引用本文： 徐銳, 莊文. 腸內生態免疫營養在結直腸癌圍手術期的應用. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(7): 921-924. doi: 10.7507/1007-9424.20140221 復制
有研究[1]表明，惡性腫瘤住院患者營養不足發生率為26.35%，營養風險發生率為45.56%。結直腸癌為最常見的惡性消化道腫瘤之一，在我國的發病率較高，且逐年上升，其中約39.3%的患者存在不同程度的營養不良[2]，此外多數患者還存在腸道菌群失調[3]。營養不良及菌群失調常導致患者機體免疫力降低，術后并發癥發生率增高，住院時間延長，生存期縮短，嚴重影響患者的康復。為了糾正患者的營養不良，臨床醫師開展了營養支持的研究及探索，從普通腸內營養到現在的腸內生態免疫營養，都取得了良好的效果。現就腸內生態免疫營養的概述、生態免疫營養的作用機理、生態免疫營養在結直腸癌圍手術期應用的必要性、生態免疫營養的應用原則以及生態免疫營養臨床應用對結直腸癌患者的影響作一綜述。
1 腸內生態免疫營養的概述
多年前，Bengmark[4]就已提出了“腸內生態免疫營養（enteral microecopharmaceutics immunonutri-tion，EMIN）”的概念，即在腸內免疫營養的基礎上再添加一些微生態制劑，互相補充，達到最佳的治療效果。腸內免疫營養在改善機體免疫能力方面較為突出，改善腸道微生態卻顯得遜色；而腸內生態營養在維持腸道正常菌群方面突顯優勢，但提升及刺激機體產生免疫能力和改善免疫狀態力量有限。將兩者結合在一起，恰能優勢互補，形成最佳的組合，獲得良好的效果。
2 腸內生態免疫營養的作用機理
2.1 提供能量，改善營養狀況
手術對結直腸癌患者來說就是一種創傷治療手段。術后機體處于應激狀態，交感神經興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素等分泌增加，蛋白質分解和脂肪分解增加，整個機體完全處于一個代謝亢進狀態，機體的營養大量消耗而不能被外源性營養支持所糾正，故稱之為自身相食[5]。隨著機體營養物質的消耗，免疫功能降低，自身修復能力降低，可導致各種并發癥的發生甚至死亡。生態免疫營養中包含蛋白質、碳水化合物、脂肪、電解質、維生素和微量元素，提供機體的所需，滿足機體的過度消耗，可逆轉“入不敷出”的狀態。
2.2 改善機體免疫功能，減輕炎癥反應
生態免疫營養能提高免疫功能，其中的“抗炎營養素”起著重要的作用，包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸等，它們通過刺激機體免疫細胞，維持正常、適度的免疫反應，減輕有害或過度的炎癥反應。此外，添加的益生菌也能增加機體的免疫能力。有研究[6]發現，口服乳酸桿菌可以通過誘導巨噬細胞表達NO和炎癥因子，增強抗病毒能力。Górska等[7]研究還發現，乳酸桿菌還可以刺激脾臟NK細胞的活性，促進Th1細胞的增殖，增加IgG抗體的表達。Liu等[8]的研究發現，口服益生菌能有效提高結腸癌患者術后的免疫功能，減少術后感染等并發癥的發生。
2.3 改善腸內菌群，保護腸黏膜屏障
生態免疫營養中的微生態制劑能解決和改善腸內菌群紊亂，重建胃腸道內微生態環境，維持胃腸黏膜屏障，防止菌群移位和內毒素血癥的發生。正常腸道屏障的維持需要有充足的血供和食糜刺激，當腸黏膜缺血缺氧，失去食糜的刺激時，必將導致黏膜細胞萎縮、凋亡，細胞間隙增寬，通透性增加，進而致病菌移位，內毒素入血，出現一系列嚴重的并發癥。所以早期食糜刺激和穩定腸內微生態環境，對腸黏膜屏障的維持起著重要的作用，而生態免疫營養恰恰能提供這樣的條件，其發揮的作用主要體現在以下幾方面：①通過菌膜屏障產生親脂分子抑制致病菌和條件致病菌對腸上皮的黏附、定植，以維持腸道有益菌的優勢地位[9]。②產生具有廣譜抗菌作用的物質殺滅病原菌。③促進腸道蠕動，刺激腸黏膜乳糖酶活性，從而減輕乳糖不耐受和容量性腹瀉[10-11]。
3 生態免疫營養在結直腸癌圍手術期應用的必要性
有研究顯示，結直腸癌的發生與腸道菌群失調有關[12]；結直腸癌患者存在大腸桿菌、糞腸球菌數量的增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌計數的明顯降低[13]。同時，由于術后腸道正常形態遭到破壞以及抗感染、禁食等治療方案的實施，可進一步加重腸屏障的損傷，更容易出現菌群移位、內毒素血癥、感染性腹瀉等并發癥。手術應激及嚴重創傷后機體處于高代謝狀態、體內營養物質被大量消耗、淋巴細胞計數下降、slgA分泌減少等均可造成機體營養狀況和免疫系統功能下降[14]，嚴重影響到臨床治療和患者的預后。Zhang等[15]研究認為，術前口服雙歧三聯桿菌可以降低結直腸癌患者術后感染并發癥的發生率，維持腸道的微生態環境，減少腸道菌群移位。徐蘭娟等[16]研究還發現，在術后存在營養風險的患者并發癥發生率較高。因此，圍手術期尤其是術后營養支持是非常必要的。
4 腸內生態免疫營養應用原則
4.1 腸內生態免疫營養應用指征
對于結直腸癌患者而言，術前的營養狀況將大大影響患者的術后康復、并發癥發生等情況，而對已有營養風險的患者進行合理的臨床營養支持則可改善其臨床結局[17-18]，但對營養狀態正常的患者則沒有這種作用[19]。所以，需要對患者進行營養風險動態評估，了解患者的營養狀況，為營養支持方案的選擇提供依據。但凡有營養風險的患者均應給予營養支持，營養支持指征：①成人體質量指數（BMI）＜18.5 kg/m2；②最近1～2個月內體質量下降超過5%；③血漿白蛋白濃度＜30 g/L；④NSR2002營養風險評分≥3分；⑤預后營養指數（PNI）≥30%；⑥營養危險指數（NRI）值≤100。目前，對微生態制劑的使用條件并沒有統一的要求，但有研究[20]表明，結直腸癌患者術前都有不同程度的菌群失調，生理性細菌數量明顯少于致病菌；同時也有相關研究[21]證明，生態營養的使用對患者的預后是有益的，特別是對胃腸道疾病的患者。
4.2 腸內生態免疫營養實施時機
營養支持是以患者營養狀態為依據的，術前已有營養風險的結直腸癌患者，其機體已處于負氮平衡，免疫力下降，胃腸屏障功能減弱，其并發癥發生率較高，可在術前5～10 d給予營養支持[22]。朱達堅等[23]從術前第5天開始給予結直腸癌患者金雙歧2.0 g，3次/d，直至手術，術后患者腸道菌群得到重建，免疫功能也得到改善。近年來還有研究[24]認為，術前腸道準備采用無渣的EMIN制劑，不但可補充營養，還能維持正常菌群，保證腸道清潔。
以前認為消化道手術的患者在腸蠕動恢復之前要禁食數天，且將術后肛門排氣作為停止胃腸減壓、恢復經口飲食的“金標準”[25]，而現在提倡術后早期給予腸內營養。有研究[26]發現，小腸在術后4 h就恢復了正常吸收功能，4～8 h后有肌電信號。美國腸內腸外營養學會EN指南[27]指出，理想的腸內營養應在術后24～48 h內開始。朱達堅等[23]從術前第5天開始給予結直腸癌患者口服金雙歧2 g，3次/d；術后24 h起再次口服至術后第7天，結果發現術后第7天實驗組的雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸球菌菌群數量顯著高于對照組（P＜0.05），大腸桿菌和葡萄球菌數量顯著低于對照組（P＜0.05）；術后第7天實驗組的IL-2、IgA、IgG及IgM水平均顯著高于對照組（P＜0.05）；實驗組的CD4+水平也顯著高于對照組（P＜0.05）。所以，術后要早期給予腸內生態免疫營養，不但能增強機體的免疫功能，還能改善腸道菌群，減少術后感染性并發癥的發生[28]。
5 腸內生態免疫營養臨床應用對結直腸癌患者的影響
5.1 對營養狀況的影響
早在1932年，Warren [29]就指出，癌癥患者死亡的最常見原因是營養不良、惡病質。據統計[30]，手術前半數以上的癌癥患者已伴有明顯的營養不良，其中結直腸癌患者的體質量減輕發生率為48%～61%。然而其發生營養不良的原因仍不是很清楚，可能與攝入量減少、腫瘤異常代謝、應激等有關，甚至是多種因素綜合作用的結果。朱翠鳳等[28]研究顯示，術后患者均出現各種血清蛋白的下降，經一段時間的營養支持，實驗組術后第5天和第9天的血清白蛋白水平顯著高于對照組（P＜0.05），其轉鐵蛋白水平也顯著高于對照組（P＜0.05）。生態免疫營養能提高血清白蛋白的合成速度，達到改善機體營養狀況的作用。
5.2 對免疫功能的影響
結直腸癌患者大多伴有營養不良，機體的免疫力本來就低下，再經過手術的打擊，機體更處于高代謝的應激狀態，免疫功能進一步下降。大量研究發現，術后患者的C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細胞免疫指標及IgG、IgM等體液免疫指標均低于術前，而早期給予腸內生態免疫營養支持的患者，術后7 d的免疫功能較術前有明顯改善，不僅能改善IL-2、IgG和IgM體液免疫功能[31]，還能提高CD3+和CD4+細胞免疫能力[32]。Zhang等[33]術前給予患者生態營養，術后第9天實驗組sIgA明顯高于對照組，而C反應蛋白明顯低于對照組，說明圍手術期生態營養的支持能明顯改善患者術后的免疫能力，同時還能抑制炎癥過度反應。
5.3 對預后的影響
術后早期給予生態免疫營養支持，因其對腸道的刺激，可防止腸黏膜的萎縮，其中的微生態制劑可維護腸黏膜屏障功能，加快腸道功能的恢復，減少菌群移位、腸源性感染等，還能有效減少患者術后感染并發癥的發生[34]。結直腸癌患者營養狀況較差，如果出現腹瀉，更容易出現營養失衡，且結直腸癌患者術后常預防性使用抗生素，有致腸內菌群失調及二重感染的可能，從而引起相關性腹瀉。有臨床試驗表明，服用微生態制劑可縮短術后首次排氣時間，降低術后腹瀉發生率，縮短住院時間[35]；同樣，生態免疫營養中微生態制劑也可通過拮抗致病菌和條件致病菌對腸上皮的黏附、定植，鞏固乳酸桿菌等有益菌優勢地位，從而減輕感染性腹瀉[11]。
6 展望
生態免疫腸內營養綜合了免疫營養和生態營養的優點，在結直腸癌圍手術期的應用可明顯改善患者的營養狀況，提高免疫功能，減少應激反應，改善其預后，但其使用的最佳劑量還需進一步研究。總之，其應用前景廣闊。
有研究[1]表明，惡性腫瘤住院患者營養不足發生率為26.35%，營養風險發生率為45.56%。結直腸癌為最常見的惡性消化道腫瘤之一，在我國的發病率較高，且逐年上升，其中約39.3%的患者存在不同程度的營養不良[2]，此外多數患者還存在腸道菌群失調[3]。營養不良及菌群失調常導致患者機體免疫力降低，術后并發癥發生率增高，住院時間延長，生存期縮短，嚴重影響患者的康復。為了糾正患者的營養不良，臨床醫師開展了營養支持的研究及探索，從普通腸內營養到現在的腸內生態免疫營養，都取得了良好的效果。現就腸內生態免疫營養的概述、生態免疫營養的作用機理、生態免疫營養在結直腸癌圍手術期應用的必要性、生態免疫營養的應用原則以及生態免疫營養臨床應用對結直腸癌患者的影響作一綜述。
1 腸內生態免疫營養的概述
多年前，Bengmark[4]就已提出了“腸內生態免疫營養（enteral microecopharmaceutics immunonutri-tion，EMIN）”的概念，即在腸內免疫營養的基礎上再添加一些微生態制劑，互相補充，達到最佳的治療效果。腸內免疫營養在改善機體免疫能力方面較為突出，改善腸道微生態卻顯得遜色；而腸內生態營養在維持腸道正常菌群方面突顯優勢，但提升及刺激機體產生免疫能力和改善免疫狀態力量有限。將兩者結合在一起，恰能優勢互補，形成最佳的組合，獲得良好的效果。
2 腸內生態免疫營養的作用機理
2.1 提供能量，改善營養狀況
手術對結直腸癌患者來說就是一種創傷治療手段。術后機體處于應激狀態，交感神經興奮，腎上腺素、去甲腎上腺素等分泌增加，蛋白質分解和脂肪分解增加，整個機體完全處于一個代謝亢進狀態，機體的營養大量消耗而不能被外源性營養支持所糾正，故稱之為自身相食[5]。隨著機體營養物質的消耗，免疫功能降低，自身修復能力降低，可導致各種并發癥的發生甚至死亡。生態免疫營養中包含蛋白質、碳水化合物、脂肪、電解質、維生素和微量元素，提供機體的所需，滿足機體的過度消耗，可逆轉“入不敷出”的狀態。
2.2 改善機體免疫功能，減輕炎癥反應
生態免疫營養能提高免疫功能，其中的“抗炎營養素”起著重要的作用，包括谷氨酰胺、精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸等，它們通過刺激機體免疫細胞，維持正常、適度的免疫反應，減輕有害或過度的炎癥反應。此外，添加的益生菌也能增加機體的免疫能力。有研究[6]發現，口服乳酸桿菌可以通過誘導巨噬細胞表達NO和炎癥因子，增強抗病毒能力。Górska等[7]研究還發現，乳酸桿菌還可以刺激脾臟NK細胞的活性，促進Th1細胞的增殖，增加IgG抗體的表達。Liu等[8]的研究發現，口服益生菌能有效提高結腸癌患者術后的免疫功能，減少術后感染等并發癥的發生。
2.3 改善腸內菌群，保護腸黏膜屏障
生態免疫營養中的微生態制劑能解決和改善腸內菌群紊亂，重建胃腸道內微生態環境，維持胃腸黏膜屏障，防止菌群移位和內毒素血癥的發生。正常腸道屏障的維持需要有充足的血供和食糜刺激，當腸黏膜缺血缺氧，失去食糜的刺激時，必將導致黏膜細胞萎縮、凋亡，細胞間隙增寬，通透性增加，進而致病菌移位，內毒素入血，出現一系列嚴重的并發癥。所以早期食糜刺激和穩定腸內微生態環境，對腸黏膜屏障的維持起著重要的作用，而生態免疫營養恰恰能提供這樣的條件，其發揮的作用主要體現在以下幾方面：①通過菌膜屏障產生親脂分子抑制致病菌和條件致病菌對腸上皮的黏附、定植，以維持腸道有益菌的優勢地位[9]。②產生具有廣譜抗菌作用的物質殺滅病原菌。③促進腸道蠕動，刺激腸黏膜乳糖酶活性，從而減輕乳糖不耐受和容量性腹瀉[10-11]。
3 生態免疫營養在結直腸癌圍手術期應用的必要性
有研究顯示，結直腸癌的發生與腸道菌群失調有關[12]；結直腸癌患者存在大腸桿菌、糞腸球菌數量的增加，雙歧桿菌、乳酸桿菌等菌計數的明顯降低[13]。同時，由于術后腸道正常形態遭到破壞以及抗感染、禁食等治療方案的實施，可進一步加重腸屏障的損傷，更容易出現菌群移位、內毒素血癥、感染性腹瀉等并發癥。手術應激及嚴重創傷后機體處于高代謝狀態、體內營養物質被大量消耗、淋巴細胞計數下降、slgA分泌減少等均可造成機體營養狀況和免疫系統功能下降[14]，嚴重影響到臨床治療和患者的預后。Zhang等[15]研究認為，術前口服雙歧三聯桿菌可以降低結直腸癌患者術后感染并發癥的發生率，維持腸道的微生態環境，減少腸道菌群移位。徐蘭娟等[16]研究還發現，在術后存在營養風險的患者并發癥發生率較高。因此，圍手術期尤其是術后營養支持是非常必要的。
4 腸內生態免疫營養應用原則
4.1 腸內生態免疫營養應用指征
對于結直腸癌患者而言，術前的營養狀況將大大影響患者的術后康復、并發癥發生等情況，而對已有營養風險的患者進行合理的臨床營養支持則可改善其臨床結局[17-18]，但對營養狀態正常的患者則沒有這種作用[19]。所以，需要對患者進行營養風險動態評估，了解患者的營養狀況，為營養支持方案的選擇提供依據。但凡有營養風險的患者均應給予營養支持，營養支持指征：①成人體質量指數（BMI）＜18.5 kg/m2；②最近1～2個月內體質量下降超過5%；③血漿白蛋白濃度＜30 g/L；④NSR2002營養風險評分≥3分；⑤預后營養指數（PNI）≥30%；⑥營養危險指數（NRI）值≤100。目前，對微生態制劑的使用條件并沒有統一的要求，但有研究[20]表明，結直腸癌患者術前都有不同程度的菌群失調，生理性細菌數量明顯少于致病菌；同時也有相關研究[21]證明，生態營養的使用對患者的預后是有益的，特別是對胃腸道疾病的患者。
4.2 腸內生態免疫營養實施時機
營養支持是以患者營養狀態為依據的，術前已有營養風險的結直腸癌患者，其機體已處于負氮平衡，免疫力下降，胃腸屏障功能減弱，其并發癥發生率較高，可在術前5～10 d給予營養支持[22]。朱達堅等[23]從術前第5天開始給予結直腸癌患者金雙歧2.0 g，3次/d，直至手術，術后患者腸道菌群得到重建，免疫功能也得到改善。近年來還有研究[24]認為，術前腸道準備采用無渣的EMIN制劑，不但可補充營養，還能維持正常菌群，保證腸道清潔。
以前認為消化道手術的患者在腸蠕動恢復之前要禁食數天，且將術后肛門排氣作為停止胃腸減壓、恢復經口飲食的“金標準”[25]，而現在提倡術后早期給予腸內營養。有研究[26]發現，小腸在術后4 h就恢復了正常吸收功能，4～8 h后有肌電信號。美國腸內腸外營養學會EN指南[27]指出，理想的腸內營養應在術后24～48 h內開始。朱達堅等[23]從術前第5天開始給予結直腸癌患者口服金雙歧2 g，3次/d；術后24 h起再次口服至術后第7天，結果發現術后第7天實驗組的雙歧桿菌、乳酸桿菌及腸球菌菌群數量顯著高于對照組（P＜0.05），大腸桿菌和葡萄球菌數量顯著低于對照組（P＜0.05）；術后第7天實驗組的IL-2、IgA、IgG及IgM水平均顯著高于對照組（P＜0.05）；實驗組的CD4+水平也顯著高于對照組（P＜0.05）。所以，術后要早期給予腸內生態免疫營養，不但能增強機體的免疫功能，還能改善腸道菌群，減少術后感染性并發癥的發生[28]。
5 腸內生態免疫營養臨床應用對結直腸癌患者的影響
5.1 對營養狀況的影響
早在1932年，Warren [29]就指出，癌癥患者死亡的最常見原因是營養不良、惡病質。據統計[30]，手術前半數以上的癌癥患者已伴有明顯的營養不良，其中結直腸癌患者的體質量減輕發生率為48%～61%。然而其發生營養不良的原因仍不是很清楚，可能與攝入量減少、腫瘤異常代謝、應激等有關，甚至是多種因素綜合作用的結果。朱翠鳳等[28]研究顯示，術后患者均出現各種血清蛋白的下降，經一段時間的營養支持，實驗組術后第5天和第9天的血清白蛋白水平顯著高于對照組（P＜0.05），其轉鐵蛋白水平也顯著高于對照組（P＜0.05）。生態免疫營養能提高血清白蛋白的合成速度，達到改善機體營養狀況的作用。
5.2 對免疫功能的影響
結直腸癌患者大多伴有營養不良，機體的免疫力本來就低下，再經過手術的打擊，機體更處于高代謝的應激狀態，免疫功能進一步下降。大量研究發現，術后患者的C3、C4、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等細胞免疫指標及IgG、IgM等體液免疫指標均低于術前，而早期給予腸內生態免疫營養支持的患者，術后7 d的免疫功能較術前有明顯改善，不僅能改善IL-2、IgG和IgM體液免疫功能[31]，還能提高CD3+和CD4+細胞免疫能力[32]。Zhang等[33]術前給予患者生態營養，術后第9天實驗組sIgA明顯高于對照組，而C反應蛋白明顯低于對照組，說明圍手術期生態營養的支持能明顯改善患者術后的免疫能力，同時還能抑制炎癥過度反應。
5.3 對預后的影響
術后早期給予生態免疫營養支持，因其對腸道的刺激，可防止腸黏膜的萎縮，其中的微生態制劑可維護腸黏膜屏障功能，加快腸道功能的恢復，減少菌群移位、腸源性感染等，還能有效減少患者術后感染并發癥的發生[34]。結直腸癌患者營養狀況較差，如果出現腹瀉，更容易出現營養失衡，且結直腸癌患者術后常預防性使用抗生素，有致腸內菌群失調及二重感染的可能，從而引起相關性腹瀉。有臨床試驗表明，服用微生態制劑可縮短術后首次排氣時間，降低術后腹瀉發生率，縮短住院時間[35]；同樣，生態免疫營養中微生態制劑也可通過拮抗致病菌和條件致病菌對腸上皮的黏附、定植，鞏固乳酸桿菌等有益菌優勢地位，從而減輕感染性腹瀉[11]。
6 展望
生態免疫腸內營養綜合了免疫營養和生態營養的優點，在結直腸癌圍手術期的應用可明顯改善患者的營養狀況，提高免疫功能，減少應激反應，改善其預后，但其使用的最佳劑量還需進一步研究。總之，其應用前景廣闊。