引用本文： 尹曉南, 張波. 進展期胃腸間質瘤的診治進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(2): 169-173. doi: 10.7507/1007-9424.201701061 復制
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的 1%～3%，年發病率約為 10/100 萬～15/100 萬[1-2]。GIST 可起源于消化道的任何部位，最常發生于胃（50%～60%）和小腸（30%～35%）[3]。酪氨酸激酶受體（kit）的持續異常活化是 GIST 發病的關鍵因素，絕大多數 GIST 患者存在 kit 或血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA）基因突變[4-5]。根據 GIST 的初始診斷評估可將 GIST 分為原發局限性（可切除）GIST 和進展期（局部進展或轉移性以及無法手術切除）GIST。原發局限性 GIST 的主要治療手段是手術的完整切除，術后 5 年生存率可達 48%～65%[6]；而進展期 GIST 患者預后極差，在酪氨酸激酶受體抑制劑伊馬替尼應用于 GIST 治療之前，其中位無進展生存期及總體生存期均小于 12 個月[7]，后來伊馬替尼的應用明顯地改善了進展期患者的預后，其中位無進展生存期超過 24 個月，中位總體生存期可達 55 個月[8-9]。現就進展期 GIST 的診斷及治療的進展做一綜述。
1 GIST的診斷
GIST 的臨床表現無特異性，最常見的癥狀包括腹痛或腹脹等腹部不適及消化道出血；部分患者可表現為急腹癥（腸梗阻或腫瘤破裂造成的急性腹腔積血）；約 25% 的患者可無任何臨床癥狀，在體檢或其他手術中偶然發現[8-9]。
GIST 的初步診斷主要依靠 CT、MRI 等影像學及內鏡或超聲內鏡等輔助檢查，最終確診依靠病理結果。影像學、內鏡等輔助檢查可對腫瘤部位、大小、形態、血供、及其與周圍組織關系等進行初步判斷。
GIST 的 CT 表現常取決于腫瘤的大小、部位及其侵襲性。GIST 在增強 CT 圖像上常表現為富含血供的實性強化包塊，很少伴有起源于腸道的潰瘍與瘺道。直徑較小（<2 cm）的 GIST 在增強 CT 圖像上常表現為邊界光滑的低密度、同質性包塊；直徑較大（>5 cm）的 GIST 常表現為異質性包塊（常由于腫瘤的壞死、出血及黏液性變所致，鈣化少見）。由于近 50% 的 GIST 患者可伴有轉移性病灶，但 GIST 很少發生淋巴結轉移，最常見的轉移部位是肝臟與腹腔。轉移性病灶與原發灶有著相似的 CT 表現，常表現為強化的軟組織影，富含血供。
超聲內鏡常用于食管、胃、十二指腸及直腸 GIST 的診斷。直徑較小的 GIST 在超聲內鏡下的典型表現為來源于固有肌層的低回聲、邊緣光滑及同質性包塊；直徑較大的 GIST 在超聲內鏡下可呈惡性腫瘤表現，表現為強回聲、邊界不規則、異質性包塊，包塊表面可有潰瘍形成[10-14]。
由于 GIST 質軟且易碎，活檢可能會增加腫瘤破裂、出血以及腹腔內播散的風險，故對于直徑≥2 cm 的可疑 GIST、估計手術可獲完整切除且不會明顯影響周圍臟器功能者可直接手術切除；對于直徑<2 cm 的可疑 GIST，若有超聲內鏡下的高危因素則考慮手術切除，否則定期觀察隨訪。而對于考慮術前伊馬替尼治療的潛在可切除病灶、不可切除或轉移性病灶則需活檢確定診斷后決定下一步治療[15-16]。
GIST 原發灶的活檢，推薦采用超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢，其診斷的敏感性可達 75%～85%，引起腹腔播散風險為 0.003%~0.009%，幾乎可以忽略不計[4,16]。影像學引導下的經皮穿刺術可應用于轉移病灶的確定診斷。
顯微鏡下的組織形態學診斷是 GIST 診斷的標準，CD117、DOG-1、CD34 等免疫組織化學染色、分子遺傳學檢測（kit 及 PDGFRA 突變）等輔助技術則有助于支持 GIST 的診斷。
GIST 鏡下細胞形態可分為梭形細胞型（70%）、上皮細胞型（20%）及混合細胞型（10%）[17]。免疫組織化學檢測，CD117 陽性率約為 95%，DOG-1 陽性率約為 94%～96%，CD34 陽性率約為 80%[18-20]。DOG-1 與 CD117 的表達具有高度一致性，DOG-1 免疫組織化學染色還有助于 CD117 染色無法判斷為 GIST 的病例診斷。
大約 75% 的 GIST 存在 kit 突變，kit 突變常發生于外顯子 11（65%）和外顯子 9（8%），其他罕見突變位于外顯子 13（1%）和外顯子 17（1%）；5%～10% 的 GIST 存在 PDGFRA 突變，PDGFRA 突變絕大部分位于外顯子 18（8%），還有少部分位于外顯子 12（2%）及外顯子 14（罕見）；10%～15% 無法檢測出 kit 及 PDGFRA 突變的 GIST 被稱為野生型 GIST[18-21]。由于 kit 和 PDGFRA 在特定區域的突變與酪氨酸激酶受體抑制劑治療效果相關，因此，NCCN 指南指出，雖然活檢取材量較少，但仍強烈推薦行 kit 及 PDGFRA 突變檢測，對于野生型 GIST 考慮行琥珀酸脫氫酶（SDH）基因突變檢測。
2 進展期GIST的治療
2.1 伊馬替尼的一線治療
經活檢確診為不可切除或轉移性 GIST 的一線治療藥物為伊馬替尼，一般推薦其起始治療劑量為 400 mg/d。現已基本證實，不同的基因突變類型對伊馬替尼的治療反應是不同的。
c-kit 基因外顯子 11 突變時，近 90% 的患者可從伊馬替尼治療中獲益；外顯子 9 突變時，近 50% 的患者可獲益，若能耐受，將伊馬替尼劑量增至 800 mg/d（400 mg/次，2 次/d）時可提高治療的有效性。由于國內大部分 GIST 患者不能耐受 800 mg/d 劑量的伊馬替尼，因此我國專家推薦國內 GIST 患者優先增量到 600 mg/d。
大部分 PDGFRA 基因突變患者對伊馬替尼治療反應良好，除外 D842V 突變患者。
野生型 GIST 患者僅有少部分（0～45%）可從伊馬替尼治療中獲益[22-24]。
近年來的研究表明，伊馬替尼的血藥濃度（谷濃度，Cmin）與藥物反應及 GIST 患者的臨床獲益相關。B2222 研究[25] 結果顯示，伊馬替尼 Cmin>1 100 μg/L 的 GIST 患者有明顯的臨床獲益，無進展生存期明顯長于 Cmin<1 100 μg/L 的患者（P=0.002 9）。Bouchet 等[26] 研究則認為，伊馬替尼 Cmin>760 μg/L 的 GIST 患者即可有明顯的臨床獲益，無進展生存期明顯長于 Cmin<760 μg/L 的患者。考慮到中國人群與西方人群的差異，400 mg/d 的初始劑量是否適合中國人群尚缺乏相關的血藥濃度數據。國內有研究[27] 發現，因副反應而無法耐受 400 mg/d 的 GIST 患者，將劑量降為 300 mg/d 后，患者仍能達到有效的血藥濃度，且藥物副反應減少，表明這一部分患者更適合 300 mg/d 的劑量。因此，對 GIST 患者進行伊馬替尼血藥濃度的監測、確定患者的安全及有效血藥濃度范圍，對實現個體化治療及治療效果的最優化至關重要。
伊馬替尼常見的不良反應有水腫、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣、腹瀉等，大多數不良反應為輕至中度，給予對癥支持治療后即可改善或恢復正常；出現嚴重不良反應及對癥支持治療無法改善的患者，可考慮減少伊馬替尼劑量或更換為舒尼替尼治療[9,28]。對于伊馬替尼原發耐藥、不能耐受伊馬替尼治療或在伊馬替尼治療期間出現嚴重的威脅生命的副反應、最佳支持治療后未見明顯好轉的患者，可考慮二線治療藥物——舒尼替尼。
舒尼替尼推薦治療方案有兩種，一種為 37.5 mg/d 連續口服，一種為 50 mg/d 連續服用 4 周后停藥 2 周（4/2 方案）。舒尼替尼常見不良反應為貧血、粒細胞減少、血小板減少、皮膚色素沉著、胃腸道反應、手足綜合征、高血壓等，大多數經對癥支持治療后可緩解[29-30]。
進展期 GIST 在接受酪氨酸激酶受體抑制劑初始治療 3 個月內應行 CT 檢查對患者進行療效評估，對于部分特定患者，可在 3 個月之前行影像學檢查。當 CT 判斷不清時，可考慮 PET 檢查。除此之外，還應評估患者治療的依從性。
2.2 對伊馬替尼治療有效或病灶穩定的GIST患者的治療
進展期 GIST 應在開始伊馬替尼治療后的 3 個月內進行影像學檢查，對患者的療效進行評估。
對于伊馬替尼治療有效或病灶穩定的患者，在繼續原劑量伊馬替尼治療的同時，需外科醫師及腫瘤內科醫師會診來共同判定是否需要行手術治療。若會診后考慮原發腫瘤或首發轉移病灶可獲得完整切除時建議行手術治療，術后繼續伊馬替尼治療；若手術切除不可行，則應繼續伊馬替尼治療，直至疾病進展或出現不可耐受的副反應。
有研究[28,31] 結果顯示，對伊馬替尼治療有效或病灶穩定的晚期 GIST 患者，中斷伊馬替尼治療會引起疾病的快速進展，而重新引入伊馬替尼治療后的腫瘤應答質量并不能達到隨機化時的應答狀態，這可能是由于中斷伊馬替尼治療會造成 GIST 的原發及繼發耐藥。使用伊馬替尼治療的 GIST 患者停藥后可立即手術，術后患者恢復能口服藥物后可立即重新服用伊馬替尼。
現有研究[32-33]表明，對于不可切除或需聯合多臟器切除的 GIST 患者來說，術前伊馬替尼治療可提高腫瘤的根治性切除率，減少聯合臟器的切除及手術并發癥的發生，從而提高患者的臨床預后。
然而，目前對于最佳術前治療持續時間尚無定論。理論上，手術應該在伊馬替尼治療出現最大應答、尚未出現繼發性耐藥時進行，通常需要 6～12 個月[34]。一些回顧性研究表明，對伊馬替尼治療有效的轉移性 GIST 的早期外科干預可獲得生存獲益。目前尚無確切數據能夠證明伊馬替尼治療有效的轉移性 GIST 外科治療能夠改善患者的臨床預后，一項關于手術切除是否影響對酪氨酸激酶受體抑制劑治療有效的不可切除或轉移性 GIST 患者的結局的前瞻性Ⅲ期研究正在開展中。
2.3 伊馬替尼治療后進展的GIST的治療
2.3.1 局限性進展 GIST 的治療 對于標準劑量的伊馬替尼治療期間發生局部進展的 GIST 患者，在繼續原劑量伊馬替尼治療的同時，若病灶潛在可切除時可考慮手術切除，術后繼續伊馬替尼治療或更換為舒尼替尼治療。Yeh 等[35]研究認為，在伊馬替尼治療后局部進展的 GIST 患者中進行減瘤手術可使患者獲得生存獲益，其預后與術前伊馬替尼治療后有效或病灶穩定的患者相當；對于部分無法手術切除的肝轉移 GIST 可采用射頻消融、栓塞化療等姑息性的治療；對于罕見的骨轉移患者可采用姑息性放療；而對于不宜行局部治療的局限性進展患者，若患者可耐受，可增加伊馬替尼劑量或更換為舒尼替尼治療，但只有在絕大多數病灶不能通過伊馬替尼治療加以控制時才考慮舒尼替尼治療。在增加伊馬替尼治療劑量或更換為舒尼替尼治療之前應對患者的臨床及影像學資料進行評估，治療過程中需定期行 CT 檢查評估治療效果。
2.3.2 廣泛性進展 GIST 的治療 對于接受標準劑量的伊馬替尼治療后發生廣泛進展的 GIST 患者，如果患者一般狀況良好、機體狀況評分≤2 分、患者若可耐受，可增加伊馬替尼劑量至最多 800 mg/d 或改服二線治療藥物舒尼替尼[9,22,36]，同時需定期使用 CT 檢查評估治療效果。
2.4 伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的治療選擇
對于伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病仍進展的患者，可考慮使用三線治療藥物——瑞戈非尼。瑞戈非尼是一種靶向作用于 kit、PDGFRA 和血管內皮生長因子受體的多激酶抑制劑，可用于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進展、不可切除或轉移性 GIST 的治療。一項隨機Ⅲ期研究[37] 證實，瑞戈非尼可明顯提高伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的晚期 GIST 患者的中位無進展生存期和疾病控制率。瑞戈非尼治療常見的藥物不良反應有高血壓、手足綜合征及腹瀉[30,38-39]。此外，索拉非尼、達沙替尼、尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制劑或可作為不能再從伊馬替尼、舒尼替尼或瑞戈非尼治療中獲益的 GIST 患者的治療選擇。
對于現有酪氨酸激酶受體抑制劑治療后疾病仍進展的 GIST 患者還可考慮重新使用既往治療有效且能耐受的酪氨酸激酶受體抑制劑。有研究[40-41] 表明，在伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的 GIST 患者中重新使用伊馬替尼治療可顯著提高無進展生存期及疾病控制率而無明顯的不良反應。
由于目前瑞戈非尼在中國尚未上市，國內專家建議對于伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的晚期 GIST 患者可重新啟用伊馬替尼治療或伊馬替尼、舒尼替尼交替使用治療。此外，對于現有的酪氨酸激酶受體抑制劑治療后失敗的 GIST 患者，若有合適的臨床試驗，應考慮加入臨床試驗或給予最佳支持治療以提高患者的臨床預后。
3 小結
相對于原發局限性 GIST，進展期 GIST 預后較差。小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼作為進展期 GIST 的一線治療，明顯地提高了患者的臨床預后。然而，仍有部分患者在伊馬替尼治療過程中出現原發或繼發耐藥而導致腫瘤進展。隨著對 GIST 的發病及耐藥機制的深入研究，越來越多的新型靶向藥物被研發出來。靶向藥物聯合手術、射頻消融、栓塞化療等多學科綜合治療將給進展期 GIST 患者帶來更多的生存獲益。
胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，占胃腸道惡性腫瘤的 1%～3%，年發病率約為 10/100 萬～15/100 萬[1-2]。GIST 可起源于消化道的任何部位，最常發生于胃（50%～60%）和小腸（30%～35%）[3]。酪氨酸激酶受體（kit）的持續異常活化是 GIST 發病的關鍵因素，絕大多數 GIST 患者存在 kit 或血小板源性生長因子受體-α（PDGFRA）基因突變[4-5]。根據 GIST 的初始診斷評估可將 GIST 分為原發局限性（可切除）GIST 和進展期（局部進展或轉移性以及無法手術切除）GIST。原發局限性 GIST 的主要治療手段是手術的完整切除，術后 5 年生存率可達 48%～65%[6]；而進展期 GIST 患者預后極差，在酪氨酸激酶受體抑制劑伊馬替尼應用于 GIST 治療之前，其中位無進展生存期及總體生存期均小于 12 個月[7]，后來伊馬替尼的應用明顯地改善了進展期患者的預后，其中位無進展生存期超過 24 個月，中位總體生存期可達 55 個月[8-9]。現就進展期 GIST 的診斷及治療的進展做一綜述。
1 GIST的診斷
GIST 的臨床表現無特異性，最常見的癥狀包括腹痛或腹脹等腹部不適及消化道出血；部分患者可表現為急腹癥（腸梗阻或腫瘤破裂造成的急性腹腔積血）；約 25% 的患者可無任何臨床癥狀，在體檢或其他手術中偶然發現[8-9]。
GIST 的初步診斷主要依靠 CT、MRI 等影像學及內鏡或超聲內鏡等輔助檢查，最終確診依靠病理結果。影像學、內鏡等輔助檢查可對腫瘤部位、大小、形態、血供、及其與周圍組織關系等進行初步判斷。
GIST 的 CT 表現常取決于腫瘤的大小、部位及其侵襲性。GIST 在增強 CT 圖像上常表現為富含血供的實性強化包塊，很少伴有起源于腸道的潰瘍與瘺道。直徑較小（<2 cm）的 GIST 在增強 CT 圖像上常表現為邊界光滑的低密度、同質性包塊；直徑較大（>5 cm）的 GIST 常表現為異質性包塊（常由于腫瘤的壞死、出血及黏液性變所致，鈣化少見）。由于近 50% 的 GIST 患者可伴有轉移性病灶，但 GIST 很少發生淋巴結轉移，最常見的轉移部位是肝臟與腹腔。轉移性病灶與原發灶有著相似的 CT 表現，常表現為強化的軟組織影，富含血供。
超聲內鏡常用于食管、胃、十二指腸及直腸 GIST 的診斷。直徑較小的 GIST 在超聲內鏡下的典型表現為來源于固有肌層的低回聲、邊緣光滑及同質性包塊；直徑較大的 GIST 在超聲內鏡下可呈惡性腫瘤表現，表現為強回聲、邊界不規則、異質性包塊，包塊表面可有潰瘍形成[10-14]。
由于 GIST 質軟且易碎，活檢可能會增加腫瘤破裂、出血以及腹腔內播散的風險，故對于直徑≥2 cm 的可疑 GIST、估計手術可獲完整切除且不會明顯影響周圍臟器功能者可直接手術切除；對于直徑<2 cm 的可疑 GIST，若有超聲內鏡下的高危因素則考慮手術切除，否則定期觀察隨訪。而對于考慮術前伊馬替尼治療的潛在可切除病灶、不可切除或轉移性病灶則需活檢確定診斷后決定下一步治療[15-16]。
GIST 原發灶的活檢，推薦采用超聲內鏡引導下的細針穿刺活檢，其診斷的敏感性可達 75%～85%，引起腹腔播散風險為 0.003%~0.009%，幾乎可以忽略不計[4,16]。影像學引導下的經皮穿刺術可應用于轉移病灶的確定診斷。
顯微鏡下的組織形態學診斷是 GIST 診斷的標準，CD117、DOG-1、CD34 等免疫組織化學染色、分子遺傳學檢測（kit 及 PDGFRA 突變）等輔助技術則有助于支持 GIST 的診斷。
GIST 鏡下細胞形態可分為梭形細胞型（70%）、上皮細胞型（20%）及混合細胞型（10%）[17]。免疫組織化學檢測，CD117 陽性率約為 95%，DOG-1 陽性率約為 94%～96%，CD34 陽性率約為 80%[18-20]。DOG-1 與 CD117 的表達具有高度一致性，DOG-1 免疫組織化學染色還有助于 CD117 染色無法判斷為 GIST 的病例診斷。
大約 75% 的 GIST 存在 kit 突變，kit 突變常發生于外顯子 11（65%）和外顯子 9（8%），其他罕見突變位于外顯子 13（1%）和外顯子 17（1%）；5%～10% 的 GIST 存在 PDGFRA 突變，PDGFRA 突變絕大部分位于外顯子 18（8%），還有少部分位于外顯子 12（2%）及外顯子 14（罕見）；10%～15% 無法檢測出 kit 及 PDGFRA 突變的 GIST 被稱為野生型 GIST[18-21]。由于 kit 和 PDGFRA 在特定區域的突變與酪氨酸激酶受體抑制劑治療效果相關，因此，NCCN 指南指出，雖然活檢取材量較少，但仍強烈推薦行 kit 及 PDGFRA 突變檢測，對于野生型 GIST 考慮行琥珀酸脫氫酶（SDH）基因突變檢測。
2 進展期GIST的治療
2.1 伊馬替尼的一線治療
經活檢確診為不可切除或轉移性 GIST 的一線治療藥物為伊馬替尼，一般推薦其起始治療劑量為 400 mg/d。現已基本證實，不同的基因突變類型對伊馬替尼的治療反應是不同的。
c-kit 基因外顯子 11 突變時，近 90% 的患者可從伊馬替尼治療中獲益；外顯子 9 突變時，近 50% 的患者可獲益，若能耐受，將伊馬替尼劑量增至 800 mg/d（400 mg/次，2 次/d）時可提高治療的有效性。由于國內大部分 GIST 患者不能耐受 800 mg/d 劑量的伊馬替尼，因此我國專家推薦國內 GIST 患者優先增量到 600 mg/d。
大部分 PDGFRA 基因突變患者對伊馬替尼治療反應良好，除外 D842V 突變患者。
野生型 GIST 患者僅有少部分（0～45%）可從伊馬替尼治療中獲益[22-24]。
近年來的研究表明，伊馬替尼的血藥濃度（谷濃度，Cmin）與藥物反應及 GIST 患者的臨床獲益相關。B2222 研究[25] 結果顯示，伊馬替尼 Cmin>1 100 μg/L 的 GIST 患者有明顯的臨床獲益，無進展生存期明顯長于 Cmin<1 100 μg/L 的患者（P=0.002 9）。Bouchet 等[26] 研究則認為，伊馬替尼 Cmin>760 μg/L 的 GIST 患者即可有明顯的臨床獲益，無進展生存期明顯長于 Cmin<760 μg/L 的患者。考慮到中國人群與西方人群的差異，400 mg/d 的初始劑量是否適合中國人群尚缺乏相關的血藥濃度數據。國內有研究[27] 發現，因副反應而無法耐受 400 mg/d 的 GIST 患者，將劑量降為 300 mg/d 后，患者仍能達到有效的血藥濃度，且藥物副反應減少，表明這一部分患者更適合 300 mg/d 的劑量。因此，對 GIST 患者進行伊馬替尼血藥濃度的監測、確定患者的安全及有效血藥濃度范圍，對實現個體化治療及治療效果的最優化至關重要。
伊馬替尼常見的不良反應有水腫、胃腸道反應、白細胞減少、貧血、皮疹、肌肉痙攣、腹瀉等，大多數不良反應為輕至中度，給予對癥支持治療后即可改善或恢復正常；出現嚴重不良反應及對癥支持治療無法改善的患者，可考慮減少伊馬替尼劑量或更換為舒尼替尼治療[9,28]。對于伊馬替尼原發耐藥、不能耐受伊馬替尼治療或在伊馬替尼治療期間出現嚴重的威脅生命的副反應、最佳支持治療后未見明顯好轉的患者，可考慮二線治療藥物——舒尼替尼。
舒尼替尼推薦治療方案有兩種，一種為 37.5 mg/d 連續口服，一種為 50 mg/d 連續服用 4 周后停藥 2 周（4/2 方案）。舒尼替尼常見不良反應為貧血、粒細胞減少、血小板減少、皮膚色素沉著、胃腸道反應、手足綜合征、高血壓等，大多數經對癥支持治療后可緩解[29-30]。
進展期 GIST 在接受酪氨酸激酶受體抑制劑初始治療 3 個月內應行 CT 檢查對患者進行療效評估，對于部分特定患者，可在 3 個月之前行影像學檢查。當 CT 判斷不清時，可考慮 PET 檢查。除此之外，還應評估患者治療的依從性。
2.2 對伊馬替尼治療有效或病灶穩定的GIST患者的治療
進展期 GIST 應在開始伊馬替尼治療后的 3 個月內進行影像學檢查，對患者的療效進行評估。
對于伊馬替尼治療有效或病灶穩定的患者，在繼續原劑量伊馬替尼治療的同時，需外科醫師及腫瘤內科醫師會診來共同判定是否需要行手術治療。若會診后考慮原發腫瘤或首發轉移病灶可獲得完整切除時建議行手術治療，術后繼續伊馬替尼治療；若手術切除不可行，則應繼續伊馬替尼治療，直至疾病進展或出現不可耐受的副反應。
有研究[28,31] 結果顯示，對伊馬替尼治療有效或病灶穩定的晚期 GIST 患者，中斷伊馬替尼治療會引起疾病的快速進展，而重新引入伊馬替尼治療后的腫瘤應答質量并不能達到隨機化時的應答狀態，這可能是由于中斷伊馬替尼治療會造成 GIST 的原發及繼發耐藥。使用伊馬替尼治療的 GIST 患者停藥后可立即手術，術后患者恢復能口服藥物后可立即重新服用伊馬替尼。
現有研究[32-33]表明，對于不可切除或需聯合多臟器切除的 GIST 患者來說，術前伊馬替尼治療可提高腫瘤的根治性切除率，減少聯合臟器的切除及手術并發癥的發生，從而提高患者的臨床預后。
然而，目前對于最佳術前治療持續時間尚無定論。理論上，手術應該在伊馬替尼治療出現最大應答、尚未出現繼發性耐藥時進行，通常需要 6～12 個月[34]。一些回顧性研究表明，對伊馬替尼治療有效的轉移性 GIST 的早期外科干預可獲得生存獲益。目前尚無確切數據能夠證明伊馬替尼治療有效的轉移性 GIST 外科治療能夠改善患者的臨床預后，一項關于手術切除是否影響對酪氨酸激酶受體抑制劑治療有效的不可切除或轉移性 GIST 患者的結局的前瞻性Ⅲ期研究正在開展中。
2.3 伊馬替尼治療后進展的GIST的治療
2.3.1 局限性進展 GIST 的治療 對于標準劑量的伊馬替尼治療期間發生局部進展的 GIST 患者，在繼續原劑量伊馬替尼治療的同時，若病灶潛在可切除時可考慮手術切除，術后繼續伊馬替尼治療或更換為舒尼替尼治療。Yeh 等[35]研究認為，在伊馬替尼治療后局部進展的 GIST 患者中進行減瘤手術可使患者獲得生存獲益，其預后與術前伊馬替尼治療后有效或病灶穩定的患者相當；對于部分無法手術切除的肝轉移 GIST 可采用射頻消融、栓塞化療等姑息性的治療；對于罕見的骨轉移患者可采用姑息性放療；而對于不宜行局部治療的局限性進展患者，若患者可耐受，可增加伊馬替尼劑量或更換為舒尼替尼治療，但只有在絕大多數病灶不能通過伊馬替尼治療加以控制時才考慮舒尼替尼治療。在增加伊馬替尼治療劑量或更換為舒尼替尼治療之前應對患者的臨床及影像學資料進行評估，治療過程中需定期行 CT 檢查評估治療效果。
2.3.2 廣泛性進展 GIST 的治療 對于接受標準劑量的伊馬替尼治療后發生廣泛進展的 GIST 患者，如果患者一般狀況良好、機體狀況評分≤2 分、患者若可耐受，可增加伊馬替尼劑量至最多 800 mg/d 或改服二線治療藥物舒尼替尼[9,22,36]，同時需定期使用 CT 檢查評估治療效果。
2.4 伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的治療選擇
對于伊馬替尼和舒尼替尼治療后疾病仍進展的患者，可考慮使用三線治療藥物——瑞戈非尼。瑞戈非尼是一種靶向作用于 kit、PDGFRA 和血管內皮生長因子受體的多激酶抑制劑，可用于既往接受過伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部進展、不可切除或轉移性 GIST 的治療。一項隨機Ⅲ期研究[37] 證實，瑞戈非尼可明顯提高伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的晚期 GIST 患者的中位無進展生存期和疾病控制率。瑞戈非尼治療常見的藥物不良反應有高血壓、手足綜合征及腹瀉[30,38-39]。此外，索拉非尼、達沙替尼、尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制劑或可作為不能再從伊馬替尼、舒尼替尼或瑞戈非尼治療中獲益的 GIST 患者的治療選擇。
對于現有酪氨酸激酶受體抑制劑治療后疾病仍進展的 GIST 患者還可考慮重新使用既往治療有效且能耐受的酪氨酸激酶受體抑制劑。有研究[40-41] 表明，在伊馬替尼和舒尼替尼治療失敗后的 GIST 患者中重新使用伊馬替尼治療可顯著提高無進展生存期及疾病控制率而無明顯的不良反應。
由于目前瑞戈非尼在中國尚未上市，國內專家建議對于伊馬替尼與舒尼替尼治療失敗后的晚期 GIST 患者可重新啟用伊馬替尼治療或伊馬替尼、舒尼替尼交替使用治療。此外，對于現有的酪氨酸激酶受體抑制劑治療后失敗的 GIST 患者，若有合適的臨床試驗，應考慮加入臨床試驗或給予最佳支持治療以提高患者的臨床預后。
3 小結
相對于原發局限性 GIST，進展期 GIST 預后較差。小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼作為進展期 GIST 的一線治療，明顯地提高了患者的臨床預后。然而，仍有部分患者在伊馬替尼治療過程中出現原發或繼發耐藥而導致腫瘤進展。隨著對 GIST 的發病及耐藥機制的深入研究，越來越多的新型靶向藥物被研發出來。靶向藥物聯合手術、射頻消融、栓塞化療等多學科綜合治療將給進展期 GIST 患者帶來更多的生存獲益。