引用本文： 韓曉蓉, 吳坤河, 郜紅藝, 連臻強, 韓旎, 何秋苑, 王頎. 不同分子亞型乳腺癌中程序性細胞死亡4的表達及其與預后的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(5): 577-582. doi: 10.7507/1007-9424.20140139 復制
乳腺癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤，其發病率及死亡率在我國均呈現上升趨勢。近年來，基因聚類分析將乳腺癌分為luminal A、luminal B、HER-2陽性及三陰型[1]。乳腺癌的侵襲、轉移涉及許多相關的信號通路，其中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在乳腺癌中存在高頻率失調，最高可達70%，PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活與促進乳腺癌細胞的增殖、對化療及內分泌治療耐藥相關，且與腫瘤分期晚、組織學分級高及預后差密切相關[2]。程序性細胞死亡4（programmed cell death 4，PDCD4）是一種抑癌基因，是mTOR信號通路下游的重要靶點，它對細胞凋亡起著調控作用[3]。PDCD4在乳腺癌中的表達情況及其與預后的關系目前尚不清楚。本研究將乳腺癌分為管腔型、HER-2陽性型及三陰型三個亞型，采用免疫組織化學方法檢測不同分子亞型乳腺癌中PDCD4的表達，并探討其與不同分子亞型乳腺癌預后的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集廣東省婦幼保健院乳腺科2007年1月至2009年12月期間手術切除的乳腺癌標本共338例，均經病理科醫師確診為浸潤性乳腺癌，同時收集相應癌旁組織標本338例。均為女性；年齡25～71歲，中位年齡44歲。按乳腺癌免疫表型將其分為管腔型、HER-2陽性型及三陰型。術前均未施行化療及放療。
1.2 免疫組織化學SP法檢測PDCD4蛋白表達
抗PDCD4多克隆抗體購自Santa Cruz公司，工作濃度為1:100。免疫組織化學檢測采用SP法，試劑盒購自福州邁新公司。操作程序嚴格按試劑盒說明進行。主要步驟：4μm厚石蠟切片，62℃烘烤過夜，二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水并水化后，0.01 mol/L枸櫞酸鈉（pH 6.0）微波抗原修復，雙蒸水沖洗3遍，30 mL/L過氧化氫室溫孵育10 min以消除內源性過氧化物酶活性，PBS沖洗3遍，50 g/L牛血清白蛋白（BSA）室溫封閉20 min，滴加一抗（兔抗PDCD4抗體，1:100）4℃過夜。室溫平衡30 min，PBS沖洗5 min×3，滴加生物素二抗后室溫孵育15 min，PBS沖洗5 min×3，滴加SP工作液室溫孵育15 min，PBS沖洗5 min×3，顯色劑顯色，自來水沖洗，蘇木精復染，封片。免疫組織化學結果判定：細胞質或細胞核中出現棕黃色顆粒為陽性染色細胞。用癌旁正常乳腺組織配對作陽性對照，以非免疫兔的IgG替代特異性一抗作陰性對照。400倍顯微鏡下每張切片計數10個視野，取陽性細胞數百分比平均值。細胞不顯色或陽性細胞數≤30%為陰性（－）；陽性細胞數＞30%為陽性（+）。
1.3 隨訪
隨訪方式為電話及門診隨訪，隨訪截止時期為2013年1月。無病生存時間定義為自手術日起至出現復發或轉移的時間，總生存時間定義為自手術日起至出現與乳腺癌相關的死亡時間。全部患者隨訪36～71個月，中位隨訪時間44個月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。率的比較采用Fisher精確檢驗或卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法對患者的無病生存及總生存情況進行分析，采用log-rank檢驗比較生存曲線間的差異，并運用Cox比例風險模型分析影響各分子亞型乳腺癌生存預后的因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PDCD4蛋白在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達結果
癌旁正常乳腺上皮細胞中，PDCD4表達于細胞核中（圖 1）；而在乳腺癌組織中，PDCD4主要表達在腫瘤細胞的細胞漿和（或）細胞核中（圖 2、3）。
圖1
正常乳腺組織中PDCD4表達于細胞核內（SP×200）??圖 2?乳腺癌組織中PDCD4表達于細胞漿中（SP×200）??圖 3?乳腺癌組織中PDCD4表達于細胞漿及細胞核中（SP×200）
Figure1.
PDCD4 positive expression in normal breast tissues located in cellular nucleus (SP×200)??Figure 2?PDCD4 positive expression in breast cancer tissues located in cellular cytoplasm (SP×200)??Figure 3?PDCD4 positive expression in breast cancer tissues located in cellular cytoplasm and nucleus (SP×200)
在338例乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達總陽性率為56.80%（192/338），表達缺失率為43.20%（146/338），相應癌旁正常乳腺組織中PDCD4蛋白表達總陽性率為96.44%（326/338）。其中管腔型、HER-2陽性型及三陰型乳腺癌組織中，PDCD4蛋白表達陽性率分別為73.37%（146/199）、30.16%（19/63）及35.53%（27/76），表達缺失率分別為26.63%（53/199）、69.84%（44/63）及64.47%（49/76）。管腔型乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達陽性率明顯高于HER-2陽性型（χ2=38.315，P=0.000）及三陰型（χ2=33.746，P=0.000），而HER-2陽性型及三陰型乳腺癌中PDCD4蛋白表達陽性率差異無統計學意義（χ2=0.448，P=0.503）；且管腔型、HER-2陽性型及三陰型乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達陽性率均分別明顯低于癌旁正常組織（χ2=39.206，P=0.000；χ2=60.398，P=0.000；χ2=65.185，P=0.000）。
2.2 PDCD4表達與各分子亞型乳腺癌臨床病理特征的關系
管腔型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡、組織學分級、T分期及N分期均有關（χ2=3.979，P=0.046；χ2=13.826，P=0.001；χ2=12.604，P=0.002；χ2=28.613，P=0.000）；HER-2陽性型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡及T分期無關（χ2=0.033，P=0.856；χ2=4.258，P=0.119），而與組織學分級及N分期有關（χ2=9.972，P=0.007；χ2=13.714，P=0.003）；三陰型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡及T分期無關（χ2=0.817，P=0.366；χ2=0.990，P=0.610），而與組織學分級及N分期有關（χ2=14.269，P=0.001；χ2=7.945，P=0.047）。見表 1。
表1
PDCD4蛋白陽性表達與各分子亞型乳腺癌臨床病理特征的關系〔例（%）〕
Table1.
Relation between PDCD4 positive expression and clinicopathologic features of different subtypes of breast cancer patients〔case(%)〕
2.3 影響乳腺癌患者無病生存時間和總生存時間的臨床病理因素分析結果
Cox回歸多因素分析顯示，影響乳腺癌患者無病生存時間的獨立因素包括T分期、N分期及PDCD4表達（P=0.004，P=0.001，P=0.000），見表 2；影響乳腺癌患者總生存時間的獨立因素包括組織學分級、T分期、N分期及PDCD4表達（P=0.005，P=0.003，P=0.000，P=0.007），見表 3。
表2
影響乳腺癌患者無病生存時間的臨床病理多因素分析結果
Table2.
Multivariate analysis results of disease free survival for patients with breast cancer
表3
影響乳腺癌患者總生存時間的臨床病理多因素分析結果
Table3.
Multivariate analysis results of overall survival for patients with breast cancer
2.4 PDCD4表達與預后的關系
338例乳腺癌中PDCD4陽性表達者其無病生存率及總生存率均明顯優于PDCD4陰性表達者（P=0.000，P=0.000），見圖 4；在各分子亞型乳腺癌中，PDCD4陽性表達者其無病生存率及總生存率亦明顯優于PDCD4陰性表達者（均P=0.000），見圖 5～7。
圖4
乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。4A：無病生存率；4B：總生存率??圖 5?管腔型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。5A：無病生存率；5B：總生存率??圖 6?HER-2陽性型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。6A：無病生存率；6B：總生存率??圖 7?三陰型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。7A：無病生存率；7B：總生存率
Figure4.
Effect of PDCD4 expression in breast cancer tissues on survival. 4A:Disease free survival; 4B:Overall survival??Figure 5?Effect of PDCD4 expression in luminal breast cancer tissues on survival. 5A:Disease free survival; 5B:Overall survival??Figure 6?Effect of PDCD4 expression in HER-2 positive breast cancer tissues on survival. 6A:Disease free survival; 6B:Overall survival??Figure 7?Effect of PDCD4 expression in triple negative breast cancer tissues on survival. 7A:Disease free survival; 7B:Overall survival
3 討論
PDCD4基因是1995年Shibahara等[4]在小鼠體內發現的凋亡基因，定位于10q24染色體，正常情況下PDCD4蛋白表達于IL-12介導的NK細胞和T細胞、神經組織、肺臟、乳腺上皮細胞等。近來研究發現，PDCD4蛋白在多種腫瘤如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、膠質瘤等細胞中表達下降或缺失，并且與腫瘤的惡性程度及預后相關。Chen等[5]研究了124例肺癌組織中PDCD4蛋白的表達情況，其中84例存在不同程度的下降及缺失，并且PDCD4蛋白的低表達與腫瘤的高惡性程度及預后不良密切相關。Wei等[6]研究發現，PDCD4在卵巢癌中的高表達與術后生存期的延長相關。有研究[7-9]發現，結腸癌中PDCD4 mRNA表達因被選擇性抑制劑NS398引起的COX-2抑制所減少，而PDCD4表達的下調可提高結腸癌細胞的侵襲能力。
本研究結果發現，在乳腺癌中也存在PDCD4蛋白表達的缺失，其總表達缺失率為43.20%，與正常乳腺組織相比，表達明顯下調（P < 0.05）。而在三種不同分子亞型乳腺癌中，ER陰性表達的HER-2陽性型乳腺癌及三陰型乳腺癌中PDCD4蛋白表達缺失率較ER陽性表達的管腔型乳腺癌明顯增高，而眾所周知，HER-2陽性型乳腺癌及三陰型乳腺癌的預后明顯較管腔型差，本研究中PDCD4表達缺失可能與這兩個亞型乳腺癌的不良預后相關。Wen等[10]報道，與正常乳腺上皮細胞相比，導管內癌中PDCD4表達僅輕度下調，而在浸潤性乳腺癌中PDCD4表達明顯減少，提示PDCD4可能在調節乳腺癌細胞的浸潤中起重要作用。
González-Villasana等[11]的研究發現，瘦素可促進乳腺癌細胞的浸潤和轉移，而在過表達PDCD4的乳腺癌細胞株MCF-7中，瘦素誘導的癌細胞浸潤被抑制，提示乳腺癌細胞中PDCD4表達的增加可抑制乳腺癌的浸潤和轉移。Nieves-Alicea等[12]報道，PDCD4可通過增加MMP-2抑制因子的表達而抑制乳腺癌細胞的浸潤。上述研究表明，PDCD4可通過多種途徑抑制乳腺癌的浸潤和轉移，PDCD4表達的缺失可導致乳腺癌細胞浸潤和轉移能力增強。本研究結果提示，PDCD4表達的缺失可能是激素受體陰性乳腺癌易發生遠處轉移的原因之一。而進一步的生存分析則顯示，無論哪種分子亞型，PDCD4陽性表達的乳腺癌患者其無病生存率及總生存率均明顯優于陰性表達者，PDCD4是乳腺癌預后的獨立影響因素，提示PDCD4對乳腺癌預后的影響與ER及HER-2表達無關。PDCD4是細胞凋亡的調控基因，其表達下調可阻止腫瘤細胞凋亡的發生，從而促進腫瘤細胞的生長和浸潤，這可能是PDCD4陰性表達的乳腺癌預后差的原因之一。Wedeken等[13]的研究表明，PDCD4是同樣為抑癌基因的p53 mRNA翻譯的調節因子，PDCD4表達的下調可直接抑制p53 mRNA的翻譯，導致p53表達的下調，這可能是PDCD4陰性表達的乳腺癌預后差的另一個原因。
正常乳腺組織中PDCD4表達于細胞核中，而在乳腺癌組織中卻發現部分癌細胞中PDCD4表達異位至細胞漿中，并發現有核漿共表達現象，這一現象在乳腺癌中的意義不明。Palamarchuk等[14]發現，Akt是PI3K信號傳導通路中重要的抑制因子，能夠調節PDCD4蛋白的細胞亞定位，正常情況下PDCD4蛋白主要表達于細胞核，當周圍環境改變或細胞出現惡性增殖時，可以通過核輸出信號轉移到細胞漿。許傳兵等[15]在腎透明細胞癌中也觀察到了PDCD4表達的異位現象，并認為其可能與腎癌發生有關。對此現象進一步研究可能提供更多PDCD4在乳腺癌發生及進展中的作用及機制的依據。
乳腺癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤，其發病率及死亡率在我國均呈現上升趨勢。近年來，基因聚類分析將乳腺癌分為luminal A、luminal B、HER-2陽性及三陰型[1]。乳腺癌的侵襲、轉移涉及許多相關的信號通路，其中磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路在乳腺癌中存在高頻率失調，最高可達70%，PI3K/Akt/mTOR通路的異常激活與促進乳腺癌細胞的增殖、對化療及內分泌治療耐藥相關，且與腫瘤分期晚、組織學分級高及預后差密切相關[2]。程序性細胞死亡4（programmed cell death 4，PDCD4）是一種抑癌基因，是mTOR信號通路下游的重要靶點，它對細胞凋亡起著調控作用[3]。PDCD4在乳腺癌中的表達情況及其與預后的關系目前尚不清楚。本研究將乳腺癌分為管腔型、HER-2陽性型及三陰型三個亞型，采用免疫組織化學方法檢測不同分子亞型乳腺癌中PDCD4的表達，并探討其與不同分子亞型乳腺癌預后的關系。
1 資料與方法
1.1 一般資料
收集廣東省婦幼保健院乳腺科2007年1月至2009年12月期間手術切除的乳腺癌標本共338例，均經病理科醫師確診為浸潤性乳腺癌，同時收集相應癌旁組織標本338例。均為女性；年齡25～71歲，中位年齡44歲。按乳腺癌免疫表型將其分為管腔型、HER-2陽性型及三陰型。術前均未施行化療及放療。
1.2 免疫組織化學SP法檢測PDCD4蛋白表達
抗PDCD4多克隆抗體購自Santa Cruz公司，工作濃度為1:100。免疫組織化學檢測采用SP法，試劑盒購自福州邁新公司。操作程序嚴格按試劑盒說明進行。主要步驟：4μm厚石蠟切片，62℃烘烤過夜，二甲苯脫蠟、梯度乙醇脫水并水化后，0.01 mol/L枸櫞酸鈉（pH 6.0）微波抗原修復，雙蒸水沖洗3遍，30 mL/L過氧化氫室溫孵育10 min以消除內源性過氧化物酶活性，PBS沖洗3遍，50 g/L牛血清白蛋白（BSA）室溫封閉20 min，滴加一抗（兔抗PDCD4抗體，1:100）4℃過夜。室溫平衡30 min，PBS沖洗5 min×3，滴加生物素二抗后室溫孵育15 min，PBS沖洗5 min×3，滴加SP工作液室溫孵育15 min，PBS沖洗5 min×3，顯色劑顯色，自來水沖洗，蘇木精復染，封片。免疫組織化學結果判定：細胞質或細胞核中出現棕黃色顆粒為陽性染色細胞。用癌旁正常乳腺組織配對作陽性對照，以非免疫兔的IgG替代特異性一抗作陰性對照。400倍顯微鏡下每張切片計數10個視野，取陽性細胞數百分比平均值。細胞不顯色或陽性細胞數≤30%為陰性（－）；陽性細胞數＞30%為陽性（+）。
1.3 隨訪
隨訪方式為電話及門診隨訪，隨訪截止時期為2013年1月。無病生存時間定義為自手術日起至出現復發或轉移的時間，總生存時間定義為自手術日起至出現與乳腺癌相關的死亡時間。全部患者隨訪36～71個月，中位隨訪時間44個月。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學處理。率的比較采用Fisher精確檢驗或卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法對患者的無病生存及總生存情況進行分析，采用log-rank檢驗比較生存曲線間的差異，并運用Cox比例風險模型分析影響各分子亞型乳腺癌生存預后的因素。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 PDCD4蛋白在不同分子亞型乳腺癌組織中的表達結果
癌旁正常乳腺上皮細胞中，PDCD4表達于細胞核中（圖 1）；而在乳腺癌組織中，PDCD4主要表達在腫瘤細胞的細胞漿和（或）細胞核中（圖 2、3）。
圖1
正常乳腺組織中PDCD4表達于細胞核內（SP×200）??圖 2?乳腺癌組織中PDCD4表達于細胞漿中（SP×200）??圖 3?乳腺癌組織中PDCD4表達于細胞漿及細胞核中（SP×200）
Figure1.
PDCD4 positive expression in normal breast tissues located in cellular nucleus (SP×200)??Figure 2?PDCD4 positive expression in breast cancer tissues located in cellular cytoplasm (SP×200)??Figure 3?PDCD4 positive expression in breast cancer tissues located in cellular cytoplasm and nucleus (SP×200)
在338例乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達總陽性率為56.80%（192/338），表達缺失率為43.20%（146/338），相應癌旁正常乳腺組織中PDCD4蛋白表達總陽性率為96.44%（326/338）。其中管腔型、HER-2陽性型及三陰型乳腺癌組織中，PDCD4蛋白表達陽性率分別為73.37%（146/199）、30.16%（19/63）及35.53%（27/76），表達缺失率分別為26.63%（53/199）、69.84%（44/63）及64.47%（49/76）。管腔型乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達陽性率明顯高于HER-2陽性型（χ2=38.315，P=0.000）及三陰型（χ2=33.746，P=0.000），而HER-2陽性型及三陰型乳腺癌中PDCD4蛋白表達陽性率差異無統計學意義（χ2=0.448，P=0.503）；且管腔型、HER-2陽性型及三陰型乳腺癌組織中PDCD4蛋白表達陽性率均分別明顯低于癌旁正常組織（χ2=39.206，P=0.000；χ2=60.398，P=0.000；χ2=65.185，P=0.000）。
2.2 PDCD4表達與各分子亞型乳腺癌臨床病理特征的關系
管腔型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡、組織學分級、T分期及N分期均有關（χ2=3.979，P=0.046；χ2=13.826，P=0.001；χ2=12.604，P=0.002；χ2=28.613，P=0.000）；HER-2陽性型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡及T分期無關（χ2=0.033，P=0.856；χ2=4.258，P=0.119），而與組織學分級及N分期有關（χ2=9.972，P=0.007；χ2=13.714，P=0.003）；三陰型乳腺癌組織中PDCD4表達與年齡及T分期無關（χ2=0.817，P=0.366；χ2=0.990，P=0.610），而與組織學分級及N分期有關（χ2=14.269，P=0.001；χ2=7.945，P=0.047）。見表 1。
表1
PDCD4蛋白陽性表達與各分子亞型乳腺癌臨床病理特征的關系〔例（%）〕
Table1.
Relation between PDCD4 positive expression and clinicopathologic features of different subtypes of breast cancer patients〔case(%)〕
2.3 影響乳腺癌患者無病生存時間和總生存時間的臨床病理因素分析結果
Cox回歸多因素分析顯示，影響乳腺癌患者無病生存時間的獨立因素包括T分期、N分期及PDCD4表達（P=0.004，P=0.001，P=0.000），見表 2；影響乳腺癌患者總生存時間的獨立因素包括組織學分級、T分期、N分期及PDCD4表達（P=0.005，P=0.003，P=0.000，P=0.007），見表 3。
表2
影響乳腺癌患者無病生存時間的臨床病理多因素分析結果
Table2.
Multivariate analysis results of disease free survival for patients with breast cancer
表3
影響乳腺癌患者總生存時間的臨床病理多因素分析結果
Table3.
Multivariate analysis results of overall survival for patients with breast cancer
2.4 PDCD4表達與預后的關系
338例乳腺癌中PDCD4陽性表達者其無病生存率及總生存率均明顯優于PDCD4陰性表達者（P=0.000，P=0.000），見圖 4；在各分子亞型乳腺癌中，PDCD4陽性表達者其無病生存率及總生存率亦明顯優于PDCD4陰性表達者（均P=0.000），見圖 5～7。
圖4
乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。4A：無病生存率；4B：總生存率??圖 5?管腔型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。5A：無病生存率；5B：總生存率??圖 6?HER-2陽性型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。6A：無病生存率；6B：總生存率??圖 7?三陰型乳腺癌組織中PDCD4表達對生存的影響。7A：無病生存率；7B：總生存率
Figure4.
Effect of PDCD4 expression in breast cancer tissues on survival. 4A:Disease free survival; 4B:Overall survival??Figure 5?Effect of PDCD4 expression in luminal breast cancer tissues on survival. 5A:Disease free survival; 5B:Overall survival??Figure 6?Effect of PDCD4 expression in HER-2 positive breast cancer tissues on survival. 6A:Disease free survival; 6B:Overall survival??Figure 7?Effect of PDCD4 expression in triple negative breast cancer tissues on survival. 7A:Disease free survival; 7B:Overall survival
3 討論
PDCD4基因是1995年Shibahara等[4]在小鼠體內發現的凋亡基因，定位于10q24染色體，正常情況下PDCD4蛋白表達于IL-12介導的NK細胞和T細胞、神經組織、肺臟、乳腺上皮細胞等。近來研究發現，PDCD4蛋白在多種腫瘤如肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、膠質瘤等細胞中表達下降或缺失，并且與腫瘤的惡性程度及預后相關。Chen等[5]研究了124例肺癌組織中PDCD4蛋白的表達情況，其中84例存在不同程度的下降及缺失，并且PDCD4蛋白的低表達與腫瘤的高惡性程度及預后不良密切相關。Wei等[6]研究發現，PDCD4在卵巢癌中的高表達與術后生存期的延長相關。有研究[7-9]發現，結腸癌中PDCD4 mRNA表達因被選擇性抑制劑NS398引起的COX-2抑制所減少，而PDCD4表達的下調可提高結腸癌細胞的侵襲能力。
本研究結果發現，在乳腺癌中也存在PDCD4蛋白表達的缺失，其總表達缺失率為43.20%，與正常乳腺組織相比，表達明顯下調（P < 0.05）。而在三種不同分子亞型乳腺癌中，ER陰性表達的HER-2陽性型乳腺癌及三陰型乳腺癌中PDCD4蛋白表達缺失率較ER陽性表達的管腔型乳腺癌明顯增高，而眾所周知，HER-2陽性型乳腺癌及三陰型乳腺癌的預后明顯較管腔型差，本研究中PDCD4表達缺失可能與這兩個亞型乳腺癌的不良預后相關。Wen等[10]報道，與正常乳腺上皮細胞相比，導管內癌中PDCD4表達僅輕度下調，而在浸潤性乳腺癌中PDCD4表達明顯減少，提示PDCD4可能在調節乳腺癌細胞的浸潤中起重要作用。
González-Villasana等[11]的研究發現，瘦素可促進乳腺癌細胞的浸潤和轉移，而在過表達PDCD4的乳腺癌細胞株MCF-7中，瘦素誘導的癌細胞浸潤被抑制，提示乳腺癌細胞中PDCD4表達的增加可抑制乳腺癌的浸潤和轉移。Nieves-Alicea等[12]報道，PDCD4可通過增加MMP-2抑制因子的表達而抑制乳腺癌細胞的浸潤。上述研究表明，PDCD4可通過多種途徑抑制乳腺癌的浸潤和轉移，PDCD4表達的缺失可導致乳腺癌細胞浸潤和轉移能力增強。本研究結果提示，PDCD4表達的缺失可能是激素受體陰性乳腺癌易發生遠處轉移的原因之一。而進一步的生存分析則顯示，無論哪種分子亞型，PDCD4陽性表達的乳腺癌患者其無病生存率及總生存率均明顯優于陰性表達者，PDCD4是乳腺癌預后的獨立影響因素，提示PDCD4對乳腺癌預后的影響與ER及HER-2表達無關。PDCD4是細胞凋亡的調控基因，其表達下調可阻止腫瘤細胞凋亡的發生，從而促進腫瘤細胞的生長和浸潤，這可能是PDCD4陰性表達的乳腺癌預后差的原因之一。Wedeken等[13]的研究表明，PDCD4是同樣為抑癌基因的p53 mRNA翻譯的調節因子，PDCD4表達的下調可直接抑制p53 mRNA的翻譯，導致p53表達的下調，這可能是PDCD4陰性表達的乳腺癌預后差的另一個原因。
正常乳腺組織中PDCD4表達于細胞核中，而在乳腺癌組織中卻發現部分癌細胞中PDCD4表達異位至細胞漿中，并發現有核漿共表達現象，這一現象在乳腺癌中的意義不明。Palamarchuk等[14]發現，Akt是PI3K信號傳導通路中重要的抑制因子，能夠調節PDCD4蛋白的細胞亞定位，正常情況下PDCD4蛋白主要表達于細胞核，當周圍環境改變或細胞出現惡性增殖時，可以通過核輸出信號轉移到細胞漿。許傳兵等[15]在腎透明細胞癌中也觀察到了PDCD4表達的異位現象，并認為其可能與腎癌發生有關。對此現象進一步研究可能提供更多PDCD4在乳腺癌發生及進展中的作用及機制的依據。
