目前食管癌位于癌癥相關死亡第6位，中國每年的新發病例超過全球一半[1]。以手術為主的綜合治療是可切除食管癌的首選治療，但多數局部晚期的食管癌患者預后不佳，術后復發率高[2]。近年來開展的新輔助治療在一定程度提高了局部晚期食管癌患者的手術切除率[3]，特別是免疫治療的干預，改善了局部晚期食管癌患者的手術切除率和遠期預后[4]。也有學者[5]認為，接受新輔助放化療治療的患者手術難度、圍手術期并發癥和死亡率較高，影響手術的安全性。隨著免疫治療在晚期食管癌中的療效被廣泛認可[6]，新輔助免疫治療近年來成為新輔助治療的研究熱點，但目前關于免疫治療對手術安全性影響的研究較少，本研究旨在探討新輔助免疫治療對食管鱗癌患者的手術安全性及有效性的評價。
1 資料與方法
1.1 患者篩選和分組
回顧性收集中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科2022年7月—2023年03月期間接受微創食管癌手術的新輔助治療后的胸段食管癌患者，按照術前新輔助治療方案中是否加入免疫治療將患者分為兩組，免疫治療（neoadjuvant immunotherapy group，NI）組（均為“一項評估經正電子發射斷層掃描（PET）引導的替雷利珠單抗（BGB-A317）聯合新輔助化療在可切除食管鱗狀細胞癌患者中的療效和安全性的雙隊列、多中心、開放標簽、Ⅱ期研究”入組患者），非免疫治療（non neoadjuvant immunotherapy group, NNI）組。
患者的術前檢查包括：血常規、生化、凝血象、免疫組合，心電圖、超聲心動圖，肺功能，同時行頸+胸+上腹部增強CT評估病灶退縮情況。所有患者的腫瘤分期采用第8版TNM分期系統[7]。新輔助治療后的病理學腫瘤退縮分級標準采用CAP標準[8]。
納入標準：（1）初診胃鏡病理明確診斷為食管鱗癌；（2）接受術前新輔助治療；（3）手術方式為微創McKeown術；（4）接受現代二野淋巴結清掃術或三野淋巴結清掃術。排除標準：（1）接受Ivor-loweis食管癌手術；（2）左進胸食管癌手術；（3）臨床資料不完整。
1.2 手術方法
腹部操作：患者取左側臥位，單肺通氣。選擇腋前線第4肋間約1.5 cm切口為主操作孔，腋中線第7肋間1 cm切口為鏡孔，腋后線與肩胛線之間第8肋間1.5 cm切口為輔助操作孔。用超聲刀和電鉤完成胸段食管游離，清掃全胸段食管旁、左右喉返神經旁、隆突下、左右主支氣管旁、膈肌上淋巴結。
胸部操作：患者更換體位為平臥位，頭偏右位以暴露左頸。建立人工氣腹，臍下1指1 cm切口為觀察孔，探查腹腔有無粘連，搖動手術床頭高腳低約30°，選擇劍突下0.5 cm切口，鎖骨中線與肋弓交界外側1指處0.5 cm切口，左側鎖骨中線肋弓與臍水平線中間0.5 cm切口為輔助操作孔，右側肋弓與臍水平線中間腹直肌外緣1 cm切口為主操作孔。用超聲刀完成胃大小彎的游離，用hem-o-lok結扎胃左血管后離斷。在游離胃的過程中清掃賁門旁、胃大小彎、胃左血管旁淋巴結。胃完成游離后，取上腹部取正中切口5 cm小切口，沿胃小彎用直線切割縫合器將胃裁成管狀胃，殘端間斷加縫后與下段食管打結相連。
頸部操作：頸部取領狀切口，清掃范圍上至環狀軟骨，下至鎖骨上緣，包括雙側鎖骨上淋巴結（1L 組、1R 組），氣管食管溝淋巴結，頸內靜脈旁淋巴結。鎖骨上淋巴結清掃區域內側至頸內靜脈，外側至前斜角肌，下至鎖骨上，底部顯露頸橫淺動脈。沿左頸胸鎖乳突肌內側緣切口游離頸段食管，經頸部切口拉出食管和胃，圓形吻合器行端側吻合，殘端以直線切割縫合器閉合，間斷加縫并包埋。經鼻置入鼻十二指腸營養管，關閉頸部和腹部切口。
1.3 治療方案
新輔助免疫治療的方案主要包括：（1）免疫聯合化療（替雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑）；（2）免疫聯合放化療（先行紫杉醇+順鉑d1～3，在行新輔助放療，期間聯合替雷利珠單抗200 mg免疫治療。放療結束后再行替雷利珠單抗單抗免疫治療+紫杉醇+順鉑方案放化療，最后再給替雷利珠單抗200 mg免疫治療）。
NNI組的治療方案：（1）同步放化療：先做新輔助放療計劃（6MV X-Ray 5野IMRT）：PGTV（食管原發灶）60.20 Gy/28f，PCTV（食管病灶上2 cm至下3 cm食管旁淋巴引流區）50.40 Gy/28f，期間予以同步白蛋白紫杉醇+順鉑方案聯合化療。
（2）單純放療：針對食管病灶及高危淋巴結引流區行放療。具體放療計劃和劑量：6MV X-Ray 10野分段 IMRT PGTV（食管原發灶及轉移淋巴50.4 Gy/28f。
（3）單純化療（白蛋白結合紫杉醇D1+DDP D1；順鉑 120 mg d1+5-氟尿嘧啶 24 h，d1～4）。
1.4 評價指標
比較分析兩組患者的臨床一般資料、術前新輔助治療方案、手術情況、圍手術期資料、術后病理資料和術后近期隨訪結果。
1.5 統計學分析
采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析。正態分布資料用均數±標準差（
±s）描述，兩組比較采用t檢驗，計數資料采用例數和百分比描述，兩組比較采用χ2 檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究是回顧性研究，對患者的個人基本資料完全保密，已通過中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）醫學倫理委員會審批，批準號：2023-RE-179。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
根據納入排除標準，共納入47例患者。其中男31例，女16例，平均年齡（67.57±7.64）歲。NI組29例，NNI組18例。NI組聯合化療15例，聯合同步放化療14例；NNI組化療4例，放療2例，同步放化療12例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分段、胃鏡腫瘤長度、原始TNM分期、原始T分期、原始N分期、分化程度、吸煙史、飲酒史和術前合并癥方面差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。
表1
兩組患者臨床特征比較［
/例（%）］
2.2 兩組患者圍手術期情況比較
兩組患者在手術時間、術中出血量、住院總費用、住院時間、圍手術期并發癥發生率、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期、術后腫瘤最大長度、淋巴結個數和淋巴結站數方面方面差異無統計學意義。NI組的R0切除率為75.86%，NNI組的R0切除率為83.33%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。近期并發癥中NI組1個月后行放療致氣管殘胃瘺死亡1例、NNI組1例因吻合口狹窄行吻合擴張術，兩組近期并發癥發生率和死亡率差異無統計學意義（P＞0.05）。部分患者因經濟和個人意愿放棄術后輔助治療，NI組術后12例接受術后輔助治療，NNI組3例接受術后輔助治療，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。NI組術后3月內有4例患者發現轉移/復發，其中1例腦轉移，1例頸部吻合口復發，2例右側頸部淋巴結轉移。NNI組有2例發現轉移/復發，其中1例為肺部、肝臟多發轉移，1例為肺部轉移。兩組患者在術后3月內轉移/復發方面差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。
表2
兩組患者的圍手術期資料和臨床病理資料比較［
/例（%）］
2.3 NI組患者術前新輔助治療相關并發癥情況
NI組1例免疫聯合化療的患者，出現Ⅳ°骨髓抑制，伴有腹痛、嘔吐不適，經對癥治療后好轉，后因反復化療后嘔吐、腹痛不適，予以停用順鉑，續以3療程“卡瑞利珠單抗 200 mg +白蛋白紫杉醇0.3 d1”方案。NNI組中1例同步放化療的換則會出現食管縱隔瘺，經抗炎治療后好轉，病情穩定后手術；1例同步放化療的患者出現骨髓抑制，予以升白治療后好轉，病情穩定后手術；1例擬行同步放化療的患者因放療后出現肝功能損害，經保肝治療后好轉，后續方案未聯合化療，僅接受放療。
2.4 兩組患者術后腫瘤降期情況比較
術后腫瘤降期情況：NI組術后T分期降期24例，NNI組15例；NI組術后N分期降期24例，NNI組12例；NI組TNM分期降期23例，NNI組12例。兩組患者在術后T分期、N分期、TNM分期、CAP腫瘤退縮分級方面均差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。
表3
兩組患者腫瘤降期情況比較［例（%）］
3 討論
對于局部晚期可切除食管癌患者，新輔助放化療后手術是近年來標準治療方案之一，新輔助治療的目標是提高切除率，包括完全R0切除率，減少局部和全身復發，改善疾病特異性和總生存率[6]。目前新輔助治療方式主要有：新輔助化療、放化療、免疫治療、靶向治療等方式，新輔助化療、放化療的療效已有文獻[9]報道，因術中出血較多、圍手術期并發癥相對較高[10]而影響手術安全性。近年來免疫治療因在晚期食管癌的治療中取得顯著的療效成為新輔助治療的熱點[11]，但新輔助免疫治療對手術的安全性及臨床療效的影響目前文獻報道較少。本研究通過對47例接受新輔助治療的局部晚期胸段食管鱗癌患者進行對比分析發現，NI組和NNI組在手術時間、術中出血量、圍手術期并發癥、術后近期并發癥發生率和術后轉移/復發率方面均無統計學差異，術前免疫治療并不增加手術難度和圍手術期并發癥。
手術時間和術中出血量是評估手術難度的兩個重要指標。局部晚期食管癌的患者因術前腫瘤局部外侵周邊組織或存在局部淋巴結轉移，手術無法達到R0切除。多數局部晚期食管癌患者的手術療效跟預后不佳[12]。理論上講，新輔助治療后的腫瘤局部縮小，手術難度相對降低。但文獻報道的接受新輔助治療相對于未接受輔助治療的食管癌患者，在手術難度特別是在手術時間及術中出血量方面的報道不一[10,13]。李紅遠等[10]通過對比30例新輔助治療和30例常規手術的食管癌患者的圍手術期資料發現，新輔助治療組手術時間、術中出血量均低于常規手術組，認為新輔助治療降低了手術難度。王晨等[13]通過對120例IIIA、IIIB期食管鱗癌患者的臨床資料研究發現，新輔助治療組的術中出血量低于對照組，手術時間與對照組差異無統計學意義。本研究中NI組的術中出血量和手術時間與NNI組無統計學差異。我們分析原因可能如下：（1）影響食管癌手術難度的術中情況主要有：① 術前接受了頸部區域的放療，導致頸部組織水腫，影響淋巴結清掃和吻合，增加了術后乳糜、吻合口瘺的風險；② 術中發現腫瘤局部外侵主動脈、氣管等重要臟器。③ 縱隔區域特別是喉返神經旁淋巴結與喉返神經界限不清，因術中需要保證喉返神經功能，需要仔細剝離神經。④ 腹腔淋巴結腫特別是胃小彎側、胃左血管旁、肝動脈旁淋巴結與血管界限不清，而淋巴結與血管界限難以分離常引起術中出血，影響手術視野和手術時間。甚至因清掃過深損傷乳糜池，導致術后乳糜腹。（2）新輔助治療本身會引起術中腫瘤退縮區域纖維化，只要腫瘤治療有效，存在腫瘤降期，就會引起腫瘤退縮。而纖維化組織因組織脆且易出血，并未降低手術難度和手術時間。是否加入免疫治療，主要對新輔助治療的效果存在影響，對手術的影響不大。所以是否加入免疫治療，手術難度沒有明顯區別。（3）新輔助治療中對術野存在影響的主要是放療，因兩組術前聯合治療方式上沒有統計學差異，這可能是導致兩組手術難度上沒有差異的主要原因。我們認為：新輔助治療后腫瘤退縮和降期比例較高，免疫治療可以提高腫瘤對術前輔助治療的反應性，但因術中腫瘤退縮區域的纖維化和腫瘤區域血管脆化，對手術時間及術中出血影響并不大，對手術難度的影響也較小。
文獻[14-16]報道的免疫治療3級以上的不良反應發生率較高，約11.0%～56.7%。新輔助免疫治療是否影響手術安全性、增加圍手術期并發癥？目前文獻報道較少。肺部感染、吻合口瘺、喉返神經損傷和30天內死亡率是影響手術安全性的圍手術期并發癥[17-18]。我們的結果顯示，NI組所有患者術后未出現嚴重的免疫相關不良事件，且NI組和NNI組在圍手術期并發癥發面差異無統計學意義，進一步說明了免疫治療未增加圍手術并發癥發生率。Kumagai 等[5]的Meta分析了23項新輔助治療的研究發現，新輔助治療后手術的肺部感染發生率平均為17.17%，吻合口瘺發生率平均為6.06%。認為新輔助治療（化療和同步放化療）并不增加食管癌患者的術后并發癥發生率和圍手術期死亡率。但同步放化療相對于單純化療的患者，術后并發癥和圍手術期死亡率較高。Jin 等[19]通過Meta分析回顧了17項隨機對照試驗共2 874例食管癌患者資料后發現，術前新輔助治療不增加術后吻合口瘺的發生率。本研究中NI組肺部感染、吻合口瘺、術后聲音嘶啞發生率分別為10.34%、6.89%和3.45%，NNI組分別為11.11%、5.56%和0.00%，與文獻報道類似。我們的經驗是：（1）術前輔助治療中放療對頸部吻合區域影響較大，而目前新輔助治療常規避開頸部吻合區域，新輔助治療后的手術吻合與常規手術沒有差異。（2）新輔助治療中是否聯合免疫治療對手術難度的影響較小，即使腫瘤或淋巴結對治療反應較好出現退縮，但殘留的纖維化組織與周邊神經、血管或臟器仍難以分離。（3）術后喉返神經損傷與術中能量器械的使用密切相關，在清掃喉返神經旁淋巴結時，應新輔助治療后的組織致密，使用電凝鉤等能量器械易引起電損傷，建議術中使用組織剪分離出神經后，再局部使用超聲刀進行細小血管的凝閉。仔細分離、充分辨識和保護喉返神經。（4）肺部感染常與手術時間、術中喉返神經損傷相關，而新輔助治療的患者手術時間和手術難度并未減低。在滿足R0切除和淋巴結清掃的基礎上，盡可能縮短手術時間，可有效降低肺部感染發生率。
目前免疫治療在晚期食管癌患者已取得顯著療效，但多數為臨床分期評估[20]，而以術后病理評估新輔助治療的療效的文獻報道較少[21-22]。王希龍等[22]通過對比研究23例新輔助化療和20例新輔助免疫聯合化療的局部晚期食管癌患者的術后病理后發現，免疫聯合化療能夠提高腫瘤完全緩解率、T分期降期、N分期降期。目前文獻報道的新輔助治療的pCR率為33.3%～46.2%[16,23-24]，R0切除率為80.5%～100%[16,25-27]。本研究中，NI組和NNI組在腫瘤的R0切除率、T分期降期、N分期降期、TNM分期降期和CAP腫瘤退縮分級方面均差異無統計學意義，NI組的pCR率和R0切除率均低于文獻報道，NNI組的pCR率和R0切除率與文獻報道類似。理論上NI組的腫瘤降期和腫瘤退縮情況應優于NNI組，但本研究中NI組在腫瘤降期和腫瘤退縮方面無明顯優勢。分析可能原因有：（1）NI組多數原始分期為ⅢB期，且15例（51.72%）患者術前新輔助方案為免疫聯合化療方案，這部分患者單純化療效果不理想，加入免疫治療后腫瘤反應性提高，雖然術后多數腫瘤分期下降，但未達到完全緩解。（2）NNI組雖然未加免疫治療，其中12例（66.67%）接受術前同步放化療。2012年CROSS研究[2]表明新輔助同步放化療是局部晚期可切除食管癌的全球標準，新輔助同步放化療是療效明確的術前輔助治療方式[28]。（3）NI組有14（48.28%）例患者接受了免疫聯合同步放化療，部分患者新輔助治療期間出現毒副作用，部分患者經2次新輔助治療后評估腫瘤降期后手術意愿強烈，或因腫瘤進展轉為姑息手術，導致這部分患者的降期效果不佳，甚至低于NNI組。
新輔助治療的食管癌患者術后是否繼續進行術后輔助治療目前仍存在爭議[29-31]，特別是pCR的患者。2022年CROSS研究的隨訪數據表明術前放化療的總體生存獲益持續至少10年，但10年后有近40%的患者發生遠處轉移[2]。術前輔助治療能夠提高患者腫瘤的切除率，改善患者預后；單純術后輔助治療的食管癌患者的預后效果較差[32]。本研究發現，NI組術后4例（13.79%）出現腫瘤復發/轉移，NNI組術后2例(11.11%)出現腫瘤復發/轉移，雖然兩組間無統計學差異。但1例pCR的患者和2例腫瘤退縮明顯的患者3月內出現復發轉移。這提示即使即使接受了R0切除的pCR患者，術后仍存在腫瘤復發轉移的風險。我們認為，新輔助治療雖然可以提高腫瘤的R0切除率，但術后轉移復發風險仍較高。對于非R0切除的患者和ypT3～4N1～3的患者，建議術后繼續輔助治療。即使接受了R0切除的PCT患者，仍建議術后繼續維持治療。
綜上所述，新輔助免疫治療聯合微創食管癌手術治療局部晚期胸段食管鱗癌是安全可靠的，與非免疫組相比，不增加圍手術期并發癥，腫瘤降期療效差異無統計學意義。但本研究是單中心回顧性研究，且樣本量相對較少，還需要進一步的大樣本量、多中心、前瞻性研究來進一步證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳漢然負責論文設計與初稿撰寫，數據整理與分析；柳常青，孫效輝、柳常青、田界勇、梅新宇為手術主刀或第一助手，同時協助數據收集和提出修改意見；徐美青負責對研究設計提出修改意見、監督研究過程、指導統計學方法等；解明然負責指導論文設計，論文審閱與修改。
目前食管癌位于癌癥相關死亡第6位，中國每年的新發病例超過全球一半[1]。以手術為主的綜合治療是可切除食管癌的首選治療，但多數局部晚期的食管癌患者預后不佳，術后復發率高[2]。近年來開展的新輔助治療在一定程度提高了局部晚期食管癌患者的手術切除率[3]，特別是免疫治療的干預，改善了局部晚期食管癌患者的手術切除率和遠期預后[4]。也有學者[5]認為，接受新輔助放化療治療的患者手術難度、圍手術期并發癥和死亡率較高，影響手術的安全性。隨著免疫治療在晚期食管癌中的療效被廣泛認可[6]，新輔助免疫治療近年來成為新輔助治療的研究熱點，但目前關于免疫治療對手術安全性影響的研究較少，本研究旨在探討新輔助免疫治療對食管鱗癌患者的手術安全性及有效性的評價。
1 資料與方法
1.1 患者篩選和分組
回顧性收集中國科學技術大學附屬第一醫院胸外科2022年7月—2023年03月期間接受微創食管癌手術的新輔助治療后的胸段食管癌患者，按照術前新輔助治療方案中是否加入免疫治療將患者分為兩組，免疫治療（neoadjuvant immunotherapy group，NI）組（均為“一項評估經正電子發射斷層掃描（PET）引導的替雷利珠單抗（BGB-A317）聯合新輔助化療在可切除食管鱗狀細胞癌患者中的療效和安全性的雙隊列、多中心、開放標簽、Ⅱ期研究”入組患者），非免疫治療（non neoadjuvant immunotherapy group, NNI）組。
患者的術前檢查包括：血常規、生化、凝血象、免疫組合，心電圖、超聲心動圖，肺功能，同時行頸+胸+上腹部增強CT評估病灶退縮情況。所有患者的腫瘤分期采用第8版TNM分期系統[7]。新輔助治療后的病理學腫瘤退縮分級標準采用CAP標準[8]。
納入標準：（1）初診胃鏡病理明確診斷為食管鱗癌；（2）接受術前新輔助治療；（3）手術方式為微創McKeown術；（4）接受現代二野淋巴結清掃術或三野淋巴結清掃術。排除標準：（1）接受Ivor-loweis食管癌手術；（2）左進胸食管癌手術；（3）臨床資料不完整。
1.2 手術方法
腹部操作：患者取左側臥位，單肺通氣。選擇腋前線第4肋間約1.5 cm切口為主操作孔，腋中線第7肋間1 cm切口為鏡孔，腋后線與肩胛線之間第8肋間1.5 cm切口為輔助操作孔。用超聲刀和電鉤完成胸段食管游離，清掃全胸段食管旁、左右喉返神經旁、隆突下、左右主支氣管旁、膈肌上淋巴結。
胸部操作：患者更換體位為平臥位，頭偏右位以暴露左頸。建立人工氣腹，臍下1指1 cm切口為觀察孔，探查腹腔有無粘連，搖動手術床頭高腳低約30°，選擇劍突下0.5 cm切口，鎖骨中線與肋弓交界外側1指處0.5 cm切口，左側鎖骨中線肋弓與臍水平線中間0.5 cm切口為輔助操作孔，右側肋弓與臍水平線中間腹直肌外緣1 cm切口為主操作孔。用超聲刀完成胃大小彎的游離，用hem-o-lok結扎胃左血管后離斷。在游離胃的過程中清掃賁門旁、胃大小彎、胃左血管旁淋巴結。胃完成游離后，取上腹部取正中切口5 cm小切口，沿胃小彎用直線切割縫合器將胃裁成管狀胃，殘端間斷加縫后與下段食管打結相連。
頸部操作：頸部取領狀切口，清掃范圍上至環狀軟骨，下至鎖骨上緣，包括雙側鎖骨上淋巴結（1L 組、1R 組），氣管食管溝淋巴結，頸內靜脈旁淋巴結。鎖骨上淋巴結清掃區域內側至頸內靜脈，外側至前斜角肌，下至鎖骨上，底部顯露頸橫淺動脈。沿左頸胸鎖乳突肌內側緣切口游離頸段食管，經頸部切口拉出食管和胃，圓形吻合器行端側吻合，殘端以直線切割縫合器閉合，間斷加縫并包埋。經鼻置入鼻十二指腸營養管，關閉頸部和腹部切口。
1.3 治療方案
新輔助免疫治療的方案主要包括：（1）免疫聯合化療（替雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑）；（2）免疫聯合放化療（先行紫杉醇+順鉑d1～3，在行新輔助放療，期間聯合替雷利珠單抗200 mg免疫治療。放療結束后再行替雷利珠單抗單抗免疫治療+紫杉醇+順鉑方案放化療，最后再給替雷利珠單抗200 mg免疫治療）。
NNI組的治療方案：（1）同步放化療：先做新輔助放療計劃（6MV X-Ray 5野IMRT）：PGTV（食管原發灶）60.20 Gy/28f，PCTV（食管病灶上2 cm至下3 cm食管旁淋巴引流區）50.40 Gy/28f，期間予以同步白蛋白紫杉醇+順鉑方案聯合化療。
（2）單純放療：針對食管病灶及高危淋巴結引流區行放療。具體放療計劃和劑量：6MV X-Ray 10野分段 IMRT PGTV（食管原發灶及轉移淋巴50.4 Gy/28f。
（3）單純化療（白蛋白結合紫杉醇D1+DDP D1；順鉑 120 mg d1+5-氟尿嘧啶 24 h，d1～4）。
1.4 評價指標
比較分析兩組患者的臨床一般資料、術前新輔助治療方案、手術情況、圍手術期資料、術后病理資料和術后近期隨訪結果。
1.5 統計學分析
采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行分析。正態分布資料用均數±標準差（±s）描述，兩組比較采用t檢驗，計數資料采用例數和百分比描述，兩組比較采用χ2 檢驗。P≤0.05為差異有統計學意義。
1.6 倫理審查
本研究是回顧性研究，對患者的個人基本資料完全保密，已通過中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）醫學倫理委員會審批，批準號：2023-RE-179。
2 結果
2.1 兩組患者臨床資料比較
根據納入排除標準，共納入47例患者。其中男31例，女16例，平均年齡（67.57±7.64）歲。NI組29例，NNI組18例。NI組聯合化療15例，聯合同步放化療14例；NNI組化療4例，放療2例，同步放化療12例。兩組患者在性別、年齡、腫瘤分段、胃鏡腫瘤長度、原始TNM分期、原始T分期、原始N分期、分化程度、吸煙史、飲酒史和術前合并癥方面差異均無統計學意義（P＞0.05，表1）。
表1
兩組患者臨床特征比較［/例（%）］
2.2 兩組患者圍手術期情況比較
兩組患者在手術時間、術中出血量、住院總費用、住院時間、圍手術期并發癥發生率、ypT分期、ypN分期、ypTNM分期、術后腫瘤最大長度、淋巴結個數和淋巴結站數方面方面差異無統計學意義。NI組的R0切除率為75.86%，NNI組的R0切除率為83.33%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。近期并發癥中NI組1個月后行放療致氣管殘胃瘺死亡1例、NNI組1例因吻合口狹窄行吻合擴張術，兩組近期并發癥發生率和死亡率差異無統計學意義（P＞0.05）。部分患者因經濟和個人意愿放棄術后輔助治療，NI組術后12例接受術后輔助治療，NNI組3例接受術后輔助治療，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。NI組術后3月內有4例患者發現轉移/復發，其中1例腦轉移，1例頸部吻合口復發，2例右側頸部淋巴結轉移。NNI組有2例發現轉移/復發，其中1例為肺部、肝臟多發轉移，1例為肺部轉移。兩組患者在術后3月內轉移/復發方面差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。
表2
兩組患者的圍手術期資料和臨床病理資料比較［/例（%）］
2.3 NI組患者術前新輔助治療相關并發癥情況
NI組1例免疫聯合化療的患者，出現Ⅳ°骨髓抑制，伴有腹痛、嘔吐不適，經對癥治療后好轉，后因反復化療后嘔吐、腹痛不適，予以停用順鉑，續以3療程“卡瑞利珠單抗 200 mg +白蛋白紫杉醇0.3 d1”方案。NNI組中1例同步放化療的換則會出現食管縱隔瘺，經抗炎治療后好轉，病情穩定后手術；1例同步放化療的患者出現骨髓抑制，予以升白治療后好轉，病情穩定后手術；1例擬行同步放化療的患者因放療后出現肝功能損害，經保肝治療后好轉，后續方案未聯合化療，僅接受放療。
2.4 兩組患者術后腫瘤降期情況比較
術后腫瘤降期情況：NI組術后T分期降期24例，NNI組15例；NI組術后N分期降期24例，NNI組12例；NI組TNM分期降期23例，NNI組12例。兩組患者在術后T分期、N分期、TNM分期、CAP腫瘤退縮分級方面均差異無統計學意義（P＞0.05，表3）。
表3
兩組患者腫瘤降期情況比較［例（%）］
3 討論
對于局部晚期可切除食管癌患者，新輔助放化療后手術是近年來標準治療方案之一，新輔助治療的目標是提高切除率，包括完全R0切除率，減少局部和全身復發，改善疾病特異性和總生存率[6]。目前新輔助治療方式主要有：新輔助化療、放化療、免疫治療、靶向治療等方式，新輔助化療、放化療的療效已有文獻[9]報道，因術中出血較多、圍手術期并發癥相對較高[10]而影響手術安全性。近年來免疫治療因在晚期食管癌的治療中取得顯著的療效成為新輔助治療的熱點[11]，但新輔助免疫治療對手術的安全性及臨床療效的影響目前文獻報道較少。本研究通過對47例接受新輔助治療的局部晚期胸段食管鱗癌患者進行對比分析發現，NI組和NNI組在手術時間、術中出血量、圍手術期并發癥、術后近期并發癥發生率和術后轉移/復發率方面均無統計學差異，術前免疫治療并不增加手術難度和圍手術期并發癥。
手術時間和術中出血量是評估手術難度的兩個重要指標。局部晚期食管癌的患者因術前腫瘤局部外侵周邊組織或存在局部淋巴結轉移，手術無法達到R0切除。多數局部晚期食管癌患者的手術療效跟預后不佳[12]。理論上講，新輔助治療后的腫瘤局部縮小，手術難度相對降低。但文獻報道的接受新輔助治療相對于未接受輔助治療的食管癌患者，在手術難度特別是在手術時間及術中出血量方面的報道不一[10,13]。李紅遠等[10]通過對比30例新輔助治療和30例常規手術的食管癌患者的圍手術期資料發現，新輔助治療組手術時間、術中出血量均低于常規手術組，認為新輔助治療降低了手術難度。王晨等[13]通過對120例IIIA、IIIB期食管鱗癌患者的臨床資料研究發現，新輔助治療組的術中出血量低于對照組，手術時間與對照組差異無統計學意義。本研究中NI組的術中出血量和手術時間與NNI組無統計學差異。我們分析原因可能如下：（1）影響食管癌手術難度的術中情況主要有：① 術前接受了頸部區域的放療，導致頸部組織水腫，影響淋巴結清掃和吻合，增加了術后乳糜、吻合口瘺的風險；② 術中發現腫瘤局部外侵主動脈、氣管等重要臟器。③ 縱隔區域特別是喉返神經旁淋巴結與喉返神經界限不清，因術中需要保證喉返神經功能，需要仔細剝離神經。④ 腹腔淋巴結腫特別是胃小彎側、胃左血管旁、肝動脈旁淋巴結與血管界限不清，而淋巴結與血管界限難以分離常引起術中出血，影響手術視野和手術時間。甚至因清掃過深損傷乳糜池，導致術后乳糜腹。（2）新輔助治療本身會引起術中腫瘤退縮區域纖維化，只要腫瘤治療有效，存在腫瘤降期，就會引起腫瘤退縮。而纖維化組織因組織脆且易出血，并未降低手術難度和手術時間。是否加入免疫治療，主要對新輔助治療的效果存在影響，對手術的影響不大。所以是否加入免疫治療，手術難度沒有明顯區別。（3）新輔助治療中對術野存在影響的主要是放療，因兩組術前聯合治療方式上沒有統計學差異，這可能是導致兩組手術難度上沒有差異的主要原因。我們認為：新輔助治療后腫瘤退縮和降期比例較高，免疫治療可以提高腫瘤對術前輔助治療的反應性，但因術中腫瘤退縮區域的纖維化和腫瘤區域血管脆化，對手術時間及術中出血影響并不大，對手術難度的影響也較小。
文獻[14-16]報道的免疫治療3級以上的不良反應發生率較高，約11.0%～56.7%。新輔助免疫治療是否影響手術安全性、增加圍手術期并發癥？目前文獻報道較少。肺部感染、吻合口瘺、喉返神經損傷和30天內死亡率是影響手術安全性的圍手術期并發癥[17-18]。我們的結果顯示，NI組所有患者術后未出現嚴重的免疫相關不良事件，且NI組和NNI組在圍手術期并發癥發面差異無統計學意義，進一步說明了免疫治療未增加圍手術并發癥發生率。Kumagai 等[5]的Meta分析了23項新輔助治療的研究發現，新輔助治療后手術的肺部感染發生率平均為17.17%，吻合口瘺發生率平均為6.06%。認為新輔助治療（化療和同步放化療）并不增加食管癌患者的術后并發癥發生率和圍手術期死亡率。但同步放化療相對于單純化療的患者，術后并發癥和圍手術期死亡率較高。Jin 等[19]通過Meta分析回顧了17項隨機對照試驗共2 874例食管癌患者資料后發現，術前新輔助治療不增加術后吻合口瘺的發生率。本研究中NI組肺部感染、吻合口瘺、術后聲音嘶啞發生率分別為10.34%、6.89%和3.45%，NNI組分別為11.11%、5.56%和0.00%，與文獻報道類似。我們的經驗是：（1）術前輔助治療中放療對頸部吻合區域影響較大，而目前新輔助治療常規避開頸部吻合區域，新輔助治療后的手術吻合與常規手術沒有差異。（2）新輔助治療中是否聯合免疫治療對手術難度的影響較小，即使腫瘤或淋巴結對治療反應較好出現退縮，但殘留的纖維化組織與周邊神經、血管或臟器仍難以分離。（3）術后喉返神經損傷與術中能量器械的使用密切相關，在清掃喉返神經旁淋巴結時，應新輔助治療后的組織致密，使用電凝鉤等能量器械易引起電損傷，建議術中使用組織剪分離出神經后，再局部使用超聲刀進行細小血管的凝閉。仔細分離、充分辨識和保護喉返神經。（4）肺部感染常與手術時間、術中喉返神經損傷相關，而新輔助治療的患者手術時間和手術難度并未減低。在滿足R0切除和淋巴結清掃的基礎上，盡可能縮短手術時間，可有效降低肺部感染發生率。
目前免疫治療在晚期食管癌患者已取得顯著療效，但多數為臨床分期評估[20]，而以術后病理評估新輔助治療的療效的文獻報道較少[21-22]。王希龍等[22]通過對比研究23例新輔助化療和20例新輔助免疫聯合化療的局部晚期食管癌患者的術后病理后發現，免疫聯合化療能夠提高腫瘤完全緩解率、T分期降期、N分期降期。目前文獻報道的新輔助治療的pCR率為33.3%～46.2%[16,23-24]，R0切除率為80.5%～100%[16,25-27]。本研究中，NI組和NNI組在腫瘤的R0切除率、T分期降期、N分期降期、TNM分期降期和CAP腫瘤退縮分級方面均差異無統計學意義，NI組的pCR率和R0切除率均低于文獻報道，NNI組的pCR率和R0切除率與文獻報道類似。理論上NI組的腫瘤降期和腫瘤退縮情況應優于NNI組，但本研究中NI組在腫瘤降期和腫瘤退縮方面無明顯優勢。分析可能原因有：（1）NI組多數原始分期為ⅢB期，且15例（51.72%）患者術前新輔助方案為免疫聯合化療方案，這部分患者單純化療效果不理想，加入免疫治療后腫瘤反應性提高，雖然術后多數腫瘤分期下降，但未達到完全緩解。（2）NNI組雖然未加免疫治療，其中12例（66.67%）接受術前同步放化療。2012年CROSS研究[2]表明新輔助同步放化療是局部晚期可切除食管癌的全球標準，新輔助同步放化療是療效明確的術前輔助治療方式[28]。（3）NI組有14（48.28%）例患者接受了免疫聯合同步放化療，部分患者新輔助治療期間出現毒副作用，部分患者經2次新輔助治療后評估腫瘤降期后手術意愿強烈，或因腫瘤進展轉為姑息手術，導致這部分患者的降期效果不佳，甚至低于NNI組。
新輔助治療的食管癌患者術后是否繼續進行術后輔助治療目前仍存在爭議[29-31]，特別是pCR的患者。2022年CROSS研究的隨訪數據表明術前放化療的總體生存獲益持續至少10年，但10年后有近40%的患者發生遠處轉移[2]。術前輔助治療能夠提高患者腫瘤的切除率，改善患者預后；單純術后輔助治療的食管癌患者的預后效果較差[32]。本研究發現，NI組術后4例（13.79%）出現腫瘤復發/轉移，NNI組術后2例(11.11%)出現腫瘤復發/轉移，雖然兩組間無統計學差異。但1例pCR的患者和2例腫瘤退縮明顯的患者3月內出現復發轉移。這提示即使即使接受了R0切除的pCR患者，術后仍存在腫瘤復發轉移的風險。我們認為，新輔助治療雖然可以提高腫瘤的R0切除率，但術后轉移復發風險仍較高。對于非R0切除的患者和ypT3～4N1～3的患者，建議術后繼續輔助治療。即使接受了R0切除的PCT患者，仍建議術后繼續維持治療。
綜上所述，新輔助免疫治療聯合微創食管癌手術治療局部晚期胸段食管鱗癌是安全可靠的，與非免疫組相比，不增加圍手術期并發癥，腫瘤降期療效差異無統計學意義。但本研究是單中心回顧性研究，且樣本量相對較少，還需要進一步的大樣本量、多中心、前瞻性研究來進一步證實。
利益沖突：無。
作者貢獻：吳漢然負責論文設計與初稿撰寫，數據整理與分析；柳常青，孫效輝、柳常青、田界勇、梅新宇為手術主刀或第一助手，同時協助數據收集和提出修改意見；徐美青負責對研究設計提出修改意見、監督研究過程、指導統計學方法等；解明然負責指導論文設計，論文審閱與修改。
