引用本文： 雷亞楠, 丁健華, 卓光鑽, 趙玉涓, 尹淑慧. 直腸癌前切除綜合征的危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(7): 809-812. doi: 10.7507/1007-9424.20160212 復制
隨著人們對生活質量要求的提高以及醫療技術的進步，低位直腸癌Miles術所占比例不斷下降，各種保肛術比例不斷上升。但是隨之而來的問題是10%～20%的低位直腸癌保肛術患者術后出現了顯著的大便頻次增多、急迫甚至大便失禁，以及便秘、排便困難等癥狀，稱為“前切除綜合征”（anterior resection syndrome，ARS）[1]。甚至有文獻[2-3]報道ARS的發生率高達70%。本研究擬對ARS的危險因素進行分析，以期有助于預測術后肛門功能，權衡保肛術的實施價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取第二炮兵總醫院2013年8月至2014年10月期間收治的低位直腸癌并擬行直腸癌保肛術患者作為研究對象。入選標準：①年齡≥18歲；②術前活檢病理學診斷明確；③腫瘤位于腹膜反折以下，術前T分期為T1～T3期，未侵及周圍臟器，未侵犯肛門外括約肌、恥骨直腸肌，適宜保肛者；④隨訪時間至少1年。排除標準：①術前存在大便失禁或嚴重便秘者；②隨訪時間小于1年者。
1.2 研究方法
記錄患者：①一般情況，包括患者年齡、性別、身高、體質量、既往特殊病史等；②手術相關情況，包括術前腸鏡及活檢病理結果、術式、手術途徑（開腹或腹腔鏡）、是否行預防性造口、吻合口高度、術后TNM分期、術后是否行輔助化療、術前或術后是否行放療等。將患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、TNM分期、手術方式、手術途徑（開腹或腹腔鏡）、吻合口高度、是否有預防性造口以及是否行輔助放化療作為分析指標。
1.3 治療方案
1.3.1 手術方法
根據術前直腸癌評估情況，腫瘤距肛緣> 5 cm者選擇直腸癌低位前切除術（low ante-rior resection，LAR），腫瘤距肛緣3～5 cm者選擇經括約肌間切除術（intersphincter resection，ISR）。手術均遵循直腸癌全系膜切除的根治性原則，保證遠端2 cm切緣。LAR采用雙吻合器行結腸-肛管端端吻合，若吻合張力過大或血供欠佳則行預防性末段回腸造口術；ISR采用手工結腸-肛管端端吻合，常規行預防性末段回腸造口術。預防性造口于術后3個月左右行還納術。
1.3.2 輔助治療
根據2013年NCCN指南[4]，對于臨床分期為高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的患者，根據情況選擇mFOLFOX6、卡培他濱單藥、XLOEX等方案行術后輔助化療。術前明確為T3直腸癌或已明確淋巴結陽性患者則行術前新輔助放化療：總放射劑量為45～50 Gy, 分25～28次完成，放療期間口服卡培他濱800 g/(m2·次)，2次/d。術前分期為Ⅰ期或術后分期為Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌，行術后放化療，方案同上。
1.4 隨訪方法
術后1年進行門診或電話隨訪，采用前切除綜合征評分（ARS評分）標準[5]對患者肛門功能進行評價。總分42分，0～20分為無前切除綜合征；21～29分為輕度ARS；30～42分為重度ARS。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件(SPSS，Inc，Chicago IL)。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入67例擬行直腸癌手術患者，年齡（60.25±13.83）歲（39～87歲）；男41例，女26例；BMI為（25.15±2.52）kg/m2。其具體情況見表 1。
表1
納入研究的67例低位直腸癌患者的一般資料
2.2 前切除綜合征危險因素分析結果
2.2.1 單因素分析結果
對納入分析的指標進行單因素分析，其結果顯示：手術方式、預防性造口、放療、吻合口高度和患者年齡對ARS程度有影響，差異有統計學意義（P < 0.05），其余觀察指標與ARS程度無關（P > 0.05）。見表 2。
表2
影響ARS程度的單因素分析結果（例）
2.2.2 多因素分析結果
將單因素分析中P < 0.2的因素納入多因素分析（采用二元logistic回歸），其結果顯示：手術方式和放療是ARS的獨立影響因素（見表 3）。
表3
影響ARS的多因素分析結果
3 討論
如何在提高低位直腸癌保肛率的同時又不增加術后復發率一直是結直腸外科醫師努力的方向。近年來保肛率有顯著提高，但保肛術后的“新直腸”及其周圍結構所帶來的解剖及功能的改變，使部分患者排便功能出現了紊亂，表現為大便頻次增多、大便失禁、便急、排便困難、便秘及不規律等癥狀[1, 6-7]，嚴重影響了患者的生活質量，學者們稱之為“ARS”。
ARS的發生機理尚未完全明了，普遍認為與肛門括約肌損傷、“新直腸”容量減小、神經受損、結直腸動力改變以及盆底的解剖結構改變有關。隨著術后時間的延長，ARS有所改善，但也有學者[2]認為ARS是一種永久性改變，而不是術后“新直腸”短時間的應激性改變。因此明確ARS發生的危險因素具有重要意義。
近年來已經有學者對ARS的危險因素進行了一些研究，但大都局限于某單一因素對ARS的影響，較少學者對其進行多因素分析。國內鄧罕等[8]研究發現，吻合口越低肛門功能越差；從進春等[9]認為，新輔助放療會明顯影響術后的肛門功能。但是這些研究都忽略了各因素之間相互的影響，尚不能說明某一因素對ARS有影響。本研究對ARS發生的危險因素進行了單因素及多因素分析, 結果顯示放療和手術方式是ARS發生的獨立危險因素。
Emmertsen等[10]和Bregendahl等[11]的研究也發現，放療是ARS的獨立危險因素。放療導致ARS的機理可能是因為放療引發的直腸周圍纖維化，使原本容量就減小了的“新直腸”順應性下降、擴張能力降低所致，同時放療也會對內括約肌的肌間神經叢造成損傷，神經通路中斷使得直腸肛門抑制反射消失、肛管靜息壓下降[12]。而且無論術前放療還是術后放療都會導致排便功能惡化[11, 13]。有學者對單純手術、接受術前或術后放療的兩組患者進行研究，發現接受放療組出現排便紊亂的概率是單純手術組的2倍[12, 14]。放療雖能使腫瘤降級和降期以提高保肛率，并能降低局部復發率，但是不能改變整體生存率，而所引起的排便問題卻對患者的生存質量產生了嚴重影響。因此有學者[14]認為，在手術之前應向患者說明術后會出現這種排便功能的紊亂，以充分權衡利弊。
納入本研究的病例涉及LAR和ISR兩種術式，相比較，ISR更易出現ARS。ISR手術是Schiessel等[15]在20世紀90年代提出的，20余年來，仍然缺乏患者術后肛門功能及恢復情況等方面的大宗數據研究。該術式的設計基于對肛門內、外括約肌的胚胎來源不同的認識，很多低位和超低位直腸癌并未侵犯肛門外括約肌；而肛門內括約肌是直腸肌層的延續，切除內括約肌則可以獲得更遠的下切緣，達到根治的目的，從而為超低位直腸癌患者提供了新的保肛治療選擇，被稱為極限保肛術。由于行ISR的患者腫瘤位置更低，手術時不僅切除了痔區上方感覺功能豐富的區域，還切除了全部或部分內括約肌，僅靠保留下來的肛門外括約肌擔負術后的控便功能，因此理論上也更易出現排便功能紊亂。Konanz等[16]及Martin等[17]研究也發現，ISR術式更易出現大便失禁及急迫感。
吻合口高度是公認的ARS發生的危險因素。Ziv等[18]和Wells等[19]均證明了吻合口高度是ARS的獨立危險因素。本研究的單因素分析結果顯示，吻合口越低ARS出現比例越高、程度越重，其差異有統計學意義（P < 0.05）；但多因素分析結果則顯示其差異不再具有統計學意義。筆者認為，相對于手術方式而言，同一術式下不同的吻合口高度之間對ARS的影響差異不大，故將手術方式一起納入多因素分析時，吻合口高度就不再是一個獨立的危險因素。
Wells等[19]還發現預防性造口是ARS的獨立危險因素，他們認為在預防性造口還納之前，遠端腸道處于廢用狀態，致使腸黏膜萎縮，甚至出現腸神經損害，推測這些改變可能對還納后的排便產生影響。本研究以及Emmertsen等[10]的研究均未得出此結論。筆者認為，其可能的原因是遠端腸道的廢用性改變在還納后數月內能夠恢復，只要隨訪時間夠長，對排便功能不再產生明顯的影響。另外，關于輔助化療、TME、吻合口漏等亦有文獻報道是ARS的危險因素。
目前尚無有效的治療ARS的方法，大多是針對癥狀的經驗性治療，例如針對大便失禁或大便次數多的治療，包括洛哌丁胺、肛門堵塞、生物反饋治療、直腸灌注、骶神經刺激等。一項針對70例直腸癌前切除術后患者的研究發現，進行1個療程的生物反饋治療后，大便失禁評分及排便頻次均得到明顯的改善[20]。骶神經刺激改善ARS的機理最初認為是與直接刺激肛管括約肌、增加肛管的靜息壓及收縮壓[21]有關，隨后又發現與降低結腸向前推進動力而增加向后推動動力有關[22]，這也提示了ARS發生的一種另外的可能機理。
盡管ARS給低位直腸癌術后患者的生活帶來了很大的困擾，但是保肛仍然是患者最大的訴求。在這種訴求下，有時候放療是必須的。就手術方式而言，ISR也可能是唯一的選擇，所以ARS的出現仍然不可避免。未來應積極探索ARS的發生機理及肛門直腸功能恢復的有效治療方法。
隨著人們對生活質量要求的提高以及醫療技術的進步，低位直腸癌Miles術所占比例不斷下降，各種保肛術比例不斷上升。但是隨之而來的問題是10%～20%的低位直腸癌保肛術患者術后出現了顯著的大便頻次增多、急迫甚至大便失禁，以及便秘、排便困難等癥狀，稱為“前切除綜合征”（anterior resection syndrome，ARS）[1]。甚至有文獻[2-3]報道ARS的發生率高達70%。本研究擬對ARS的危險因素進行分析，以期有助于預測術后肛門功能，權衡保肛術的實施價值。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取第二炮兵總醫院2013年8月至2014年10月期間收治的低位直腸癌并擬行直腸癌保肛術患者作為研究對象。入選標準：①年齡≥18歲；②術前活檢病理學診斷明確；③腫瘤位于腹膜反折以下，術前T分期為T1～T3期，未侵及周圍臟器，未侵犯肛門外括約肌、恥骨直腸肌，適宜保肛者；④隨訪時間至少1年。排除標準：①術前存在大便失禁或嚴重便秘者；②隨訪時間小于1年者。
1.2 研究方法
記錄患者：①一般情況，包括患者年齡、性別、身高、體質量、既往特殊病史等；②手術相關情況，包括術前腸鏡及活檢病理結果、術式、手術途徑（開腹或腹腔鏡）、是否行預防性造口、吻合口高度、術后TNM分期、術后是否行輔助化療、術前或術后是否行放療等。將患者年齡、性別、體質量指數（BMI）、TNM分期、手術方式、手術途徑（開腹或腹腔鏡）、吻合口高度、是否有預防性造口以及是否行輔助放化療作為分析指標。
1.3 治療方案
1.3.1 手術方法
根據術前直腸癌評估情況，腫瘤距肛緣> 5 cm者選擇直腸癌低位前切除術（low ante-rior resection，LAR），腫瘤距肛緣3～5 cm者選擇經括約肌間切除術（intersphincter resection，ISR）。手術均遵循直腸癌全系膜切除的根治性原則，保證遠端2 cm切緣。LAR采用雙吻合器行結腸-肛管端端吻合，若吻合張力過大或血供欠佳則行預防性末段回腸造口術；ISR采用手工結腸-肛管端端吻合，常規行預防性末段回腸造口術。預防性造口于術后3個月左右行還納術。
1.3.2 輔助治療
根據2013年NCCN指南[4]，對于臨床分期為高危Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的患者，根據情況選擇mFOLFOX6、卡培他濱單藥、XLOEX等方案行術后輔助化療。術前明確為T3直腸癌或已明確淋巴結陽性患者則行術前新輔助放化療：總放射劑量為45～50 Gy, 分25～28次完成，放療期間口服卡培他濱800 g/(m2·次)，2次/d。術前分期為Ⅰ期或術后分期為Ⅱ/Ⅲ期的直腸癌，行術后放化療，方案同上。
1.4 隨訪方法
術后1年進行門診或電話隨訪，采用前切除綜合征評分（ARS評分）標準[5]對患者肛門功能進行評價。總分42分，0～20分為無前切除綜合征；21～29分為輕度ARS；30～42分為重度ARS。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件(SPSS，Inc，Chicago IL)。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入67例擬行直腸癌手術患者，年齡（60.25±13.83）歲（39～87歲）；男41例，女26例；BMI為（25.15±2.52）kg/m2。其具體情況見表 1。
表1
納入研究的67例低位直腸癌患者的一般資料
2.2 前切除綜合征危險因素分析結果
2.2.1 單因素分析結果
對納入分析的指標進行單因素分析，其結果顯示：手術方式、預防性造口、放療、吻合口高度和患者年齡對ARS程度有影響，差異有統計學意義（P < 0.05），其余觀察指標與ARS程度無關（P > 0.05）。見表 2。
表2
影響ARS程度的單因素分析結果（例）
2.2.2 多因素分析結果
將單因素分析中P < 0.2的因素納入多因素分析（采用二元logistic回歸），其結果顯示：手術方式和放療是ARS的獨立影響因素（見表 3）。
表3
影響ARS的多因素分析結果
3 討論
如何在提高低位直腸癌保肛率的同時又不增加術后復發率一直是結直腸外科醫師努力的方向。近年來保肛率有顯著提高，但保肛術后的“新直腸”及其周圍結構所帶來的解剖及功能的改變，使部分患者排便功能出現了紊亂，表現為大便頻次增多、大便失禁、便急、排便困難、便秘及不規律等癥狀[1, 6-7]，嚴重影響了患者的生活質量，學者們稱之為“ARS”。
ARS的發生機理尚未完全明了，普遍認為與肛門括約肌損傷、“新直腸”容量減小、神經受損、結直腸動力改變以及盆底的解剖結構改變有關。隨著術后時間的延長，ARS有所改善，但也有學者[2]認為ARS是一種永久性改變，而不是術后“新直腸”短時間的應激性改變。因此明確ARS發生的危險因素具有重要意義。
近年來已經有學者對ARS的危險因素進行了一些研究，但大都局限于某單一因素對ARS的影響，較少學者對其進行多因素分析。國內鄧罕等[8]研究發現，吻合口越低肛門功能越差；從進春等[9]認為，新輔助放療會明顯影響術后的肛門功能。但是這些研究都忽略了各因素之間相互的影響，尚不能說明某一因素對ARS有影響。本研究對ARS發生的危險因素進行了單因素及多因素分析, 結果顯示放療和手術方式是ARS發生的獨立危險因素。
Emmertsen等[10]和Bregendahl等[11]的研究也發現，放療是ARS的獨立危險因素。放療導致ARS的機理可能是因為放療引發的直腸周圍纖維化，使原本容量就減小了的“新直腸”順應性下降、擴張能力降低所致，同時放療也會對內括約肌的肌間神經叢造成損傷，神經通路中斷使得直腸肛門抑制反射消失、肛管靜息壓下降[12]。而且無論術前放療還是術后放療都會導致排便功能惡化[11, 13]。有學者對單純手術、接受術前或術后放療的兩組患者進行研究，發現接受放療組出現排便紊亂的概率是單純手術組的2倍[12, 14]。放療雖能使腫瘤降級和降期以提高保肛率，并能降低局部復發率，但是不能改變整體生存率，而所引起的排便問題卻對患者的生存質量產生了嚴重影響。因此有學者[14]認為，在手術之前應向患者說明術后會出現這種排便功能的紊亂，以充分權衡利弊。
納入本研究的病例涉及LAR和ISR兩種術式，相比較，ISR更易出現ARS。ISR手術是Schiessel等[15]在20世紀90年代提出的，20余年來，仍然缺乏患者術后肛門功能及恢復情況等方面的大宗數據研究。該術式的設計基于對肛門內、外括約肌的胚胎來源不同的認識，很多低位和超低位直腸癌并未侵犯肛門外括約肌；而肛門內括約肌是直腸肌層的延續，切除內括約肌則可以獲得更遠的下切緣，達到根治的目的，從而為超低位直腸癌患者提供了新的保肛治療選擇，被稱為極限保肛術。由于行ISR的患者腫瘤位置更低，手術時不僅切除了痔區上方感覺功能豐富的區域，還切除了全部或部分內括約肌，僅靠保留下來的肛門外括約肌擔負術后的控便功能，因此理論上也更易出現排便功能紊亂。Konanz等[16]及Martin等[17]研究也發現，ISR術式更易出現大便失禁及急迫感。
吻合口高度是公認的ARS發生的危險因素。Ziv等[18]和Wells等[19]均證明了吻合口高度是ARS的獨立危險因素。本研究的單因素分析結果顯示，吻合口越低ARS出現比例越高、程度越重，其差異有統計學意義（P < 0.05）；但多因素分析結果則顯示其差異不再具有統計學意義。筆者認為，相對于手術方式而言，同一術式下不同的吻合口高度之間對ARS的影響差異不大，故將手術方式一起納入多因素分析時，吻合口高度就不再是一個獨立的危險因素。
Wells等[19]還發現預防性造口是ARS的獨立危險因素，他們認為在預防性造口還納之前，遠端腸道處于廢用狀態，致使腸黏膜萎縮，甚至出現腸神經損害，推測這些改變可能對還納后的排便產生影響。本研究以及Emmertsen等[10]的研究均未得出此結論。筆者認為，其可能的原因是遠端腸道的廢用性改變在還納后數月內能夠恢復，只要隨訪時間夠長，對排便功能不再產生明顯的影響。另外，關于輔助化療、TME、吻合口漏等亦有文獻報道是ARS的危險因素。
目前尚無有效的治療ARS的方法，大多是針對癥狀的經驗性治療，例如針對大便失禁或大便次數多的治療，包括洛哌丁胺、肛門堵塞、生物反饋治療、直腸灌注、骶神經刺激等。一項針對70例直腸癌前切除術后患者的研究發現，進行1個療程的生物反饋治療后，大便失禁評分及排便頻次均得到明顯的改善[20]。骶神經刺激改善ARS的機理最初認為是與直接刺激肛管括約肌、增加肛管的靜息壓及收縮壓[21]有關，隨后又發現與降低結腸向前推進動力而增加向后推動動力有關[22]，這也提示了ARS發生的一種另外的可能機理。
盡管ARS給低位直腸癌術后患者的生活帶來了很大的困擾，但是保肛仍然是患者最大的訴求。在這種訴求下，有時候放療是必須的。就手術方式而言，ISR也可能是唯一的選擇，所以ARS的出現仍然不可避免。未來應積極探索ARS的發生機理及肛門直腸功能恢復的有效治療方法。
