引用本文： 高飛, 韓斌, 龐志剛, 陳文超. 肝動脈化療栓塞聯合索拉非尼治療中國人群中晚期肝細胞癌的meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(8): 962-966. doi: 10.7507/1007-9424.20150250 復制
肝細胞癌（簡稱“肝癌”）是世界范圍內第5大常見惡性腫瘤，位于因腫瘤死亡的第3位[1]。肝癌癥狀隱匿、潛伏期長、早期診斷率低，確診時常為中晚期，多已無手術機會。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為我國不可手術切除中晚期肝癌的首選治療方法，可以延緩腫瘤進展和血管侵襲，并可延長患者的生存時間[2]。但是由于TACE主要誘導腫瘤組織的缺血、缺氧壞死，繼而會引起血管內皮生長因子（VEGF）表達的上調，進而導致腫瘤的復發或轉移。索拉非尼（sorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞生長，因此兩者的聯用將很有可能更有效地發生抗腫瘤效應。本研究應用循證醫學的原理和方法，收集TACE聯合索拉非尼治療中國人群中晚期肝癌的隨機對照試驗（RCT）進行meta分析，以評估TACE聯合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入文獻為RCT，無論是否采用盲法或者分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
經影像學（超聲、CT、MRI）和甲胎蛋白檢查或病理活檢，根據我國《原發性肝癌診治規范》[3]及BCLC分期[4]標準確診為不可手術切除的中晚期肝癌患者。患者限定為中國人群，其年齡、種族、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組實施TACE聯合索拉非尼治療，對照組僅行TACE單一治療。
1.1.4 結局指標
納入研究應至少采用下列一項指標：①客觀有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤總生存時間；⑥不良反應。
1.1.5 排除標準
曾接受系統性抗癌治療，接受過TACE和索拉非尼以外的治療方法，非RCT，不符合結局觀察指標要求的研究，無法獲得必要數據，重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方數據庫，并檢索會議及學位論文，收集國內外公開發表的關于中國人群TACE聯合索拉非尼與單純行TACE比較治療中晚期肝癌的RCT，檢索時限均為建庫至2014年12月。中文檢索詞為：肝動脈化療栓塞、索拉非尼、肝細胞癌。英文檢索詞為：TACE、transcatheter arterial chemoembolization、sorafenib、nexavar、hepatoma、hepatocarcinoma、liver cancer、HCC。
1.3 文獻篩選及納入研究的方法學質量評價
由2位研究員獨立按照納入和排除標準嚴格篩選文獻、提取資料、評價質量并交叉核對。若遇分歧，則通過討論或第三方解決。采用改良的Jadad評分[5]評價納入研究的質量，包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③盲法；④退出和失訪。針對每篇納入文獻，對前3項作出“恰當”（2分）、“不清楚”（1分）和“不恰當”（0分）的判斷，對于第4項，有描述為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件[6]進行meta分析。二分類變量采用比值比（OR），對連續性變量采用加權均數差（WMD）或者標準化均數值（SWD），均以95% CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的統計學異質性，同質性好的研究（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效應模型；若納入研究存在異質性（P < 0.1，I2 > 50%），則采用隨機效應模型進行meta分析；若組間異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩檢結果、納入文獻的一般特征及質量評價
初檢獲得文獻225篇，經過逐層篩選，最終納入6篇文獻[7-12]，全部為RCT，共納入498例患者，其中試驗組249例，對照組249例。每篇文獻中2組在年齡、性別、腫瘤分期、肝功能分級等方面差異均無統計學意義，說明數據具有可比性。納入研究的基本特征及質量評價見表 1。
表1
納入研究的基本特征及質量評價
2.2 療效及安全性分析
2.2.1 客觀有效率
6項研究[7-12]均報道了客觀有效率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.87，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的客觀有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.28，95% CI為1.52～3.42，P < 0.000 1）。見圖 1。
圖1
試驗組與對照組客觀有效率比較的森林圖
2.2.2 疾病控制率
6項研究[7-12]均報道了疾病控制率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.68，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的疾病控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=6.62，95% CI為4.12～10.65，P < 0.000 01）。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組疾病控制率比較的森林圖
2.2.3 1年生存率
4項研究[7, 9, 11-12]報道了1年生存率。統計分析發現，各研究間同質性好（P=0.34，I2=10%），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的1年生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.27，95% CI為2.06～5.22，P < 0.000 01）。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組1年生存率比較的森林圖
2.2.4 2年生存率
2項研究[9, 12]報道了2年生存率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的2年生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=4.55，95% CI為2.28～9.07，P < 0.000 1）。見圖 4。
圖4
試驗組與對照組2年生存率比較的森林圖
2.2.5 生存時間
2項研究[8, 10]報道了總生存時間，但其評價指標不同，因此未進行合并，郭予武[8]研究發現，試驗組可顯著延長晚期肝癌患者總生存期；曲捷[10]的研究通過建立兩組的生存曲線，指出試驗組患者具有更高的中位生存時間以及總生存率。
2.2.6 不良反應
5項研究[7-11]報道了2組不良反應發生情況，考慮到納入研究評價不良反應標準、用藥情況及患者依從性之間的差異，未進行合并分析。TACE術后常見的不良反應是消化道反應、骨髓抑制、肝功能異常等，索拉非尼常見不良反應為手足綜合征、皮疹、疲乏、高血壓等。試驗組和對照組不良反應均為Ⅰ～Ⅲ度，其中姜海英等[7]、郭予武[8]和曲捷[10]的研究發現2組的TACE相關不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05），但試驗組在手足綜合征、高血壓等方面的發生率較高，且有統計學意義（P < 0.05）。
3 討論
目前，TACE作為治療肝癌的有效療法已得到廣泛的應用，但在不同地區對不同分期的肝癌患者，其應用范圍卻大不一樣。在歐美地區，TACE是中期肝癌的標準化治療方案，在晚期肝癌患者中被視為禁忌。而在亞太地區，特別是我國，以TACE為主的綜合療法是治療不可手術切除的中晚期肝癌的首選治療方案[12-14]。因此，本研究以中國人群中晚期肝癌患者為研究對象，探討TACE聯合索拉非尼的循證醫學證據。
TACE的主要原理是通過將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤的供血動脈，致使腫瘤細胞發生缺血、缺氧，從而促使其凋亡壞死。但有關研究[15]發現，TACE后殘存的腫瘤組織中VEGF、血小板衍生生長因子受體β等促血管生長因子表達上調，能促使腫瘤新生血管生成，繼而導致腫瘤的復發和轉移，因此TACE的遠期療效并不理想[16]。
索拉非尼是一種小分子多靶點抗腫瘤藥物，一方面可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路而抑制腫瘤細胞增殖，另一方面通過抑制多種受體酪氨酸激酶活性抑制腫瘤組織血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。國際上，兩項多中心、前瞻性隨機對照的Ⅲ期臨床試驗SHARP研究[17]以及Oriental研究[18]都有力證實了索拉非尼在不可手術切除的肝癌患者治療中的重要性，并被BCLC分期系統推薦為晚期肝癌治療的標準方案[19]。
TACE和索拉非尼分別作為肝癌局部治療和系統治療的有效療法，兩者的聯合應用可以有效抑制腫瘤的血管再生，減少腫瘤的復發和轉移，提高治療效果[20-21]。
從本meta分析結果看，在近期療效方面，TACE聯合索拉非尼治療對比單一TACE治療具有較高的客觀有效率及疾病控制率，且差異有統計學意義，各研究間無明顯異質性，提示結果較為可信；在遠期療效方面，生存狀況是評價腫瘤患者治療效果的重要指標，包括生存率、總生存期、中位生存時間等，生存率是指惡性腫瘤患者經過治療后患者存活的百分比，是判斷惡性腫瘤治療效果以及患者預后的重要指標。本meta分析結果顯示，TACE聯合索拉非尼治療能明顯提高中晚期肝癌患者的1年及2年生存率，差異有統計學意義（P < 0.000 01，P < 0.000 1）。近年有研究[22-23]顯示，TACE術中常用的化療藥物（如多柔比星、順鉑等）與分子靶向藥物索拉非尼具有一定的協同增效作用，增強抑制腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長，提高肝癌患者生存率。郭予武[8]以總生存期為評價指標，發現TACE聯合索拉非尼治療組的總生存期為12.6個月，單一TACE治療組為9.6個月，差異有統計學意義（P < 0.05）；曲捷[10]建立生存曲線進行分析，指出TACE聯合索拉非尼治療和單一TACE治療的中位生存時間分別為177.5 d、111.875 d，同樣證明TACE聯合索拉非尼對肝癌患者生存狀況方面的積極作用，但由于2組研究評價指標的差異，無法進行統一的合并分析，因此，應謹慎對待此結論。
在安全性方面，納入各研究中TACE聯合索拉非尼治療組與單一TACE治療組不良反應均發生在Ⅰ～Ⅲ度。索拉非尼聯合TACE治療，沒有增加TACE相關不良反應的發生率，但其在手足綜合征、皮疹、疲乏、高血壓等方面的發生率增加，而這些大多為索拉非尼相關不良反應[24]。研究[25]還發現，當患者出現以上不良反應時，輕癥者給予對癥處理后癥狀可緩解，較重者通過降低索拉非尼劑量，再給予相關的輔助治療，可以明顯減輕甚至消除索拉非尼相關不良反應。聯合療法對于中晚期肝癌患者，其不良反應是可控制的，具有良好的耐受性及安全性。
綜上所述，在我國TACE聯合索拉非尼能有效提高中晚期肝癌患者的客觀有效率及疾病控制率，延長患者1年及2年生存率，同時對不良反應具有良好的耐受性及安全性。雖然納入的6項研究[7-12]均為RCT，但文獻的評價質量不高，不同研究所應用不同治療方案等因素所造成的差異都可能影響到本結果的可信度。因此，設計更嚴謹的多中心、大樣本的前瞻性RCT仍是必要的，同時需重視評價其遠期療效情況，以進一步證實TACE聯合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效及安全性。
肝細胞癌（簡稱“肝癌”）是世界范圍內第5大常見惡性腫瘤，位于因腫瘤死亡的第3位[1]。肝癌癥狀隱匿、潛伏期長、早期診斷率低，確診時常為中晚期，多已無手術機會。肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作為我國不可手術切除中晚期肝癌的首選治療方法，可以延緩腫瘤進展和血管侵襲，并可延長患者的生存時間[2]。但是由于TACE主要誘導腫瘤組織的缺血、缺氧壞死，繼而會引起血管內皮生長因子（VEGF）表達的上調，進而導致腫瘤的復發或轉移。索拉非尼（sorafenib）是一種口服多激酶抑制劑，可以抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤細胞生長，因此兩者的聯用將很有可能更有效地發生抗腫瘤效應。本研究應用循證醫學的原理和方法，收集TACE聯合索拉非尼治療中國人群中晚期肝癌的隨機對照試驗（RCT）進行meta分析，以評估TACE聯合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效及安全性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
納入文獻為RCT，無論是否采用盲法或者分配隱藏。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
經影像學（超聲、CT、MRI）和甲胎蛋白檢查或病理活檢，根據我國《原發性肝癌診治規范》[3]及BCLC分期[4]標準確診為不可手術切除的中晚期肝癌患者。患者限定為中國人群，其年齡、種族、性別不限。
1.1.3 干預措施
試驗組實施TACE聯合索拉非尼治療，對照組僅行TACE單一治療。
1.1.4 結局指標
納入研究應至少采用下列一項指標：①客觀有效率；②疾病控制率；③1年生存率；④2年生存率；⑤總生存時間；⑥不良反應。
1.1.5 排除標準
曾接受系統性抗癌治療，接受過TACE和索拉非尼以外的治療方法，非RCT，不符合結局觀察指標要求的研究，無法獲得必要數據，重復發表的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中文科技期刊全文數據庫（VIP）、中國期刊全文數據庫（CNKI）和萬方數據庫，并檢索會議及學位論文，收集國內外公開發表的關于中國人群TACE聯合索拉非尼與單純行TACE比較治療中晚期肝癌的RCT，檢索時限均為建庫至2014年12月。中文檢索詞為：肝動脈化療栓塞、索拉非尼、肝細胞癌。英文檢索詞為：TACE、transcatheter arterial chemoembolization、sorafenib、nexavar、hepatoma、hepatocarcinoma、liver cancer、HCC。
1.3 文獻篩選及納入研究的方法學質量評價
由2位研究員獨立按照納入和排除標準嚴格篩選文獻、提取資料、評價質量并交叉核對。若遇分歧，則通過討論或第三方解決。采用改良的Jadad評分[5]評價納入研究的質量，包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③盲法；④退出和失訪。針對每篇納入文獻，對前3項作出“恰當”（2分）、“不清楚”（1分）和“不恰當”（0分）的判斷，對于第4項，有描述為1分，未描述為0分。記分為1～7分，1～3分為低質量研究，4～7分為高質量研究。
1.4 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.1軟件[6]進行meta分析。二分類變量采用比值比（OR），對連續性變量采用加權均數差（WMD）或者標準化均數值（SWD），均以95% CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的統計學異質性，同質性好的研究（P≥0.1，I2≤50%）采用固定效應模型；若納入研究存在異質性（P < 0.1，I2 > 50%），則采用隨機效應模型進行meta分析；若組間異質性過大，則行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩檢結果、納入文獻的一般特征及質量評價
初檢獲得文獻225篇，經過逐層篩選，最終納入6篇文獻[7-12]，全部為RCT，共納入498例患者，其中試驗組249例，對照組249例。每篇文獻中2組在年齡、性別、腫瘤分期、肝功能分級等方面差異均無統計學意義，說明數據具有可比性。納入研究的基本特征及質量評價見表 1。
表1
納入研究的基本特征及質量評價
2.2 療效及安全性分析
2.2.1 客觀有效率
6項研究[7-12]均報道了客觀有效率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.87，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的客觀有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=2.28，95% CI為1.52～3.42，P < 0.000 1）。見圖 1。
圖1
試驗組與對照組客觀有效率比較的森林圖
2.2.2 疾病控制率
6項研究[7-12]均報道了疾病控制率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.68，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的疾病控制率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=6.62，95% CI為4.12～10.65，P < 0.000 01）。見圖 2。
圖2
試驗組與對照組疾病控制率比較的森林圖
2.2.3 1年生存率
4項研究[7, 9, 11-12]報道了1年生存率。統計分析發現，各研究間同質性好（P=0.34，I2=10%），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的1年生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=3.27，95% CI為2.06～5.22，P < 0.000 01）。見圖 3。
圖3
試驗組與對照組1年生存率比較的森林圖
2.2.4 2年生存率
2項研究[9, 12]報道了2年生存率。統計分析發現，各研究間無明顯異質性（P=0.78，I2=0），采用固定效應模型進行meta分析。結果顯示，試驗組的2年生存率明顯高于對照組，差異有統計學意義（OR=4.55，95% CI為2.28～9.07，P < 0.000 1）。見圖 4。
圖4
試驗組與對照組2年生存率比較的森林圖
2.2.5 生存時間
2項研究[8, 10]報道了總生存時間，但其評價指標不同，因此未進行合并，郭予武[8]研究發現，試驗組可顯著延長晚期肝癌患者總生存期；曲捷[10]的研究通過建立兩組的生存曲線，指出試驗組患者具有更高的中位生存時間以及總生存率。
2.2.6 不良反應
5項研究[7-11]報道了2組不良反應發生情況，考慮到納入研究評價不良反應標準、用藥情況及患者依從性之間的差異，未進行合并分析。TACE術后常見的不良反應是消化道反應、骨髓抑制、肝功能異常等，索拉非尼常見不良反應為手足綜合征、皮疹、疲乏、高血壓等。試驗組和對照組不良反應均為Ⅰ～Ⅲ度，其中姜海英等[7]、郭予武[8]和曲捷[10]的研究發現2組的TACE相關不良反應發生率比較差異無統計學意義（P > 0.05），但試驗組在手足綜合征、高血壓等方面的發生率較高，且有統計學意義（P < 0.05）。
3 討論
目前，TACE作為治療肝癌的有效療法已得到廣泛的應用，但在不同地區對不同分期的肝癌患者，其應用范圍卻大不一樣。在歐美地區，TACE是中期肝癌的標準化治療方案，在晚期肝癌患者中被視為禁忌。而在亞太地區，特別是我國，以TACE為主的綜合療法是治療不可手術切除的中晚期肝癌的首選治療方案[12-14]。因此，本研究以中國人群中晚期肝癌患者為研究對象，探討TACE聯合索拉非尼的循證醫學證據。
TACE的主要原理是通過將化療藥物和栓塞劑注入腫瘤的供血動脈，致使腫瘤細胞發生缺血、缺氧，從而促使其凋亡壞死。但有關研究[15]發現，TACE后殘存的腫瘤組織中VEGF、血小板衍生生長因子受體β等促血管生長因子表達上調，能促使腫瘤新生血管生成，繼而導致腫瘤的復發和轉移，因此TACE的遠期療效并不理想[16]。
索拉非尼是一種小分子多靶點抗腫瘤藥物，一方面可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路而抑制腫瘤細胞增殖，另一方面通過抑制多種受體酪氨酸激酶活性抑制腫瘤組織血管生成，從而發揮抗腫瘤作用。國際上，兩項多中心、前瞻性隨機對照的Ⅲ期臨床試驗SHARP研究[17]以及Oriental研究[18]都有力證實了索拉非尼在不可手術切除的肝癌患者治療中的重要性，并被BCLC分期系統推薦為晚期肝癌治療的標準方案[19]。
TACE和索拉非尼分別作為肝癌局部治療和系統治療的有效療法，兩者的聯合應用可以有效抑制腫瘤的血管再生，減少腫瘤的復發和轉移，提高治療效果[20-21]。
從本meta分析結果看，在近期療效方面，TACE聯合索拉非尼治療對比單一TACE治療具有較高的客觀有效率及疾病控制率，且差異有統計學意義，各研究間無明顯異質性，提示結果較為可信；在遠期療效方面，生存狀況是評價腫瘤患者治療效果的重要指標，包括生存率、總生存期、中位生存時間等，生存率是指惡性腫瘤患者經過治療后患者存活的百分比，是判斷惡性腫瘤治療效果以及患者預后的重要指標。本meta分析結果顯示，TACE聯合索拉非尼治療能明顯提高中晚期肝癌患者的1年及2年生存率，差異有統計學意義（P < 0.000 01，P < 0.000 1）。近年有研究[22-23]顯示，TACE術中常用的化療藥物（如多柔比星、順鉑等）與分子靶向藥物索拉非尼具有一定的協同增效作用，增強抑制腫瘤血管生成，延緩腫瘤生長，提高肝癌患者生存率。郭予武[8]以總生存期為評價指標，發現TACE聯合索拉非尼治療組的總生存期為12.6個月，單一TACE治療組為9.6個月，差異有統計學意義（P < 0.05）；曲捷[10]建立生存曲線進行分析，指出TACE聯合索拉非尼治療和單一TACE治療的中位生存時間分別為177.5 d、111.875 d，同樣證明TACE聯合索拉非尼對肝癌患者生存狀況方面的積極作用，但由于2組研究評價指標的差異，無法進行統一的合并分析，因此，應謹慎對待此結論。
在安全性方面，納入各研究中TACE聯合索拉非尼治療組與單一TACE治療組不良反應均發生在Ⅰ～Ⅲ度。索拉非尼聯合TACE治療，沒有增加TACE相關不良反應的發生率，但其在手足綜合征、皮疹、疲乏、高血壓等方面的發生率增加，而這些大多為索拉非尼相關不良反應[24]。研究[25]還發現，當患者出現以上不良反應時，輕癥者給予對癥處理后癥狀可緩解，較重者通過降低索拉非尼劑量，再給予相關的輔助治療，可以明顯減輕甚至消除索拉非尼相關不良反應。聯合療法對于中晚期肝癌患者，其不良反應是可控制的，具有良好的耐受性及安全性。
綜上所述，在我國TACE聯合索拉非尼能有效提高中晚期肝癌患者的客觀有效率及疾病控制率，延長患者1年及2年生存率，同時對不良反應具有良好的耐受性及安全性。雖然納入的6項研究[7-12]均為RCT，但文獻的評價質量不高，不同研究所應用不同治療方案等因素所造成的差異都可能影響到本結果的可信度。因此，設計更嚴謹的多中心、大樣本的前瞻性RCT仍是必要的，同時需重視評價其遠期療效情況，以進一步證實TACE聯合索拉非尼治療中晚期肝癌的療效及安全性。
