肺癌是我國男性發病率第一、男性女性死亡率第一的惡性腫瘤，且發病率和死亡率仍在上升，肺癌篩查是早期發現肺癌與改善預后的重要舉措。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年更新《NCCN肺癌篩查臨床實踐指南》，2023年第2版于2023年5月發布。該指南依據最新研究進展以及高級別循證醫學證據，制定肺癌尤其是肺癌中最常見和最受關注的非小細胞肺癌篩查標準，受到全球醫生的廣泛關注。本文將基于我國國情和中國肺癌篩查指南，對最新版NCCN肺癌篩查臨床實踐指南進行解讀，以期為我國肺癌篩查工作提供最新參考。
肺癌是全球惡性腫瘤死亡的重要原因[1-2]，同時是我國男性發病率第一、男性女性死亡率第一的惡性腫瘤[3]，嚴重危害我國人民生命健康。由于肺癌患者初診時多為晚期，而晚期肺癌治療手段有限，肺癌總體5年年齡標化生存率仍不足20%[4-5]。早期肺癌篩查是降低死亡率的重要措施，研究[6-7]表明，Ⅰ期肺癌患者5年生存率超過70%。基于肺癌的高發病率、高死亡率以及Ⅰ期患者的良好生存期，肺癌篩查工作變得尤為重要。令人欣慰的是，多項大型肺癌篩查臨床試驗[8-10]結果證實低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查所檢出肺癌中65%～85%處于Ⅰ期。美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）、荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON）等研究結果證實在高風險人群中進行LDCT篩查可降低20%以上的肺癌死亡風險[11-13]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南推薦LDCT為肺癌篩查標準方式[13-14]，同樣，我國也推薦使用LDCT進行肺癌篩查[15-16]。2022年的一項研究[17]再次證實了LDCT篩查在早期發現肺癌的杰出貢獻。因此，肺癌篩查工作是一項有重要意義、需要繼續堅持與完善的臨床手段。
用于肺癌篩查的NCCN腫瘤學臨床實踐指南于2011年開始制定，隨后每年至少更新1次。2023年5月NCCN更新了2023年第2版《NCCN肺癌篩查臨床實踐指南》（以下簡稱“《新版指南》”）[18]，主要針對肺癌最常見和最受關注的非小細胞肺癌，為臨床醫生提供具有規范化指導意義的肺癌風險評估和篩查方案。NCCN 指南基于北美人群的監測、流行病學和結果（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫推薦篩查方案，其肺癌疾病譜同中國肺癌人群及疾病特征現狀存在一定差異，臨床實踐時應在參考NCCN指南基礎上結合我國肺癌疾病譜特征。
《新版指南》相較于2022年第2版，主要在肺癌風險因素及評估、初次篩查發現肺部病灶類型及隨訪策略、肺癌篩查的利弊分析3個重要部分進行更新。本文將結合中國肺癌篩查指南，對《新版指南》中具有重要臨床指導意義的更新進行詳細解讀，以期為我國肺癌篩查工作提供最新參考。
1 肺癌風險因素及評估
肺癌篩查之前，基本目標是確定肺癌風險人群，這不僅能夠提高肺癌篩查工作效率，而且能夠保證長期可持續性。在確定風險人群后，對其進一步分類，旨在對高危組進一步篩查和管理，利于提高檢出率并減輕低危人群不必要的精神和經濟負擔，實現篩查獲益最大化。
指南更新：《新版指南》提出使用“風險計算器”來加強對于風險狀態的確定[19-20]。
1.1 肺癌風險因素
肺癌風險因素：吸煙（現在或既往吸煙）[21]、二手煙暴露[22]、氡暴露[23]、職業暴露（目前被確定為針對肺部的致癌物：砷、石棉、鈹、鎘、鉻、煤煙、煤煙顆粒、柴油煙霧、鎳、二氧化硅和鈾）[24-26]、癌癥病史（淋巴瘤、頭頸癌或吸煙相關癌癥）[27-28]、肺部相關疾病史［慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）[29]、肺部纖維化[30]］、肺癌家族史（一級親屬）[31]。
1.2 風險人群評估
低危人群：年齡＜50歲和/或吸煙史＜20包年人群。《新版指南》不推薦低危人群進行肺癌篩查。
高危人群：年齡≥50歲和吸煙史≥20包年的人群。《新版指南》推薦高危人群進行LDCT篩查。與2022年第2版指南相同，高風險人群的年齡下限為50歲，對于篩查的年齡上限仍未確定。
1.3 肺癌風險計算器
盡管已經通過年齡與吸煙史來確定高危人群，其他風險因素的潛在作用也不可忽視。準確的風險預測模型結合其他風險因素篩查，可能會發現更多的高危人群。“風險計算器”工具能夠充分結合各種風險因素，全面判斷風險狀態。《新版指南》鼓勵使用“風險計算器”計算肺癌風險。
《新版指南》根據需要提供了6種“風險計算器”，前4種適用于預測6年內患肺癌的概率：（1）適用于吸煙者[32]；（2）適用于曾經和從未吸煙者[33]；（3）適用于所有種族[34]；（4）結合患者實際篩查結果進行預測[35]。其余2種適用于預測CT第1次檢測到結節為惡性的概率[36]，其中一個為完整模型，另一個為簡約模型。
“風險計算器”中填寫內容與肺癌風險因素類似（這里僅總結前4種風險預測工具，預測CT惡性結節工具不作說明），大致包括以下部分：（1）年齡；（2）教育程度；（3）體重指數；（4）COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎疾病史；（5）癌癥病史；（6）肺癌家族史；（7）種族類別；（8）平均每天吸煙量（單位/支）；（9）吸煙持續時間（單位/年）；（10）戒煙持續時間（單位/年）。
解讀：《新版指南》首次使用電子表格對患者進行風險狀態確認以及患癌風險預測[19]，對于患者來說這是一種簡便且直觀的方式，一方面可以減輕低風險患者不必要的精神負擔，另一方面能促進高風險患者積極參與肺癌篩查工作。
《新版指南》推薦具有肺癌風險因素且評估為高危的人群進行LDCT篩查。值得關注的是，與其他國家相比，嚴重的空氣污染、生物燃料的使用等其他危險因素對我國肺癌的影響更大[37]。因此我國最新的《中國肺癌低劑量CT篩查指南（2023年版）》[15]將吸煙以外的其他風險因素，如長期職業致癌物暴露史（氡、砷等）、被動吸煙≥20年等也考慮在內，并推薦此類人群進行LDCT篩查。
2 初次篩查發現肺部病灶類型及隨訪策略
高危人群進行LDCT篩查后，對篩查陰性和陽性患者進行不同的管理。篩查結果陰性：（1）沒有肺結節或絕對良性結節，例如良性鈣化模式、含脂肪結節和/或裂周結節；（2）有良性外觀或由于體積小或缺乏生長而致癌可能性較低的結節。對篩查結果陰性的高危人群推薦每年進行1次LDCT篩查（年度篩查）。
篩查結果陽性：（1）可能是癌癥的結節或病灶，由于其患癌癥的高風險，需要在篩查之間進行中期隨訪測試或診斷評估。（2）其他具有臨床意義或潛在意義的CT異常，可能需要進行臨床評估和/或額外的診斷測試。對于篩查結果陽性的患者，下一步的管理主要基于評估結節大小和成分（實性、部分實性或非實性[38]）。風險較低結節如直徑較小、生長緩慢結節，可延長LDCT篩查間隔，篩查結果降為陰性時行年度篩查。而風險較高結節如直徑大、有增大或其他影像學表現則考慮進入診斷途徑，其中可能包括正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）或組織取樣。
指南更新：（1）對于LDCT篩查結果提示的其他影像學異常，將舊版指南中的“COPD”改為“肺氣腫、間質性肺病”。
（2）對于結節直徑≥15 mm的實性結節，新增其處理方法——組織取樣。
（3）肺癌惡性可能性高者若考慮非手術治療，需要組織學確認。
（4）新增對肺癌惡性可能性高患者的治療方法——立體定向消融放療，但這需要至少胸外科和放射腫瘤學的評估。
（5）所有結節直徑≥6 mm的部分實性結節，應該得到識別且測量實性成分。
2.1 無肺結節、結節有良性表現或有其他影像學異常
LDCT篩查未發現肺結節或是結節有良性表現的患者，推薦繼續行年度篩查保持隨訪。LDCT發現其他影像學異常（例如其他潛在惡性腫瘤、肺氣腫、間質性肺病、中度至重度冠狀動脈鈣化和主動脈瘤）的患者，推薦行年度篩查保持隨訪。
解讀：COPD是全世界發病、死亡和保健的一個重要原因[39]。肺氣腫是COPD的前期階段，這提示《新版指南》對肺部疾病的重視增加。間質性肺病表現為彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化的病理基本病變，以活動性呼吸困難和限制性通氣障礙等為臨床表現。間質性肺病可造成不可逆轉的呼吸衰竭和死亡，LDCT篩查若能檢出，可改善患者的生活習慣并盡早提供治療，改善其生活質量。
2.2 懷疑感染或炎癥
LDCT篩查首次發現肺部病灶懷疑為感染或炎癥，建議在1～3個月后復查：（1）若病灶已經完全消散，則進行年度篩查；（2）若病灶正在消散但未完全，則3～6個月后復查直到病灶消散或穩定為止，之后進入年度篩查；（3）病灶持續存在或擴大，則需要判斷結節分類，管理與隨訪策略如下。
2.3 LDCT初次篩查為實性結節
2.3.1 管理策略
實性和部分實性結節相對于磨玻璃結節，浸潤性和生長速度更快，風險更高，因此需要對這些結節進行差別化隨訪[40-41]。《新版指南》中需要干預的結節直徑臨界值更小，將6 mm、8 mm、15 mm作為分類管理臨界值。
（1）結節直徑<6 mm，推薦進行年度篩查（關于隨訪持續及終止時間尚無定論）直至受篩查對象不被納入肺癌潛在治療人群（即由于患者的身體狀況、合并癥等不再考慮根治性治療）。
（2）結節直徑≥6 mm且＜8 mm，推薦6個月后復查LDCT，復查結果進入中期隨訪，將在后文敘述。
（3）結節直徑≥8 mm且＜15 mm，推薦3個月后復查LDCT，復查結果進入中期隨訪。對于此類直徑較大的實性結節，除LDCT外，還考慮行PET-CT檢查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢結果確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。需要注意的是，PET-CT對實性成分＜8 mm的結節和膈膜附近的小結節敏感性較低，且真菌病流行地區的患者假陽性較高，應注意詢問患者的居住地區。
解讀：高度懷疑肺癌的患者，在沒有組織確認的情況下考慮非手術治療時，《新版指南》認為組織學確認是非常重要的。多學科對活檢方法進行評估后，如果存在安全有效的活檢方法，則需要活檢；如果活檢風險或難度太大則可以在沒有組織學確認時繼續治療。同時，對于肺癌高度懷疑惡性患者，立體定向消融放療是手術并發癥高風險患者的合適選擇。
（4）結節直徑≥15 mm，推薦對患者行胸部增強CT和/或PET-CT和/或組織取樣。PET-CT結果處理方式同直徑≥8 mm且＜15 mm結節。
解讀：《新版指南》新增了對于直徑≥15 mm實性結節的組織取樣選擇。《新版指南》將組織取樣作為與胸部增強CT和PET-CT平等的檢查方式，這可能適用于那些對造影劑過敏或者經濟條件有限的患者。
（5）位于支氣管內的實性結節，風險很高，推薦1個月內復查LDCT，若患者存在劇烈咳嗽癥狀則需要即刻進行LDCT檢查。若LDCT結果提示結節沒有消退，則行支氣管鏡檢查以明確結節性質。
2.3.2 隨訪策略
實性結節的高風險性使得其隨訪變得尤為重要。
（1）患者復查LDCT結果提示實性結節直徑未變化。
a. 結節直徑＜8 mm，推薦進入年度篩查隊列。
b. 結節直徑≥8 mm且＜15 mm，推薦6個月后復查LDCT，仍未變化則進入年度篩查。
c. 結節直徑≥15 mm，推薦6個月后復查LDCT或考慮行PET-CT。結節無變化則進入年度篩查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
d. 年度篩查提示結節未變化。推薦繼續進行年度篩查保持隨訪。
（2）隨訪期實性結節增大（直徑增加＞1.5 mm）。
a. 結節增大后直徑＜8 mm，推薦3個月后復查LDCT。
b. 結節增大后直徑≥8 mm，則需行胸部增強CT檢查和/或PET-CT。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
（3）隨訪期新增的實性結節（新發結節定義為平均直徑≥4 mm，下同）。NELSON試驗[12]表明，隨訪期LDCT篩查中發現的新增實性結節比基線篩查時發現的實性結節更可能是肺癌，故采取更為嚴格的隨訪策略。
a. 新增實性結節直徑<4 mm，推薦保持與隨訪過程中未變化的實性結節相同的每年1次LDCT檢查的隨訪策略。
b. 新增實性結節直徑≥4 mm且＜6 mm，推薦6個月后復查LDCT。
c. 新增實性結節直徑≥6 mm且＜8 mm，推薦3個月后復查LDCT。
d. 新增實性結節直徑≥8 mm時，推薦行胸部增強CT和/或PET-CT。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
2.4 LDCT初次篩查為部分實性結節
2.4.1 管理策略
部分實性結節中實性成分大小是衡量其侵襲程度及進展可能的主要指標，以此為依據推薦采取差別化隨訪策略。《新版指南》將實性成分直徑6 mm、8 mm作為分類管理臨界值。
（1）結節直徑<6 mm，無論實性成分大小如何，均推薦進行年度篩查。
（2）結節直徑≥6 mm時，需評估實性成分大小。實性成分<6 mm時，推薦6個月后復查LDCT。
解讀：如前所述，部分實性結節相較于磨玻璃結節，可能浸潤性更高、生長更快[40]，因而對于部分實性結節尤其是直徑≥6 mm者，《新版指南》強調這需要得到識別，實性成分與其惡性程度正相關，所以也應該測量實性成分大小。
（3）結節直徑≥6 mm，實性成分≥6 mm且＜8 mm時，推薦3個月后復查LDCT，或考慮行PET-CT檢查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
（4）部分實性結節中實性成分≥8 mm時，不考慮其總直徑大小，均推薦行胸部增強CT和/或PET-CT檢查明確結節性質。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
2.4.2 隨訪策略
（1）中期隨訪復查LDCT（不包括年度篩查）結果提示部分實性結節直徑未變化。長期隨訪中未發生變化的部分實性結節惡性可能較小，據此推薦采取較初次篩查相同直徑結節周期更長的隨訪策略。
a. 部分實性結節保持總直徑或實性成分<6 mm時，推薦進行年度篩查。
b. 部分實性結節長期保持直徑≥6 mm，實性成分≥6 mm且＜8 mm時，推薦6個月后復查LDCT，如結節未增大或實性成分未增加則行年度篩查隨訪。或可考慮直接行PET-CT檢查，PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
c. 連續數次年度篩查均保持無變化的部分實性結節，推薦繼續行年度篩查保持隨訪。
（2）隨訪期增大或新增的部分實性結節性病灶。隨訪過程中呈現實性成分增大>1.5 mm或者新發部分實性結節（平均直徑≥4 mm），根據其實性成分直徑與增大后直徑綜合衡量其侵襲性，采取差異化隨訪策略。
a. 新增部分實性結節<6 mm，推薦6個月后復查LDCT。
b. 新增或增大后部分實性結節直徑≥6 mm，但實性成分仍<4 mm，推薦3個月后復查LDCT。
c. 新增或增大后部分實性結節實性成分≥4 mm，無論總直徑如何，建議行胸部增強CT和/或PET-CT篩查明確結節性質，結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢結果確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
2.5 LDCT初次篩查為非實性結節（磨玻璃結節）
磨玻璃結節的主要成分為具有貼壁成分的腺癌，預后較好，因而這是相對另外兩種結節類型來說風險最低的結節[7, 42-43]。《新版指南》將20 mm作為磨玻璃結節分類管理的臨界值。
2.5.1 管理策略
（1）結節直徑＜20 mm，推薦進行年度篩查。
（2）結節直徑≥20 mm，建議6個月后復查LDCT。
2.5.2 隨訪策略
（1）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示磨玻璃結節穩定未發展。無論結節直徑大小，均推薦繼續行年度篩查保持隨訪。
（2）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示磨玻璃結節增大（直徑增加＞1.5 mm）。
a. 結節增大后直徑＜20 mm，推薦6個月后復查LDCT。
b. 結節增大后直徑≥20 mm。推薦6個月后復查LDCT或組織學活檢或手術切除，活檢結果提示非肺癌則進行年度篩查；活檢結果提示肺癌則進入臨床治療。
（3）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示新增磨玻璃結節，與LDCT初次篩查肺部病灶為磨玻璃結節管理相同。
a. 新增磨玻璃結節直徑＜20 mm，進行年度篩查。
b. 新增磨玻璃結節直徑≥20 mm，6個月后復查LDCT，穩定后行年度篩查。
《中國肺癌低劑量CT篩查指南（2023年版）》[15]根據NLST試驗[44]和歐洲NELSON試驗[45]中篩查陰性的個體后期肺癌發生風險較低的結果，推薦連續2年篩查陰性的人群停止篩查，篩查陽性的人群仍需每年進行篩查。在充分考慮到我國亞實性結節為主的國情后，該指南將5 mm作為實性結節或部分實性結節處理的臨界值，8 mm作為磨玻璃結節處理的臨界值。這與《新版指南》中實性結節或部分實性結節的6 mm、磨玻璃結節的20 mm臨界值有區別。
3 多發性結節
LDCT篩查見肺部結節的患者中多發結節占比可達20%～30%[46]。《新版指南》對多發實性結節未做說明，推薦從多個結節病灶找出優勢病灶（例如最大的非實性結節、最大的部分實性結節），并根據其性質按照上述結節管理與隨訪策略進行處理。
4 肺癌篩查的利與弊
指南更新：不再將檢測出小的侵襲性腫瘤作為LDCT篩查風險。
肺癌篩查的目的是在仍可治療和治愈的早期階段發現肺癌，對改善高危人群的預后具有積極意義。近10年來，LDCT篩查不斷降低肺癌死亡率，多項隨機對照試驗[47-48]顯示，接受LDCT篩查的人群肺癌死亡率明顯低于沒有接受篩查的人群。此外，肺癌篩查工作對高危患者肺癌的早期發現，使得其避免了晚期患者的一系列癥狀（例如惡病質、呼吸困難等），以及治療帶來的痛苦。同時，LDCT篩查能夠減輕高危人群或低危人群的精神負擔，并且如果篩查出直徑較小的結節能更有效地改善其生活方式。LDCT篩查是一種較為經濟高效的篩查方式。
LDCT篩查同時也具有一些風險。對于某些惰性疾病來說，檢出是一種無意義行為。惰性疾病本身不會引起癥狀或癌癥死亡，對其進行LDCT篩查則可能是過度篩查。LDCT篩查還會影響患者生活質量：（1）對檢測結果的焦慮；（2）診斷檢查引起的身體并發癥；（3）假陽性結果增加不必要的侵入性檢查和經濟負擔；（4）假陰性結果會耽誤肺癌診斷，延誤肺癌治療。同時LDCT篩查的一些不必要檢測和程序、輻射暴露、成本和偶發損傷也是其風險。
解讀：《新版指南》認為對于小的侵襲性腫瘤來說，雖然檢測到之后仍然可能推薦進行年度篩查，但是將這種小的侵襲性腫瘤檢出認為是有意義的，不再將其歸類于LDCT篩查的風險，這提示《新版指南》對于侵襲性腫瘤的重視。
5 總結
降低肺癌死亡率與改善預后是肺癌篩查工作堅定不移的基本目標。我國的篩查工作需要政府、機構和臨床醫師的共同支持與協作，使篩查工作與時俱進，并趨于成熟。肺癌風險因素與評估需要充分結合我國的環境情況、人群易感因素等，達到充分將風險人群篩出又不至于過度篩查的目的。肺結節的LDCT篩查管理策略則是又一重要步驟，對不同的人群給予不同的篩查間隔和處理手段，對癥下藥，有利于臨床醫師對結節的治療以及對新結節的發現。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅國慶、王文捷、盧瀟參與選題和設計，撰寫文章；李寧參與負責文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及設計。
肺癌是全球惡性腫瘤死亡的重要原因[1-2]，同時是我國男性發病率第一、男性女性死亡率第一的惡性腫瘤[3]，嚴重危害我國人民生命健康。由于肺癌患者初診時多為晚期，而晚期肺癌治療手段有限，肺癌總體5年年齡標化生存率仍不足20%[4-5]。早期肺癌篩查是降低死亡率的重要措施，研究[6-7]表明，Ⅰ期肺癌患者5年生存率超過70%。基于肺癌的高發病率、高死亡率以及Ⅰ期患者的良好生存期，肺癌篩查工作變得尤為重要。令人欣慰的是，多項大型肺癌篩查臨床試驗[8-10]結果證實低劑量CT（low-dose computed tomography，LDCT）篩查所檢出肺癌中65%～85%處于Ⅰ期。美國國家肺癌篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）、荷蘭-比利時肺癌篩查試驗（Dutch-Belgian Randomized Lung Cancer Screening Trial，NELSON）等研究結果證實在高風險人群中進行LDCT篩查可降低20%以上的肺癌死亡風險[11-13]。因此，美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肺癌篩查指南推薦LDCT為肺癌篩查標準方式[13-14]，同樣，我國也推薦使用LDCT進行肺癌篩查[15-16]。2022年的一項研究[17]再次證實了LDCT篩查在早期發現肺癌的杰出貢獻。因此，肺癌篩查工作是一項有重要意義、需要繼續堅持與完善的臨床手段。
用于肺癌篩查的NCCN腫瘤學臨床實踐指南于2011年開始制定，隨后每年至少更新1次。2023年5月NCCN更新了2023年第2版《NCCN肺癌篩查臨床實踐指南》（以下簡稱“《新版指南》”）[18]，主要針對肺癌最常見和最受關注的非小細胞肺癌，為臨床醫生提供具有規范化指導意義的肺癌風險評估和篩查方案。NCCN 指南基于北美人群的監測、流行病學和結果（The Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）數據庫推薦篩查方案，其肺癌疾病譜同中國肺癌人群及疾病特征現狀存在一定差異，臨床實踐時應在參考NCCN指南基礎上結合我國肺癌疾病譜特征。
《新版指南》相較于2022年第2版，主要在肺癌風險因素及評估、初次篩查發現肺部病灶類型及隨訪策略、肺癌篩查的利弊分析3個重要部分進行更新。本文將結合中國肺癌篩查指南，對《新版指南》中具有重要臨床指導意義的更新進行詳細解讀，以期為我國肺癌篩查工作提供最新參考。
1 肺癌風險因素及評估
肺癌篩查之前，基本目標是確定肺癌風險人群，這不僅能夠提高肺癌篩查工作效率，而且能夠保證長期可持續性。在確定風險人群后，對其進一步分類，旨在對高危組進一步篩查和管理，利于提高檢出率并減輕低危人群不必要的精神和經濟負擔，實現篩查獲益最大化。
指南更新：《新版指南》提出使用“風險計算器”來加強對于風險狀態的確定[19-20]。
1.1 肺癌風險因素
肺癌風險因素：吸煙（現在或既往吸煙）[21]、二手煙暴露[22]、氡暴露[23]、職業暴露（目前被確定為針對肺部的致癌物：砷、石棉、鈹、鎘、鉻、煤煙、煤煙顆粒、柴油煙霧、鎳、二氧化硅和鈾）[24-26]、癌癥病史（淋巴瘤、頭頸癌或吸煙相關癌癥）[27-28]、肺部相關疾病史［慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）[29]、肺部纖維化[30]］、肺癌家族史（一級親屬）[31]。
1.2 風險人群評估
低危人群：年齡＜50歲和/或吸煙史＜20包年人群。《新版指南》不推薦低危人群進行肺癌篩查。
高危人群：年齡≥50歲和吸煙史≥20包年的人群。《新版指南》推薦高危人群進行LDCT篩查。與2022年第2版指南相同，高風險人群的年齡下限為50歲，對于篩查的年齡上限仍未確定。
1.3 肺癌風險計算器
盡管已經通過年齡與吸煙史來確定高危人群，其他風險因素的潛在作用也不可忽視。準確的風險預測模型結合其他風險因素篩查，可能會發現更多的高危人群。“風險計算器”工具能夠充分結合各種風險因素，全面判斷風險狀態。《新版指南》鼓勵使用“風險計算器”計算肺癌風險。
《新版指南》根據需要提供了6種“風險計算器”，前4種適用于預測6年內患肺癌的概率：（1）適用于吸煙者[32]；（2）適用于曾經和從未吸煙者[33]；（3）適用于所有種族[34]；（4）結合患者實際篩查結果進行預測[35]。其余2種適用于預測CT第1次檢測到結節為惡性的概率[36]，其中一個為完整模型，另一個為簡約模型。
“風險計算器”中填寫內容與肺癌風險因素類似（這里僅總結前4種風險預測工具，預測CT惡性結節工具不作說明），大致包括以下部分：（1）年齡；（2）教育程度；（3）體重指數；（4）COPD、肺氣腫、慢性支氣管炎疾病史；（5）癌癥病史；（6）肺癌家族史；（7）種族類別；（8）平均每天吸煙量（單位/支）；（9）吸煙持續時間（單位/年）；（10）戒煙持續時間（單位/年）。
解讀：《新版指南》首次使用電子表格對患者進行風險狀態確認以及患癌風險預測[19]，對于患者來說這是一種簡便且直觀的方式，一方面可以減輕低風險患者不必要的精神負擔，另一方面能促進高風險患者積極參與肺癌篩查工作。
《新版指南》推薦具有肺癌風險因素且評估為高危的人群進行LDCT篩查。值得關注的是，與其他國家相比，嚴重的空氣污染、生物燃料的使用等其他危險因素對我國肺癌的影響更大[37]。因此我國最新的《中國肺癌低劑量CT篩查指南（2023年版）》[15]將吸煙以外的其他風險因素，如長期職業致癌物暴露史（氡、砷等）、被動吸煙≥20年等也考慮在內，并推薦此類人群進行LDCT篩查。
2 初次篩查發現肺部病灶類型及隨訪策略
高危人群進行LDCT篩查后，對篩查陰性和陽性患者進行不同的管理。篩查結果陰性：（1）沒有肺結節或絕對良性結節，例如良性鈣化模式、含脂肪結節和/或裂周結節；（2）有良性外觀或由于體積小或缺乏生長而致癌可能性較低的結節。對篩查結果陰性的高危人群推薦每年進行1次LDCT篩查（年度篩查）。
篩查結果陽性：（1）可能是癌癥的結節或病灶，由于其患癌癥的高風險，需要在篩查之間進行中期隨訪測試或診斷評估。（2）其他具有臨床意義或潛在意義的CT異常，可能需要進行臨床評估和/或額外的診斷測試。對于篩查結果陽性的患者，下一步的管理主要基于評估結節大小和成分（實性、部分實性或非實性[38]）。風險較低結節如直徑較小、生長緩慢結節，可延長LDCT篩查間隔，篩查結果降為陰性時行年度篩查。而風險較高結節如直徑大、有增大或其他影像學表現則考慮進入診斷途徑，其中可能包括正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）或組織取樣。
指南更新：（1）對于LDCT篩查結果提示的其他影像學異常，將舊版指南中的“COPD”改為“肺氣腫、間質性肺病”。
（2）對于結節直徑≥15 mm的實性結節，新增其處理方法——組織取樣。
（3）肺癌惡性可能性高者若考慮非手術治療，需要組織學確認。
（4）新增對肺癌惡性可能性高患者的治療方法——立體定向消融放療，但這需要至少胸外科和放射腫瘤學的評估。
（5）所有結節直徑≥6 mm的部分實性結節，應該得到識別且測量實性成分。
2.1 無肺結節、結節有良性表現或有其他影像學異常
LDCT篩查未發現肺結節或是結節有良性表現的患者，推薦繼續行年度篩查保持隨訪。LDCT發現其他影像學異常（例如其他潛在惡性腫瘤、肺氣腫、間質性肺病、中度至重度冠狀動脈鈣化和主動脈瘤）的患者，推薦行年度篩查保持隨訪。
解讀：COPD是全世界發病、死亡和保健的一個重要原因[39]。肺氣腫是COPD的前期階段，這提示《新版指南》對肺部疾病的重視增加。間質性肺病表現為彌漫性肺實質、肺泡炎癥和間質纖維化的病理基本病變，以活動性呼吸困難和限制性通氣障礙等為臨床表現。間質性肺病可造成不可逆轉的呼吸衰竭和死亡，LDCT篩查若能檢出，可改善患者的生活習慣并盡早提供治療，改善其生活質量。
2.2 懷疑感染或炎癥
LDCT篩查首次發現肺部病灶懷疑為感染或炎癥，建議在1～3個月后復查：（1）若病灶已經完全消散，則進行年度篩查；（2）若病灶正在消散但未完全，則3～6個月后復查直到病灶消散或穩定為止，之后進入年度篩查；（3）病灶持續存在或擴大，則需要判斷結節分類，管理與隨訪策略如下。
2.3 LDCT初次篩查為實性結節
2.3.1 管理策略
實性和部分實性結節相對于磨玻璃結節，浸潤性和生長速度更快，風險更高，因此需要對這些結節進行差別化隨訪[40-41]。《新版指南》中需要干預的結節直徑臨界值更小，將6 mm、8 mm、15 mm作為分類管理臨界值。
（1）結節直徑<6 mm，推薦進行年度篩查（關于隨訪持續及終止時間尚無定論）直至受篩查對象不被納入肺癌潛在治療人群（即由于患者的身體狀況、合并癥等不再考慮根治性治療）。
（2）結節直徑≥6 mm且＜8 mm，推薦6個月后復查LDCT，復查結果進入中期隨訪，將在后文敘述。
（3）結節直徑≥8 mm且＜15 mm，推薦3個月后復查LDCT，復查結果進入中期隨訪。對于此類直徑較大的實性結節，除LDCT外，還考慮行PET-CT檢查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢結果確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。需要注意的是，PET-CT對實性成分＜8 mm的結節和膈膜附近的小結節敏感性較低，且真菌病流行地區的患者假陽性較高，應注意詢問患者的居住地區。
解讀：高度懷疑肺癌的患者，在沒有組織確認的情況下考慮非手術治療時，《新版指南》認為組織學確認是非常重要的。多學科對活檢方法進行評估后，如果存在安全有效的活檢方法，則需要活檢；如果活檢風險或難度太大則可以在沒有組織學確認時繼續治療。同時，對于肺癌高度懷疑惡性患者，立體定向消融放療是手術并發癥高風險患者的合適選擇。
（4）結節直徑≥15 mm，推薦對患者行胸部增強CT和/或PET-CT和/或組織取樣。PET-CT結果處理方式同直徑≥8 mm且＜15 mm結節。
解讀：《新版指南》新增了對于直徑≥15 mm實性結節的組織取樣選擇。《新版指南》將組織取樣作為與胸部增強CT和PET-CT平等的檢查方式，這可能適用于那些對造影劑過敏或者經濟條件有限的患者。
（5）位于支氣管內的實性結節，風險很高，推薦1個月內復查LDCT，若患者存在劇烈咳嗽癥狀則需要即刻進行LDCT檢查。若LDCT結果提示結節沒有消退，則行支氣管鏡檢查以明確結節性質。
2.3.2 隨訪策略
實性結節的高風險性使得其隨訪變得尤為重要。
（1）患者復查LDCT結果提示實性結節直徑未變化。
a. 結節直徑＜8 mm，推薦進入年度篩查隊列。
b. 結節直徑≥8 mm且＜15 mm，推薦6個月后復查LDCT，仍未變化則進入年度篩查。
c. 結節直徑≥15 mm，推薦6個月后復查LDCT或考慮行PET-CT。結節無變化則進入年度篩查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
d. 年度篩查提示結節未變化。推薦繼續進行年度篩查保持隨訪。
（2）隨訪期實性結節增大（直徑增加＞1.5 mm）。
a. 結節增大后直徑＜8 mm，推薦3個月后復查LDCT。
b. 結節增大后直徑≥8 mm，則需行胸部增強CT檢查和/或PET-CT。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
（3）隨訪期新增的實性結節（新發結節定義為平均直徑≥4 mm，下同）。NELSON試驗[12]表明，隨訪期LDCT篩查中發現的新增實性結節比基線篩查時發現的實性結節更可能是肺癌，故采取更為嚴格的隨訪策略。
a. 新增實性結節直徑<4 mm，推薦保持與隨訪過程中未變化的實性結節相同的每年1次LDCT檢查的隨訪策略。
b. 新增實性結節直徑≥4 mm且＜6 mm，推薦6個月后復查LDCT。
c. 新增實性結節直徑≥6 mm且＜8 mm，推薦3個月后復查LDCT。
d. 新增實性結節直徑≥8 mm時，推薦行胸部增強CT和/或PET-CT。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
2.4 LDCT初次篩查為部分實性結節
2.4.1 管理策略
部分實性結節中實性成分大小是衡量其侵襲程度及進展可能的主要指標，以此為依據推薦采取差別化隨訪策略。《新版指南》將實性成分直徑6 mm、8 mm作為分類管理臨界值。
（1）結節直徑<6 mm，無論實性成分大小如何，均推薦進行年度篩查。
（2）結節直徑≥6 mm時，需評估實性成分大小。實性成分<6 mm時，推薦6個月后復查LDCT。
解讀：如前所述，部分實性結節相較于磨玻璃結節，可能浸潤性更高、生長更快[40]，因而對于部分實性結節尤其是直徑≥6 mm者，《新版指南》強調這需要得到識別，實性成分與其惡性程度正相關，所以也應該測量實性成分大小。
（3）結節直徑≥6 mm，實性成分≥6 mm且＜8 mm時，推薦3個月后復查LDCT，或考慮行PET-CT檢查。PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
（4）部分實性結節中實性成分≥8 mm時，不考慮其總直徑大小，均推薦行胸部增強CT和/或PET-CT檢查明確結節性質。結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦3個月后復查LDCT。
2.4.2 隨訪策略
（1）中期隨訪復查LDCT（不包括年度篩查）結果提示部分實性結節直徑未變化。長期隨訪中未發生變化的部分實性結節惡性可能較小，據此推薦采取較初次篩查相同直徑結節周期更長的隨訪策略。
a. 部分實性結節保持總直徑或實性成分<6 mm時，推薦進行年度篩查。
b. 部分實性結節長期保持直徑≥6 mm，實性成分≥6 mm且＜8 mm時，推薦6個月后復查LDCT，如結節未增大或實性成分未增加則行年度篩查隨訪。或可考慮直接行PET-CT檢查，PET-CT結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
c. 連續數次年度篩查均保持無變化的部分實性結節，推薦繼續行年度篩查保持隨訪。
（2）隨訪期增大或新增的部分實性結節性病灶。隨訪過程中呈現實性成分增大>1.5 mm或者新發部分實性結節（平均直徑≥4 mm），根據其實性成分直徑與增大后直徑綜合衡量其侵襲性，采取差異化隨訪策略。
a. 新增部分實性結節<6 mm，推薦6個月后復查LDCT。
b. 新增或增大后部分實性結節直徑≥6 mm，但實性成分仍<4 mm，推薦3個月后復查LDCT。
c. 新增或增大后部分實性結節實性成分≥4 mm，無論總直徑如何，建議行胸部增強CT和/或PET-CT篩查明確結節性質，結果高度懷疑惡性可能者，考慮行組織學活檢或手術切除明確診斷，活檢確定非肺癌者推薦年度篩查隨訪；活檢結果確認為肺癌則進入臨床治療。惡性可能較低者推薦6個月后復查LDCT。
2.5 LDCT初次篩查為非實性結節（磨玻璃結節）
磨玻璃結節的主要成分為具有貼壁成分的腺癌，預后較好，因而這是相對另外兩種結節類型來說風險最低的結節[7, 42-43]。《新版指南》將20 mm作為磨玻璃結節分類管理的臨界值。
2.5.1 管理策略
（1）結節直徑＜20 mm，推薦進行年度篩查。
（2）結節直徑≥20 mm，建議6個月后復查LDCT。
2.5.2 隨訪策略
（1）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示磨玻璃結節穩定未發展。無論結節直徑大小，均推薦繼續行年度篩查保持隨訪。
（2）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示磨玻璃結節增大（直徑增加＞1.5 mm）。
a. 結節增大后直徑＜20 mm，推薦6個月后復查LDCT。
b. 結節增大后直徑≥20 mm。推薦6個月后復查LDCT或組織學活檢或手術切除，活檢結果提示非肺癌則進行年度篩查；活檢結果提示肺癌則進入臨床治療。
（3）中期隨訪LDCT篩查和年度篩查結果提示新增磨玻璃結節，與LDCT初次篩查肺部病灶為磨玻璃結節管理相同。
a. 新增磨玻璃結節直徑＜20 mm，進行年度篩查。
b. 新增磨玻璃結節直徑≥20 mm，6個月后復查LDCT，穩定后行年度篩查。
《中國肺癌低劑量CT篩查指南（2023年版）》[15]根據NLST試驗[44]和歐洲NELSON試驗[45]中篩查陰性的個體后期肺癌發生風險較低的結果，推薦連續2年篩查陰性的人群停止篩查，篩查陽性的人群仍需每年進行篩查。在充分考慮到我國亞實性結節為主的國情后，該指南將5 mm作為實性結節或部分實性結節處理的臨界值，8 mm作為磨玻璃結節處理的臨界值。這與《新版指南》中實性結節或部分實性結節的6 mm、磨玻璃結節的20 mm臨界值有區別。
3 多發性結節
LDCT篩查見肺部結節的患者中多發結節占比可達20%～30%[46]。《新版指南》對多發實性結節未做說明，推薦從多個結節病灶找出優勢病灶（例如最大的非實性結節、最大的部分實性結節），并根據其性質按照上述結節管理與隨訪策略進行處理。
4 肺癌篩查的利與弊
指南更新：不再將檢測出小的侵襲性腫瘤作為LDCT篩查風險。
肺癌篩查的目的是在仍可治療和治愈的早期階段發現肺癌，對改善高危人群的預后具有積極意義。近10年來，LDCT篩查不斷降低肺癌死亡率，多項隨機對照試驗[47-48]顯示，接受LDCT篩查的人群肺癌死亡率明顯低于沒有接受篩查的人群。此外，肺癌篩查工作對高危患者肺癌的早期發現，使得其避免了晚期患者的一系列癥狀（例如惡病質、呼吸困難等），以及治療帶來的痛苦。同時，LDCT篩查能夠減輕高危人群或低危人群的精神負擔，并且如果篩查出直徑較小的結節能更有效地改善其生活方式。LDCT篩查是一種較為經濟高效的篩查方式。
LDCT篩查同時也具有一些風險。對于某些惰性疾病來說，檢出是一種無意義行為。惰性疾病本身不會引起癥狀或癌癥死亡，對其進行LDCT篩查則可能是過度篩查。LDCT篩查還會影響患者生活質量：（1）對檢測結果的焦慮；（2）診斷檢查引起的身體并發癥；（3）假陽性結果增加不必要的侵入性檢查和經濟負擔；（4）假陰性結果會耽誤肺癌診斷，延誤肺癌治療。同時LDCT篩查的一些不必要檢測和程序、輻射暴露、成本和偶發損傷也是其風險。
解讀：《新版指南》認為對于小的侵襲性腫瘤來說，雖然檢測到之后仍然可能推薦進行年度篩查，但是將這種小的侵襲性腫瘤檢出認為是有意義的，不再將其歸類于LDCT篩查的風險，這提示《新版指南》對于侵襲性腫瘤的重視。
5 總結
降低肺癌死亡率與改善預后是肺癌篩查工作堅定不移的基本目標。我國的篩查工作需要政府、機構和臨床醫師的共同支持與協作，使篩查工作與時俱進，并趨于成熟。肺癌風險因素與評估需要充分結合我國的環境情況、人群易感因素等，達到充分將風險人群篩出又不至于過度篩查的目的。肺結節的LDCT篩查管理策略則是又一重要步驟，對不同的人群給予不同的篩查間隔和處理手段，對癥下藥，有利于臨床醫師對結節的治療以及對新結節的發現。
利益沖突：無。
作者貢獻：羅國慶、王文捷、盧瀟參與選題和設計，撰寫文章；李寧參與負責文章內容調整、修改及潤色；耿慶負責本文總體設想及設計。