引用本文： 張捷, 熊先澤, 程南生. 31例混合型肝癌的臨床病理特點與預后因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(4): 432-436. doi: 10.7507/1007-9424.20140105 復制
混合型肝癌（combined hepatocellular and chola-ngiocarcinoma，cHCC-CC）是原發性肝癌中少見的一種病理類型，主要特點是組織中有肝細胞癌及膽管細胞癌成分。由于混合型肝癌的發病率較低，目前對該病的臨床特點及手術預后認識都不夠深入。在本研究中，筆者收集了四川大學華西醫院1995～2010年期間經病理學檢查確診的31例行肝切除治療的cHCC-CC患者臨床資料，旨在探討cHCC-CC的臨床病理特征及其預后。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究納入的31例cHCC-CC患者中，男25例（80.6%），女（19.4%），中位年齡為58歲。cHCC-CC的診斷標準參考世界衛生組織制定的診斷標準[1]，同一患者的腫瘤標本中必須同時存在肝細胞癌和膽管細胞癌成分。肝細胞癌細胞胞質呈嗜酸性顆粒狀，可呈梁索型、假腺管樣或實體性排列，形成血竇樣結構，可產生膽汁；膽管細胞癌細胞胞質淡染或嗜堿性，形成腺樣構造，產生黏液而不含膽汁。免疫組化檢查前者甲胎蛋白或肝細胞抗原-1陽性，后者CK7和（或）CK19陽性。本研究僅納入了行手術切除的病例，行姑息性手術及圍手術期死亡病例均未納入本研究。所有患者術前常規檢查包括血常規、凝血功能、生化指標、腹部超聲、CT和（或）磁共振。
1.2 方法
本組病例全部行手術切除，手術切除范圍根據腫瘤位置及腫瘤侵犯范圍決定。術中淋巴結清掃在術中發現或術前影像學檢查提示有淋巴結轉移時實施。淋巴結清掃區域包括肝門區及肝十二指腸韌帶。其中18例行局部切除，4例行肝左外葉切除，4例行左半肝切除，3例行右半肝切除，2例行左三葉切除。平均手術時間為4.86 h，平均出血量為425 mL。本研究回顧性分析了全部病例的臨床病理資料，將以下可能影響預后的因素納入預后因素分析：年齡、性別、CA19-9、AFP、總膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶、肝炎病毒感染（包括乙肝病毒和丙肝病毒）、微小癌栓、門靜脈侵犯情況、侵犯肝包膜、切緣情況、淋巴結轉移、腫瘤大小、腫瘤數量、腫瘤分化程度、是否伴肝硬變以及TNM分期（依據美國抗癌協會第7版TNM分期）[2]。
1.3 隨訪
本組31例病例術后均采用電話或信訪結合的方式進行隨訪，隨訪時間截至2013年8月31日。腫瘤復發及時間以CT或MRI檢查確定；生存時間按月計算，總生存時間（overall survival，OS）指手術日期開始至死亡日期或末次隨訪日期。
1.4 統計學方法
應用SPSS 19.0軟件包進行統計學分析。生存分析采用Kaplan-Meier法計算，行log-rank檢驗。對可能影響生存時間的預后因素采用Cox比例風險模型行單因素及多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
31例患者中，單病灶22例（71.0%），多病灶9例（29.0%）；腫瘤直徑＜5 cm 14例（45.2%），≥5 cm17例（54.8%）；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期20例（64.5%），Ⅲ～Ⅳ期11例（35.5%）；伴肝硬變18例（58.1%），伴淋巴結轉移8例（25.8%），伴微小癌栓形成11例（35.5%），伴肝包膜侵犯15例（48.4%），伴門靜脈侵犯9例（29.0%），伴丙肝病毒感染4例（12.9%）。31例患者均無手術死亡。14例（45.2%）患者術后出現并發癥，其中7例（22.6%）患者出現腹水，5例（16.1%）出現胸腔積液，3例（9.7%）出現肺部感染，1例（3.2%）出現術后出血，1例（3.2%）出現切口愈合不良。截至隨訪終點，29例（93.5%）患者腫瘤復發，無瘤生存的中位時間為11個月；31例患者術后1、3及5年的總體生存率分別為61.3%，32.3%和12.9%，中位生存時間為22個月（圖 1）。單因素分析結果提示：門靜脈侵犯、微小癌栓、淋巴結轉移和切緣陽性是影響預后的不良因素（表 1）。多因素分析結果提示：淋巴結轉移和切緣陽性是影響預后的獨立危險因素（表 2）。
圖1
患者術后生存曲線
Figure1.
Survival curve of cHCC-CC patients
表1
31例混合型肝癌患者預后的單因素分析結果
Table1.
Univariate analysis of factors associated with survival of 31 patients with cHCC-CC
表2
31例混合型肝癌患者預后的多因素Cox比例風險模型分析結果
Table2.
Multivariate analysis of factors associated with survival of 31 patients with cHCC-CC
3 討論
原發性肝癌主要有以下3個類型：肝細胞癌、膽管細胞癌及cHCC-CC。cHCC-CC是原發性肝癌中少見的病理類型。據國內外研究結論，cHCC-CC在原發性肝癌中所占比例存在一定差異，其比例在0.4%～14.2% [3-11]。由于cHCC-CC的發病率低，因而對cHCC-CC的臨床病理特點及預后缺乏深刻認識。
目前，對于cHCC-CC的起源存在爭議。乙肝病毒感染、肝硬變以及AFP升高在cHCC-CC患者中常見，而這與肝細胞癌相似。另外一方面，血管侵犯與淋巴結轉移又與肝內膽管細胞癌相似。Zhang等[12]研究發現，cHCC-CC可能起源于肝祖細胞，而這類細胞具有向肝細胞和膽管細胞雙向分化的能力。
由于cHCC-CC是一種少見的原發性肝癌，關于cHCC-CC手術預后的研究非常有限。cHCC-CC總體預后不佳。Tickoo等[13]報道，cHCC-CC手術治療后3年及5年生存率分別為38%和24%。但是許多研究[14-18]卻獲得更差的預后數據。和這些研究類似，本組病例術后1、3及5年總生存率分別為61.3%、32.3%和12.9%，中位生存時間為22個月。以往筆者所在醫院的隨訪資料其肝細胞癌及膽管細胞癌的1、3及5年生存率分別為86.4%、71.0%及52.6%和79.1%、58.1%及28.2% [19]。這表明cHCC-CC的預后差于肝細胞癌及膽管細胞癌。Lee等[20]也認為，cHCC-CC根治性術后預后差于肝細胞癌和膽管細胞癌。另外，Liu等[21]提出了一個觀點，認為肝細胞癌手術預后好于cHCC-CC是由于對肝細胞癌術后復發有更多的治療手段。此外，常常發生的淋巴結侵犯和肝功能較差也是導致cHCC-CC預后較差的影響因素。
事實上，影響cHCC-CC根治術后預后的因素仍然不清楚。Jarnagin等[22]的研究提示，血管侵犯及出現衛星灶是影響cHCC-CC根治術后預后的不利因素。Kim等[23]通過對29例cHCC-CC病例的研究后認為，CA19-9＞37 U/mL是影響預后的不利因素。在本研究中，通過多因素分析提示，淋巴結轉移和切緣陽性是影響cHCC-CC術后預后的獨立危險因素。在以往的研究中，部分研究認為淋巴結清掃不能改善預后[24]。Chou等[25]報道，存在淋巴結轉移的肝內膽管細胞癌患者實施根治術及淋巴結清掃后均未獲得長期存活。在本研究中，8例（25.8%）存在淋巴結轉移并行淋巴結清掃的患者中，術后3年生存率為0。這和發生淋巴結轉移的肝內膽管細胞癌患者類似。一般認為，cHCC-CC相對于肝細胞癌更容易發生淋巴結轉移，但是對于根治性手術是否應常規行淋巴結清掃仍然存在爭議。雖然發生淋巴結轉移的患者預后差，但是如果術前影像學檢查提示或術中發現淋巴結轉移，則應行淋巴結清掃。畢竟，淋巴結是否轉移直接關系到預后，而淋巴結清掃可以清除掉有復發傾向的地方。cHCC-CC的首選治療是手術切除。本研究中，21例患者獲得R0切除，10例患者為R1切除；R0切除患者較R1切除患者在生存期上有明顯的優勢（5年生存率19%比0），R1切除患者中無一例生存期夠超過3年。這提示R0切除可能提供給患者獲得長期生存的唯一機會。
綜上所述，cHCC-CC是一類少見的原發性肝癌，與肝細胞癌和肝內膽管細胞癌在臨床病理上有相似之處。cHCC-CC的治療以手術為主，但預后差。切緣陽性和淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素。R0切除可能提供給患者獲得長期生存的唯一機會。
混合型肝癌（combined hepatocellular and chola-ngiocarcinoma，cHCC-CC）是原發性肝癌中少見的一種病理類型，主要特點是組織中有肝細胞癌及膽管細胞癌成分。由于混合型肝癌的發病率較低，目前對該病的臨床特點及手術預后認識都不夠深入。在本研究中，筆者收集了四川大學華西醫院1995～2010年期間經病理學檢查確診的31例行肝切除治療的cHCC-CC患者臨床資料，旨在探討cHCC-CC的臨床病理特征及其預后。
1 資料與方法
1.1 研究對象
本研究納入的31例cHCC-CC患者中，男25例（80.6%），女（19.4%），中位年齡為58歲。cHCC-CC的診斷標準參考世界衛生組織制定的診斷標準[1]，同一患者的腫瘤標本中必須同時存在肝細胞癌和膽管細胞癌成分。肝細胞癌細胞胞質呈嗜酸性顆粒狀，可呈梁索型、假腺管樣或實體性排列，形成血竇樣結構，可產生膽汁；膽管細胞癌細胞胞質淡染或嗜堿性，形成腺樣構造，產生黏液而不含膽汁。免疫組化檢查前者甲胎蛋白或肝細胞抗原-1陽性，后者CK7和（或）CK19陽性。本研究僅納入了行手術切除的病例，行姑息性手術及圍手術期死亡病例均未納入本研究。所有患者術前常規檢查包括血常規、凝血功能、生化指標、腹部超聲、CT和（或）磁共振。
1.2 方法
本組病例全部行手術切除，手術切除范圍根據腫瘤位置及腫瘤侵犯范圍決定。術中淋巴結清掃在術中發現或術前影像學檢查提示有淋巴結轉移時實施。淋巴結清掃區域包括肝門區及肝十二指腸韌帶。其中18例行局部切除，4例行肝左外葉切除，4例行左半肝切除，3例行右半肝切除，2例行左三葉切除。平均手術時間為4.86 h，平均出血量為425 mL。本研究回顧性分析了全部病例的臨床病理資料，將以下可能影響預后的因素納入預后因素分析：年齡、性別、CA19-9、AFP、總膽紅素、γ-谷氨酰轉肽酶、肝炎病毒感染（包括乙肝病毒和丙肝病毒）、微小癌栓、門靜脈侵犯情況、侵犯肝包膜、切緣情況、淋巴結轉移、腫瘤大小、腫瘤數量、腫瘤分化程度、是否伴肝硬變以及TNM分期（依據美國抗癌協會第7版TNM分期）[2]。
1.3 隨訪
本組31例病例術后均采用電話或信訪結合的方式進行隨訪，隨訪時間截至2013年8月31日。腫瘤復發及時間以CT或MRI檢查確定；生存時間按月計算，總生存時間（overall survival，OS）指手術日期開始至死亡日期或末次隨訪日期。
1.4 統計學方法
應用SPSS 19.0軟件包進行統計學分析。生存分析采用Kaplan-Meier法計算，行log-rank檢驗。對可能影響生存時間的預后因素采用Cox比例風險模型行單因素及多因素分析。檢驗水準α=0.05。
2 結果
31例患者中，單病灶22例（71.0%），多病灶9例（29.0%）；腫瘤直徑＜5 cm 14例（45.2%），≥5 cm17例（54.8%）；TNM分期Ⅰ～Ⅱ期20例（64.5%），Ⅲ～Ⅳ期11例（35.5%）；伴肝硬變18例（58.1%），伴淋巴結轉移8例（25.8%），伴微小癌栓形成11例（35.5%），伴肝包膜侵犯15例（48.4%），伴門靜脈侵犯9例（29.0%），伴丙肝病毒感染4例（12.9%）。31例患者均無手術死亡。14例（45.2%）患者術后出現并發癥，其中7例（22.6%）患者出現腹水，5例（16.1%）出現胸腔積液，3例（9.7%）出現肺部感染，1例（3.2%）出現術后出血，1例（3.2%）出現切口愈合不良。截至隨訪終點，29例（93.5%）患者腫瘤復發，無瘤生存的中位時間為11個月；31例患者術后1、3及5年的總體生存率分別為61.3%，32.3%和12.9%，中位生存時間為22個月（圖 1）。單因素分析結果提示：門靜脈侵犯、微小癌栓、淋巴結轉移和切緣陽性是影響預后的不良因素（表 1）。多因素分析結果提示：淋巴結轉移和切緣陽性是影響預后的獨立危險因素（表 2）。
圖1
患者術后生存曲線
Figure1.
Survival curve of cHCC-CC patients
表1
31例混合型肝癌患者預后的單因素分析結果
Table1.
Univariate analysis of factors associated with survival of 31 patients with cHCC-CC
表2
31例混合型肝癌患者預后的多因素Cox比例風險模型分析結果
Table2.
Multivariate analysis of factors associated with survival of 31 patients with cHCC-CC
3 討論
原發性肝癌主要有以下3個類型：肝細胞癌、膽管細胞癌及cHCC-CC。cHCC-CC是原發性肝癌中少見的病理類型。據國內外研究結論，cHCC-CC在原發性肝癌中所占比例存在一定差異，其比例在0.4%～14.2% [3-11]。由于cHCC-CC的發病率低，因而對cHCC-CC的臨床病理特點及預后缺乏深刻認識。
目前，對于cHCC-CC的起源存在爭議。乙肝病毒感染、肝硬變以及AFP升高在cHCC-CC患者中常見，而這與肝細胞癌相似。另外一方面，血管侵犯與淋巴結轉移又與肝內膽管細胞癌相似。Zhang等[12]研究發現，cHCC-CC可能起源于肝祖細胞，而這類細胞具有向肝細胞和膽管細胞雙向分化的能力。
由于cHCC-CC是一種少見的原發性肝癌，關于cHCC-CC手術預后的研究非常有限。cHCC-CC總體預后不佳。Tickoo等[13]報道，cHCC-CC手術治療后3年及5年生存率分別為38%和24%。但是許多研究[14-18]卻獲得更差的預后數據。和這些研究類似，本組病例術后1、3及5年總生存率分別為61.3%、32.3%和12.9%，中位生存時間為22個月。以往筆者所在醫院的隨訪資料其肝細胞癌及膽管細胞癌的1、3及5年生存率分別為86.4%、71.0%及52.6%和79.1%、58.1%及28.2% [19]。這表明cHCC-CC的預后差于肝細胞癌及膽管細胞癌。Lee等[20]也認為，cHCC-CC根治性術后預后差于肝細胞癌和膽管細胞癌。另外，Liu等[21]提出了一個觀點，認為肝細胞癌手術預后好于cHCC-CC是由于對肝細胞癌術后復發有更多的治療手段。此外，常常發生的淋巴結侵犯和肝功能較差也是導致cHCC-CC預后較差的影響因素。
事實上，影響cHCC-CC根治術后預后的因素仍然不清楚。Jarnagin等[22]的研究提示，血管侵犯及出現衛星灶是影響cHCC-CC根治術后預后的不利因素。Kim等[23]通過對29例cHCC-CC病例的研究后認為，CA19-9＞37 U/mL是影響預后的不利因素。在本研究中，通過多因素分析提示，淋巴結轉移和切緣陽性是影響cHCC-CC術后預后的獨立危險因素。在以往的研究中，部分研究認為淋巴結清掃不能改善預后[24]。Chou等[25]報道，存在淋巴結轉移的肝內膽管細胞癌患者實施根治術及淋巴結清掃后均未獲得長期存活。在本研究中，8例（25.8%）存在淋巴結轉移并行淋巴結清掃的患者中，術后3年生存率為0。這和發生淋巴結轉移的肝內膽管細胞癌患者類似。一般認為，cHCC-CC相對于肝細胞癌更容易發生淋巴結轉移，但是對于根治性手術是否應常規行淋巴結清掃仍然存在爭議。雖然發生淋巴結轉移的患者預后差，但是如果術前影像學檢查提示或術中發現淋巴結轉移，則應行淋巴結清掃。畢竟，淋巴結是否轉移直接關系到預后，而淋巴結清掃可以清除掉有復發傾向的地方。cHCC-CC的首選治療是手術切除。本研究中，21例患者獲得R0切除，10例患者為R1切除；R0切除患者較R1切除患者在生存期上有明顯的優勢（5年生存率19%比0），R1切除患者中無一例生存期夠超過3年。這提示R0切除可能提供給患者獲得長期生存的唯一機會。
綜上所述，cHCC-CC是一類少見的原發性肝癌，與肝細胞癌和肝內膽管細胞癌在臨床病理上有相似之處。cHCC-CC的治療以手術為主，但預后差。切緣陽性和淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素。R0切除可能提供給患者獲得長期生存的唯一機會。
