引用本文： 郭欣, 呂小慧, 陳蘆斌. 腹腔鏡膽囊切除術意外膽囊癌22例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(10): 1265-1267. doi: 10.7507/1007-9424.20160324 復制
膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤之一，早期診斷困難，惡性程度高，5年生存率不足5%。該病臨床表現與膽囊炎和膽石癥類似，缺乏典型的癥狀和體征，發現時多數已處于中晚期，失去了手術機會[1]。意外膽囊癌（unexpected gallbladder cancer，UGC）是指臨床中因膽囊良性疾病行膽囊切除術時，術中或術后發現的膽囊癌[2]。隨著腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）的廣泛開展，UGC的報道逐漸增多，其臨床處理尚無統一的標準。由于外科手術仍是目前膽囊癌治療的唯一有效手段，因此對于UGC，初次治療的手術方式的選擇尤為重要，對延長膽囊癌患者的生存期也尤為重要[3]。現總結解放軍第451醫院腔鏡外科2013年1月至2015年8月期間行LC時發現的22例UGC患者的臨床病理資料，探討其臨床診治方法，為后續臨床工作提供經驗和指導。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集解放軍第451醫院腔鏡外科2013年1月至2015年8月期間因膽囊良性疾病行LC的患者資料，共計5 647例，其中膽囊結石患者5 112例，膽囊息肉患者535例。其中發現UGC 22例，術中發現6例，術后診斷16例，占同期LC的0.39%。22例患者中，男8例，女14例；年齡46～77歲，平均62.3歲，中位年齡61歲；病程6個月～15年，平均9.7年，中位病程10.2年。
22例患者中，4例患者為健康體檢發現膽囊結石或息肉就診，18例患者為急性膽絞痛就診。術前腹部B超或MRCP檢查診斷為膽囊結石伴膽囊炎15例，診斷為膽囊息肉5例，膽囊結石合并息肉2例。膽囊結石直徑為6～35 mm，平均15.7 mm；膽囊息肉直徑為5～14 mm，平均10.3 mm。有17例患者術前提示膽囊壁毛糙增厚，壁厚3～5 mm，但是結合CT和MRCP檢查均未發現膽囊癌表現。術前肝功能異常者5例，2例為轉氨酶輕度升高（ALT：45～65 U/L；AST：49～76 U/L），3例為膽紅素輕度升高（總膽紅素24.9~36.4 μmol/L；直接膽紅素15.6～26.3 μmol/L；間接膽紅素9.3～10.1 μmol/L）。術前腫瘤標志物（CA199、CA125及CEA）檢查均未見異常。
1.2 治療方法
所有患者均采用全麻，氣管插管，常規行3孔法LC手術。常規完成膽囊切除手術后由術者親自解剖膽囊，觀察有無菜花樣腫物、有無黏膜潰瘍或直徑大于1 cm的息肉、有無腔內壞死組織或陳舊性出血。若有上述情況，則于術中送冰凍病理學檢查，若證實為膽囊癌，則根據病理分期及患者家屬意愿決定是否中轉開腹行膽囊癌根治術。術后證實為膽囊癌的患者，同樣依據病理分期及家屬意愿決定是否二次手術。若病理改變局限于黏膜層，僅行膽囊切除術；若超過黏膜層，則行膽囊癌根治術（膽囊切除、肝臟楔形切除、淋巴結清掃）。術后隨訪至死亡時間或末次隨訪時間。
本組22例患者中有10例接受了術后化療。10例患者中包括5例Nevin分期Ⅰ期患者，3例Ⅱ期患者和2例Ⅲ患者。10例患者的化療方案均為FAM方案，即5-氟尿嘧啶（5-FU）、600 mg/m2、靜脈滴注，第1、8、29、36天；多柔比星（ADM）、30 mg/m2、靜脈注射，第1、29天；絲裂霉素（MMC）、6 mg/m2、靜脈注射，第10天。上述方案6周為一療程，休息4周后行第2療程，共3個療程。
2 結果
2.1 手術情況
22例患者手術均獲成功，無手術死亡病例。術后無感染、腹腔內出血等并發癥；2例患者術后出現少量膽汁滲漏，引流3～5 d后好轉；2例患者術后腹腔內有少量滲血，引流2～5 d后好轉。
術中行冰凍病理學檢查6例，結果為重度不典型增生伴局部癌變5例，高分化腺癌1例。22例患者術后病理學檢查結果為：重度不典型增生伴局部癌變5例，高分化腺癌3例，中分化腺癌6例，低分化腺癌6例，印戒細胞癌2例。5例術中冰凍病理學檢查結果為重度不典型增生伴局部癌變者，行單純膽囊切除術；1例術中冰凍病理學檢查結果為高分化腺癌者，中轉開腹行膽囊癌根治術；其余16例為術后病理學檢查提示膽囊癌，13例二次手術行膽囊癌根治術，3例患者家屬放棄二次手術治療。結合術后病理診斷（圖 1），Nevin分期為Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例。
圖1
示膽囊癌病理改變。1A：HE ×400；1B：HE ×100
2.2 隨訪結果
22例患者行術后常規隨訪，結果19例獲訪，隨訪率為86.36%，隨訪時間（29±16）個月（5～45個月）；3例失訪。Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者術后1年存活者分別為14/17、2/3和0/2例。Ⅰ期的17例患者中，2例失訪；1例于術后6個月和1例于術后12個月復發；其余13例于術后14～45個月復發，平均復發時間為23.5個月，存活時間為（34±10）個月。Ⅱ期的3例患者，1例失訪，另外2例分別于術后5個月和13個月復發，存活時間分別為10個月和18個月。Ⅲ期的2例患者，分別于術后3個月及6個月發現遠處轉移，分別存活5個月和8個月。
3 討論
3.1 膽囊癌的危險因素
膽囊癌的發病機理目前尚不明確，但是膽囊癌多與膽囊良性疾病伴隨。目前的研究[4]認為，膽囊癌的危險因素包括：膽囊結石、息肉、肥胖、糖尿病、感染等因素。分析本組病例資料發現：①年齡，本組患者年齡46～77歲，平均62.3歲，為膽囊癌的好發年齡。②病程，本組患者膽結石或膽囊息肉病程6個月～15年，平均9.7年，膽囊結石長期刺激膽囊壁引起慢性炎癥，可以誘發膽囊黏膜上皮發生上皮內瘤變進而發展為膽囊癌[5]。本組患者平均病程為9.7年，長期的膽囊結石刺激極大的增加了膽囊癌的風險。本組患者膽囊息肉直徑為5～14 mm，有研究[6]發現，直徑 > 10 mm的膽囊息肉癌變概率明顯增高，若患者為膽囊結石合并息肉，則癌變的概率更高。③性別，有學者[7]認為，女性好發膽囊癌可能與激素相關，本組22例中14例為女性，占63.6%。膽囊癌往往與膽囊原有的良性疾病共存，早期多為膽囊結石或膽囊息肉，長期的炎癥刺激導致惡性事件的發生[8]。因此，臨床醫生對于此類高危患者應提高警惕，盡早行手術治療，可明顯改善膽囊癌患者的預后。
3.2 精心的術前評估
膽囊癌的發病率低，僅占全部腫瘤的1%，但其惡性程度極高，預后較差。隨著LC的普及，UGC的發現也明顯增加，文獻[9]報道發現率為0.3%～0.9%。本病的術前診斷較為困難，故對存在危險因素的患者應警惕膽囊癌的可能。術前的檢查和評估是手術成功的基礎。術前的定性檢查B超為首選，表現為膽囊壁的局限性增厚或實性占位，但膽囊萎縮以及結石和腸管積氣常會影響B超的準確性[10]。CT檢查可以提高膽囊癌的早期診斷率，可清楚地顯示侵犯部位。MRCP檢查對膽囊癌肝外膽管的侵犯有重要參考價值[11]。目前，膽囊癌還沒有特異性的標志物，常用的為CA199、CEA和CA125[3]。本組22例患者，術前均未發現腫瘤標志物的異常，進一步說明現有的標志物對膽囊癌的診斷意義有限。
3.3 術中的果斷處理
對于因膽囊良性疾病行膽囊切除的病例，術者應常規親自解剖膽囊，檢查有無可疑病變。對可疑者應即刻行術中冰凍病理學檢查以免延誤治療。對于意外發現的膽囊癌，應結合Nevin分期合理地選擇手術方式。Ⅰ期適用于單純膽囊切除，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期均應行膽囊癌根治術。由于膽囊癌可通過淋巴、血液等多種途徑發生轉移，故預后主要與病理分期相關。有學者[11]認為，Ⅰ期和Ⅱ期患者，行單純膽囊切除和膽囊癌根治術的療效無明顯差異。
本組Ⅰ期17例，術后1年存活者為14/17例，Ⅱ期3例，術后1年存活者為2/3例。提示Ⅰ期患者的生存情況優于Ⅱ期患者。但因本組病例數較少，尚難得出確切結論，還需進一步積累樣本量予以總結。根據筆者的經驗，對于Ⅱ期患者也應行膽囊癌根治術，可以改善患者的預后。因腹腔鏡操作的特殊性，UGC常可導致切口種植，本組未發生切口種植，原因為取出膽囊時皆是通過標本袋取出的，從而避免了二次種植。
目前，膽囊癌的治療仍以手術治療為首選方案，對放化療效果欠佳，因此，如何合理地選擇化療藥物成為了研究熱點[6, 12-17]。本組患者10例接受了術后FAM化療方案，耐受性較好，但因本組樣本量較少，臨床療效有待進一步觀察。
綜上所述，膽囊癌早期診斷困難，術前應對存在危險因素的膽囊良性病變患者提高警惕，早期行手術治療可提高其臨床療效。
膽囊癌是膽道系統常見的惡性腫瘤之一，早期診斷困難，惡性程度高，5年生存率不足5%。該病臨床表現與膽囊炎和膽石癥類似，缺乏典型的癥狀和體征，發現時多數已處于中晚期，失去了手術機會[1]。意外膽囊癌（unexpected gallbladder cancer，UGC）是指臨床中因膽囊良性疾病行膽囊切除術時，術中或術后發現的膽囊癌[2]。隨著腹腔鏡膽囊切除術（laparoscopic cholecystectomy，LC）的廣泛開展，UGC的報道逐漸增多，其臨床處理尚無統一的標準。由于外科手術仍是目前膽囊癌治療的唯一有效手段，因此對于UGC，初次治療的手術方式的選擇尤為重要，對延長膽囊癌患者的生存期也尤為重要[3]。現總結解放軍第451醫院腔鏡外科2013年1月至2015年8月期間行LC時發現的22例UGC患者的臨床病理資料，探討其臨床診治方法，為后續臨床工作提供經驗和指導。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集解放軍第451醫院腔鏡外科2013年1月至2015年8月期間因膽囊良性疾病行LC的患者資料，共計5 647例，其中膽囊結石患者5 112例，膽囊息肉患者535例。其中發現UGC 22例，術中發現6例，術后診斷16例，占同期LC的0.39%。22例患者中，男8例，女14例；年齡46～77歲，平均62.3歲，中位年齡61歲；病程6個月～15年，平均9.7年，中位病程10.2年。
22例患者中，4例患者為健康體檢發現膽囊結石或息肉就診，18例患者為急性膽絞痛就診。術前腹部B超或MRCP檢查診斷為膽囊結石伴膽囊炎15例，診斷為膽囊息肉5例，膽囊結石合并息肉2例。膽囊結石直徑為6～35 mm，平均15.7 mm；膽囊息肉直徑為5～14 mm，平均10.3 mm。有17例患者術前提示膽囊壁毛糙增厚，壁厚3～5 mm，但是結合CT和MRCP檢查均未發現膽囊癌表現。術前肝功能異常者5例，2例為轉氨酶輕度升高（ALT：45～65 U/L；AST：49～76 U/L），3例為膽紅素輕度升高（總膽紅素24.9~36.4 μmol/L；直接膽紅素15.6～26.3 μmol/L；間接膽紅素9.3～10.1 μmol/L）。術前腫瘤標志物（CA199、CA125及CEA）檢查均未見異常。
1.2 治療方法
所有患者均采用全麻，氣管插管，常規行3孔法LC手術。常規完成膽囊切除手術后由術者親自解剖膽囊，觀察有無菜花樣腫物、有無黏膜潰瘍或直徑大于1 cm的息肉、有無腔內壞死組織或陳舊性出血。若有上述情況，則于術中送冰凍病理學檢查，若證實為膽囊癌，則根據病理分期及患者家屬意愿決定是否中轉開腹行膽囊癌根治術。術后證實為膽囊癌的患者，同樣依據病理分期及家屬意愿決定是否二次手術。若病理改變局限于黏膜層，僅行膽囊切除術；若超過黏膜層，則行膽囊癌根治術（膽囊切除、肝臟楔形切除、淋巴結清掃）。術后隨訪至死亡時間或末次隨訪時間。
本組22例患者中有10例接受了術后化療。10例患者中包括5例Nevin分期Ⅰ期患者，3例Ⅱ期患者和2例Ⅲ患者。10例患者的化療方案均為FAM方案，即5-氟尿嘧啶（5-FU）、600 mg/m2、靜脈滴注，第1、8、29、36天；多柔比星（ADM）、30 mg/m2、靜脈注射，第1、29天；絲裂霉素（MMC）、6 mg/m2、靜脈注射，第10天。上述方案6周為一療程，休息4周后行第2療程，共3個療程。
2 結果
2.1 手術情況
22例患者手術均獲成功，無手術死亡病例。術后無感染、腹腔內出血等并發癥；2例患者術后出現少量膽汁滲漏，引流3～5 d后好轉；2例患者術后腹腔內有少量滲血，引流2～5 d后好轉。
術中行冰凍病理學檢查6例，結果為重度不典型增生伴局部癌變5例，高分化腺癌1例。22例患者術后病理學檢查結果為：重度不典型增生伴局部癌變5例，高分化腺癌3例，中分化腺癌6例，低分化腺癌6例，印戒細胞癌2例。5例術中冰凍病理學檢查結果為重度不典型增生伴局部癌變者，行單純膽囊切除術；1例術中冰凍病理學檢查結果為高分化腺癌者，中轉開腹行膽囊癌根治術；其余16例為術后病理學檢查提示膽囊癌，13例二次手術行膽囊癌根治術，3例患者家屬放棄二次手術治療。結合術后病理診斷（圖 1），Nevin分期為Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期2例。
圖1
示膽囊癌病理改變。1A：HE ×400；1B：HE ×100
2.2 隨訪結果
22例患者行術后常規隨訪，結果19例獲訪，隨訪率為86.36%，隨訪時間（29±16）個月（5～45個月）；3例失訪。Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者術后1年存活者分別為14/17、2/3和0/2例。Ⅰ期的17例患者中，2例失訪；1例于術后6個月和1例于術后12個月復發；其余13例于術后14～45個月復發，平均復發時間為23.5個月，存活時間為（34±10）個月。Ⅱ期的3例患者，1例失訪，另外2例分別于術后5個月和13個月復發，存活時間分別為10個月和18個月。Ⅲ期的2例患者，分別于術后3個月及6個月發現遠處轉移，分別存活5個月和8個月。
3 討論
3.1 膽囊癌的危險因素
膽囊癌的發病機理目前尚不明確，但是膽囊癌多與膽囊良性疾病伴隨。目前的研究[4]認為，膽囊癌的危險因素包括：膽囊結石、息肉、肥胖、糖尿病、感染等因素。分析本組病例資料發現：①年齡，本組患者年齡46～77歲，平均62.3歲，為膽囊癌的好發年齡。②病程，本組患者膽結石或膽囊息肉病程6個月～15年，平均9.7年，膽囊結石長期刺激膽囊壁引起慢性炎癥，可以誘發膽囊黏膜上皮發生上皮內瘤變進而發展為膽囊癌[5]。本組患者平均病程為9.7年，長期的膽囊結石刺激極大的增加了膽囊癌的風險。本組患者膽囊息肉直徑為5～14 mm，有研究[6]發現，直徑 > 10 mm的膽囊息肉癌變概率明顯增高，若患者為膽囊結石合并息肉，則癌變的概率更高。③性別，有學者[7]認為，女性好發膽囊癌可能與激素相關，本組22例中14例為女性，占63.6%。膽囊癌往往與膽囊原有的良性疾病共存，早期多為膽囊結石或膽囊息肉，長期的炎癥刺激導致惡性事件的發生[8]。因此，臨床醫生對于此類高危患者應提高警惕，盡早行手術治療，可明顯改善膽囊癌患者的預后。
3.2 精心的術前評估
膽囊癌的發病率低，僅占全部腫瘤的1%，但其惡性程度極高，預后較差。隨著LC的普及，UGC的發現也明顯增加，文獻[9]報道發現率為0.3%～0.9%。本病的術前診斷較為困難，故對存在危險因素的患者應警惕膽囊癌的可能。術前的檢查和評估是手術成功的基礎。術前的定性檢查B超為首選，表現為膽囊壁的局限性增厚或實性占位，但膽囊萎縮以及結石和腸管積氣常會影響B超的準確性[10]。CT檢查可以提高膽囊癌的早期診斷率，可清楚地顯示侵犯部位。MRCP檢查對膽囊癌肝外膽管的侵犯有重要參考價值[11]。目前，膽囊癌還沒有特異性的標志物，常用的為CA199、CEA和CA125[3]。本組22例患者，術前均未發現腫瘤標志物的異常，進一步說明現有的標志物對膽囊癌的診斷意義有限。
3.3 術中的果斷處理
對于因膽囊良性疾病行膽囊切除的病例，術者應常規親自解剖膽囊，檢查有無可疑病變。對可疑者應即刻行術中冰凍病理學檢查以免延誤治療。對于意外發現的膽囊癌，應結合Nevin分期合理地選擇手術方式。Ⅰ期適用于單純膽囊切除，Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期均應行膽囊癌根治術。由于膽囊癌可通過淋巴、血液等多種途徑發生轉移，故預后主要與病理分期相關。有學者[11]認為，Ⅰ期和Ⅱ期患者，行單純膽囊切除和膽囊癌根治術的療效無明顯差異。
本組Ⅰ期17例，術后1年存活者為14/17例，Ⅱ期3例，術后1年存活者為2/3例。提示Ⅰ期患者的生存情況優于Ⅱ期患者。但因本組病例數較少，尚難得出確切結論，還需進一步積累樣本量予以總結。根據筆者的經驗，對于Ⅱ期患者也應行膽囊癌根治術，可以改善患者的預后。因腹腔鏡操作的特殊性，UGC常可導致切口種植，本組未發生切口種植，原因為取出膽囊時皆是通過標本袋取出的，從而避免了二次種植。
目前，膽囊癌的治療仍以手術治療為首選方案，對放化療效果欠佳，因此，如何合理地選擇化療藥物成為了研究熱點[6, 12-17]。本組患者10例接受了術后FAM化療方案，耐受性較好，但因本組樣本量較少，臨床療效有待進一步觀察。
綜上所述，膽囊癌早期診斷困難，術前應對存在危險因素的膽囊良性病變患者提高警惕，早期行手術治療可提高其臨床療效。
