引用本文： 楊嵐清, 余鑫, 張菁, 李真林, 夏春潮, 帥桃, 伍兵. 低劑量 CT 灌注掃描定量評估近側胃癌可行性的初步研究. 中國普外基礎與臨床雜志, 2017, 24(8): 1014-1020. doi: 10.7507/1007-9424.201706081 復制
胃癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤，其在中國的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的前 3 位[1]。與遠端胃癌相比，近側胃癌的分化程度較低、惡性程度較高、體積較大、浸潤程度深、向周圍及遠處器官侵犯率更高[2]。CT 灌注成像是一種功能成像技術，可以對腫瘤的血管新生情況進行活體、無創的定性和定量分析。因此，CT 灌注成像參數可能可以作為有效的影像學參考指標，對惡性腫瘤患者的綜合治療方案的制定、預后評估等方面具有一定的指導意義[3]。現今，CT 灌注成像雖然已被廣泛地應用于腦、肺、肝、胰腺等器官的研究中，但是由于胃的特殊解剖結構和生理學特征，其應用仍停留在探索階段；再者，由于 CT 灌注成像其動態掃描的特性，輻射劑量較高，限制了其臨床應用的推廣。本研究旨在研究低劑量 CT 灌注成像的量化參數值對于近側胃癌的組織病理類型、病理分期等進行判斷的可行性大小及臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
前瞻性納入筆者所在醫院 2015 年 9 月至 2016 年 2 月期間初步診斷為近側胃癌患者 48 例，均行術前低劑量 CT 灌注掃描。
排除標準：① 行 CT 灌注成像掃描檢查前已接受過放化療者；② 有嚴重的心、肝、肺或腎臟疾病且對碘造影劑過敏者；③ 不能配合行 CT 灌注掃描檢查或圖像偽影較重無法進行圖像分析者；④ 平掃圖像未能發現胃癌病灶者；⑤ 肘靜脈不能放置 19G 針頭者；⑥ 缺少完整臨床病理資料者。
最終納入符合條件且經手術及病理學檢查證實為近側胃癌患者 34 例（近側胃癌組），其中女 8 例，男 26 例；年齡 44～79 歲、（62.47±7.38）歲。26 例胃腺癌，8 例印戒細胞癌；病理分期 T1+T2 期患者 11 例，T3+T4 期患者 23 例；無淋巴結轉移 17 例，有淋巴結轉移 17 例。選取納入的 34 例胃癌患者的圖像上胃底部分未受累的 25 例患者作為對照（正常胃底組）。本研究通過了其所在醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署了知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 檢查前準備 囑患者禁食 6 h 以上，在肘正中靜脈安置 19 G 針頭；檢查前 20 min 經肌肉注射阿托品（青光眼或前列腺肥大者禁用），以減少腸蠕動；掃描前立即飲水 800～1 000 mL，以擴張胃腔。向患者講述檢查過程中注射造影劑可能伴有的發熱感及可能出現的不良反應，并對其進行呼吸訓練，要求其全程淺慢呼吸，并加壓腹帶。
1.2.2 CT 灌注掃描參數 均采用西門子公司的第二代雙源 CT（Somatom Definition Flash CT）進行掃描。第 1 步，行常規腹部平掃，根據平掃圖像確定腫瘤最大層面。掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 250 mAs，層厚 5.0 mm。第 2 步，行低劑量胃 CT 灌注掃描。由高壓雙筒注射器以 6 mL/s 的速率經肘靜脈團注 42 mL 非離子型對比劑碘必樂（370 mg/mL），后以相同速度注入 30 mL 的生理鹽水進行沖刷；使用體部灌注 CT 模式，在注入造影劑 5 s 后開始掃描，其范圍以平掃圖像顯示的腫瘤最大層面為灌注中心層面，Z 軸覆蓋范圍為 150 mm，管電壓 70 kV，管電流 100 mAs，層厚 5.0 mm。CT 灌注掃描分 3 個階段：第 1 階段，間隔 1.5 s，掃描 15 次；第 2 階段，間隔 3.0 s，掃描 6 次；第 3 階段，間隔 6.0 s，掃描 2 次。總共 23 次掃描，總采集時間為 49.44 s。第 3 步，行上腹部診斷性常規動脈期及雙能量靜脈期增強掃描。以 3.0 mL/s 的速率經前臂靜脈注射 80 mL 碘比樂（370 mg/mL），分別于注射對比劑后 25～30 s 和 70～75 s 采集動脈期和靜脈期圖像。所有掃描序列均開啟實時動態曝光劑量調節（Care Dose 4D），記錄容積 CT 劑量指數（CT dose index of volume，CTDIvol，單位為 mGy）及劑量-長度乘積（dose-length product，DLP，單位為 mGy·cm）來計算每位受試者在單次檢查中所受的輻射劑量。有效輻射劑量（effective radiation dose，ED，單位為 mSv）根據公式“ED=DLP×K”計算，其中 K 為轉換系數，其腹部平均值為 0.015 mSv/（mGy·cm）[4]。
1.2.3 灌注圖像處理 采用西門子 VPCT-BODY（VB20B）程序對灌注圖像進行處理，對圖像進行運動偽影校正及 4D 降噪處理。設定組織 CT 值閾值：上限為 +200 HU，下限為 –50 HU，相對閾值為 73%～83%，以去除空氣和骨的影響。選取病灶最大層面上的腹主動脈作為供血動脈，生成其時間密度曲線。選取腫瘤病灶最大層面為研究層面，參考各期灌注及增強圖像，沿腫瘤的邊界手動繪制感興趣區，同時避開大血管、壞死及囊變區，避免部分容積效應。選取正常胃底組織作為對照組，并繪制其感興趣區。軟件自動生成相應的灌注偽彩圖、時間密度曲線以及各感興趣區內每個體素的灌注參數值，包括達峰時間（time to peak，TTP）、血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通過時間（mean transmit time，MTT）和毛細血管滲透性（permeability，PMB）。感興趣區的繪制及參數計算過程均重復 3 次取其平均值，每次測量感興趣區的大小一致。
1.3 統計學方法
采用 SPMBS 13.0 及 MedCalc 進行統計學分析。采用兩獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗比較 2 組各灌注參數值。進一步繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，尋找最佳界值點，并進行多條 ROC 曲線的比較，以評估其診斷能力。使用 Fisher 確切概率法探究不同組織病理類型與淋巴轉移情況及 T 分期的關系。檢驗水準 α =0.05。
2 結果
2.1 近側胃癌組與正常胃底組的灌注參數值及其相應的診斷價值
近側胃癌組的 BF、BV 及 PMB 值均明顯高于正常胃底組（ P<0.001），但 MTT 及 TTP 值均低于正常胃底組（P=0.050，P=0.036），見表 1。BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 診斷近側胃癌的 ROC 曲線見圖 1，從圖 1 可見，BF 和 PMB 診斷近側胃癌的能力均較高，二者的診斷能力相當（P=0.291），且均強于 BV、MTT 及 TTP（P<0.01）。BV、MTT 及 TTP 三者間的診斷能力比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。
表1
近側胃癌組和正常胃底組的灌注參數值比較
表2
各灌注參數值診斷近側胃癌能力的 ROC 曲線結果
圖1
各灌注參數診斷近側胃癌的 ROC 曲線
2.2 不同組織病理類型及分期的近側胃癌患者的 CT 灌注參數值及診斷價值比較
2.2.1 不同組織病理類型的CT灌注參數值 印戒細胞癌的 BF 值明顯低于腺癌（P<0.001），PMB 值則明顯高于腺癌（P<0.001）。印戒細胞癌和腺癌的 BV、MTT 和 TTP 值比較差異均無統計學意義（P>0.05），見圖 2、3及表3。ROC 結果表明，PMB 以 29.29 為界值點，其預測近側胃癌患者的組織病理類型的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 100%、76.9%、4.33 和 0，ROC 曲線下面積為 0.856；BF 以 79.81 為界值點，其預測近側胃癌患者的組織病理類型的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 100%、88.5%、8.67 和 0，ROC 曲線下面積為 0.986。BF 值對近側胃癌患者的組織病理類型診斷能力強于 PMB（P=0.047）。
圖2
示病理分期為 T3N2M0 的中-低分化胃賁門腺癌的灌注偽彩圖 a：CTP 靶層圖；b：TTP 為 13.59 s；c：BF 為 81.52 mL/（100 mL·min）；d：BV 為 17.2 mL/100 mL；e：MTT 為 14.25 s；f：PMB 為 29.29 mL/（100 mL·min）
圖3
示病理分期為 T2N1M0 的低分化胃小彎印戒細胞癌的灌注偽彩圖 a：CTP 靶層圖；b：TTP 為 15.68 s；c：BF 為 60.29 mL/（100 mL·min）；d：BV 為 15.66 mL/100 mL；e：MTT 為 17.36 s；f：PMB 為 30.55 mL/（100 mL·min）
2.2.2 不同 T 分期的CT灌注參數值 T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期患者（P=0.004），而 BF、BV、MTT 及 TTP 值在 T3+T4 期和 T1+T2 期患者間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。ROC 結果表明，PMB 以 26.97 為界值點，其預測近側胃癌患者的 T 分期高低的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 69.6%、90.9%、7.65 和 0.33，ROC 曲線下面積為 0.814，其診斷近側胃癌不同 T 分期患者的能力較高。
表3
不同病理組織類型及分期近側胃癌的 CT 灌注參數比較
2.2.3 淋巴結有無轉移的CT灌注參數值 所有灌注參數值在有無淋巴結轉移時比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。
2.3 不同組織病理類型的淋巴結和 T 分期情況
對近側胃癌的組織病理類型與是否存在淋巴結轉移及 T 分期級別進行分析，結果顯示，不同組織病理類型的淋巴結轉移率（P=0.225）和高 T 分期（T3+T4 期）率（P=0.227）比較差異均無統計學意義。見表 4。
表4
不同組織病理類型的淋巴結和 T 分期情況
2.4 輻射劑量
本研究中各個受試者在單次 CT 灌注成像中的 CTDIvol 為 36.94 mGy，DLP 為 572 mGy·cm，ED 為 8.58 mSv。
3 討論
惡性腫瘤的生長和轉移需要持續的新的血流供應，腫瘤新生微血管形成在其發展與傳播中起關鍵作用，是一個與其惡性程度、預后等相關的重要因素[5-9]。微血管密度被認為是量化評估血管新生情況的標準指標，但對其的檢測具有侵襲性，只能分析已被切除的腫瘤組織標本，存在采樣誤差，不能幫助個性化治療方案的制定[10]。
CT 是胃癌術前檢查的首選方法，但常規的 CT 增強掃描只能依靠強化程度、形態學特征等對病變進行定性分析，而不能對腫瘤的血管新生情況進行評估。CT 灌注掃描最早由 Miles 等[11]在 20 世紀 90 年代初提出的一種能提供組織血液動力學改變信息的無創性的功能成像，可以提供不同的灌注參數值，在術前可對腫瘤血管的新生情況進行無創的、活體的定量分析；同時軟件可自動生成相應的灌注偽彩圖、時間密度曲線以及各感興趣區內每個體素的灌注參數值，包括 TTP、BF、BV、MTT 和 PMB，根據這些參數對腫瘤進行半定量和定性評估，具有較高的臨床價值[3,12]。更有研究[13-15]表明，其中的 BF、BV 等灌注參數值與微血管密度存在一定的相關性。目前，CT 灌注成像已被廣泛用于腫瘤的定性、分期、療效評估、預后預測等研究中，已成為評估血管生理機能和腫瘤生物學的重要影像學手段。如 Makari 等[16]研究發現，BF 值可以一定程度上預測食管癌患者的手術切除以及新輔助治療的效果和預后；Tacelli 等[17]研究認為，全腫瘤 CT 灌注成像可以定量分析肺癌的新生血管形成情況，預測化療療效和患者預后；Sun 等[18]研究也表明，全腫瘤 CT 灌注成像可以在術前對直腸癌患者的病理分化程度進行評估；有研究[13,19-22]認為，可利用 CT 灌注成像的灌注參數監測結直腸癌患者放化療后腫瘤灌注情況的改變，以反映治療的效果。
由于胃的特殊解剖結構和生理學特征，CT 灌注成像在胃的應用仍停留在探索階段，相關的研究也比較少。在 CT 灌注參數中，PMB 代表血管壁通透性，BF 和 BV 反映腫瘤血管生成能力，MTT 和 TTP 則反映了對比劑在腫瘤血管內的通過與聚集速率，均可以反映腫瘤的惡性程度。本研究對近側胃癌患者行 CT 低劑量灌注掃描結果表明，近側胃癌組的 BF、BV 及 PMB 值均高于正常胃底組。可能是由于腫瘤快速生長誘導生成了大量的新生血管，而這些新生毛細血管的內皮細胞基膜發育不完全，相對缺乏平滑肌和周細胞的覆蓋，因而滲透性很高[23]。近側胃癌組的 MTT 及 TTP 值則較正常胃底組下降，可能是由于腫瘤新生血管中動靜脈瘺形成導致。上述結果與 Sun 等[24]對于胃腺癌的灌注研究結果一致。其結果提示，BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 值對于近側胃癌的診斷可能具有一定的參考價值。因此，進一步分析了 BF、BV、PMB、MTT及TTP 診斷近側胃癌的 ROC 曲線下面積分別為 0.955、0.807、0.987、0.654 和 0.649，其中 BF 和 PMB 診斷近側胃癌的能力最好。
對于不同組織病理類型的胃癌，腫瘤內部的組成結構各異，其微血管生成也不盡相同。本研究對不同組織病理類型近側胃癌患者的 CT 灌注成像的灌注參數值進行了分析，結果發現，印戒細胞癌的 BF 值低于腺癌，其原因可能是由于印戒細胞癌的細胞內含有大量的黏液，其細胞外基質構成更加疏松，部分腫瘤內的功能性血管受壓塌陷、閉塞，從而導致血流量下降。但印戒細胞癌的 PMB 值高于腺癌，其原因可能是印戒細胞癌的惡性程度較腺癌更高，內膜更不完整，新生血管通透性更高。進一步分析了 BF 和 PMB 在鑒別近側胃癌的不同組織類型的臨床價值，結果發現，PMB 的 ROC 曲線下面積為 0.856，BF 的 ROC 曲線下面積為 0.986，均有一定的鑒別價值，并且 BF 的診斷能力更好；同時，灌注參數 MTT 及 TTP 值在二者間進行比較并沒有發現差異有統計學意義，這可能與本組資料中兩種病理類型的近側胃癌的分化程度均在低-中分化或低分化水平，從而使得它們的流速和對比劑聚集濃度類似有關。此外，本研究結果還發現，不同組織病理類型近側胃癌患者的淋巴結轉移率及高 T 分期率比較差異并無統計學意義（P>0.05），可能是由于印戒細胞癌組病例數較少，對差異的發現能力相對較弱導致。
Satoh 等[5]研究發現，胃癌的 BF 值與其浸潤深度、周圍侵犯情況、TNM 分期及組織學級別均有關，BF 值不但可以幫助更好地預測患者的生存率，而且可以篩選可能復發的患者。Sun 等[24]研究還發現，高分化胃腺癌的 BF、BV 和 PMB 值均高于中、低分化者，MTT 值則更低，該結果提示，CT 灌注成像的灌注參數值對于不同分化程度的胃癌也有一定的診斷價值。但由于本研究納入的患者主要為中-低分化程度的患者，因而未對不同分化程度胃癌患者的灌注參數值進行比較，僅對不同 T 分期患者的 CT 灌注成像的灌注參數值進行了分析，結果顯示，T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期，ROC 曲線下面積為 0.814，提示 PMB 值對于近側胃癌的 T 分期有一定的判斷價值。
目前，CT 灌注成像在腫瘤學領域仍被看作是一種科研技術，但隨著多層螺旋 CT 的普及以及各種功能完善且便于操作的灌注圖像處理軟件的開發和面世，將 CT 灌注成像技術進行推廣并整合入常用的臨床序列中是十分可行的。但由于 CT 灌注成像的輻射劑量較高，限制了其在臨床的應用和推廣，特別是對于一些需要反復隨訪檢查的惡性腫瘤患者，必須嚴格限制每一次檢查的輻射劑量。CT 灌注成像的輻射劑量主要與圖像采集頻率、掃描容積大小、管電壓和管電流有關[25-26]。有學者[27]提出，對頭尾位 4 cm 以內范圍的組織進行灌注掃描的最大輻射劑量應控制在 20 mSv 以下。本研究中遵循合理范圍內越低越好原則，使用了較低管電壓（70 kV），明顯降低了 ED，使得單次檢查的 ED 為 8.58 mSv。通常情況下，降低管電壓會引起圖像噪聲的增加，但在本研究中的灌注分析軟件可以使用迭代算法等降低圖像噪聲，且低管電壓下，物質的碘衰減系數增高，組織間對比更好，因而圖像質量沒有明顯下降；其次，灌注參數值的計算是基于感興趣區內組織的密度隨時間的改變情況，與圖像質量沒有直接關系；再者，本研究中的灌注分析軟件使用了去卷積分析法、最大斜率法和 Patlak 模型進行灌注參數計算，對圖像噪聲的敏感度相對較低；此外，本研究中掃描前對患者進行了呼吸訓練，并加壓腹帶，灌注分析時使用運動校正和圖像配準技術等，均可以減少運動偽影對結果的影響，從而提高了研究結果的可靠性。
本研究仍存在一些不足。第 1，納入病例以低-中分化為主，不能對不同分化程度的近側胃癌進行統計分析。第 2，本次研究以同組病例相對正常的胃底作為對照，有可能由于胃癌本身血供改變及近側胃本身存在的血供差異導致誤差。第 3，掃描過程中需要患者進行憋氣，對于年老體弱及不能配合者只能要求其緩慢呼吸，可能對灌注結果產生影響。第 4，本研究為較小樣本的單中心研究，CT 灌注成像對于近側胃癌的應用價值大小仍需要更多的大樣本、多中心臨床試驗的論證。
從本研究的初步研究結果及結合相關文獻來看，低劑量 CT 灌注成像，不但可以大幅度降低輻射劑量，而且是一項可以活體、無創和定量評估腫瘤血管生成情況的功能成像技術，在幫助對近側胃癌的診斷、分期的判斷以及組織病理類型的鑒別方面具有一定的臨床應用價值。
胃癌是消化系統中最常見的惡性腫瘤，其在中國的發病率和死亡率均居惡性腫瘤的前 3 位[1]。與遠端胃癌相比，近側胃癌的分化程度較低、惡性程度較高、體積較大、浸潤程度深、向周圍及遠處器官侵犯率更高[2]。CT 灌注成像是一種功能成像技術，可以對腫瘤的血管新生情況進行活體、無創的定性和定量分析。因此，CT 灌注成像參數可能可以作為有效的影像學參考指標，對惡性腫瘤患者的綜合治療方案的制定、預后評估等方面具有一定的指導意義[3]。現今，CT 灌注成像雖然已被廣泛地應用于腦、肺、肝、胰腺等器官的研究中，但是由于胃的特殊解剖結構和生理學特征，其應用仍停留在探索階段；再者，由于 CT 灌注成像其動態掃描的特性，輻射劑量較高，限制了其臨床應用的推廣。本研究旨在研究低劑量 CT 灌注成像的量化參數值對于近側胃癌的組織病理類型、病理分期等進行判斷的可行性大小及臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
前瞻性納入筆者所在醫院 2015 年 9 月至 2016 年 2 月期間初步診斷為近側胃癌患者 48 例，均行術前低劑量 CT 灌注掃描。
排除標準：① 行 CT 灌注成像掃描檢查前已接受過放化療者；② 有嚴重的心、肝、肺或腎臟疾病且對碘造影劑過敏者；③ 不能配合行 CT 灌注掃描檢查或圖像偽影較重無法進行圖像分析者；④ 平掃圖像未能發現胃癌病灶者；⑤ 肘靜脈不能放置 19G 針頭者；⑥ 缺少完整臨床病理資料者。
最終納入符合條件且經手術及病理學檢查證實為近側胃癌患者 34 例（近側胃癌組），其中女 8 例，男 26 例；年齡 44～79 歲、（62.47±7.38）歲。26 例胃腺癌，8 例印戒細胞癌；病理分期 T1+T2 期患者 11 例，T3+T4 期患者 23 例；無淋巴結轉移 17 例，有淋巴結轉移 17 例。選取納入的 34 例胃癌患者的圖像上胃底部分未受累的 25 例患者作為對照（正常胃底組）。本研究通過了其所在醫院倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署了知情同意書。
1.2 方法
1.2.1 檢查前準備 囑患者禁食 6 h 以上，在肘正中靜脈安置 19 G 針頭；檢查前 20 min 經肌肉注射阿托品（青光眼或前列腺肥大者禁用），以減少腸蠕動；掃描前立即飲水 800～1 000 mL，以擴張胃腔。向患者講述檢查過程中注射造影劑可能伴有的發熱感及可能出現的不良反應，并對其進行呼吸訓練，要求其全程淺慢呼吸，并加壓腹帶。
1.2.2 CT 灌注掃描參數 均采用西門子公司的第二代雙源 CT（Somatom Definition Flash CT）進行掃描。第 1 步，行常規腹部平掃，根據平掃圖像確定腫瘤最大層面。掃描參數：管電壓 120 kV，管電流 250 mAs，層厚 5.0 mm。第 2 步，行低劑量胃 CT 灌注掃描。由高壓雙筒注射器以 6 mL/s 的速率經肘靜脈團注 42 mL 非離子型對比劑碘必樂（370 mg/mL），后以相同速度注入 30 mL 的生理鹽水進行沖刷；使用體部灌注 CT 模式，在注入造影劑 5 s 后開始掃描，其范圍以平掃圖像顯示的腫瘤最大層面為灌注中心層面，Z 軸覆蓋范圍為 150 mm，管電壓 70 kV，管電流 100 mAs，層厚 5.0 mm。CT 灌注掃描分 3 個階段：第 1 階段，間隔 1.5 s，掃描 15 次；第 2 階段，間隔 3.0 s，掃描 6 次；第 3 階段，間隔 6.0 s，掃描 2 次。總共 23 次掃描，總采集時間為 49.44 s。第 3 步，行上腹部診斷性常規動脈期及雙能量靜脈期增強掃描。以 3.0 mL/s 的速率經前臂靜脈注射 80 mL 碘比樂（370 mg/mL），分別于注射對比劑后 25～30 s 和 70～75 s 采集動脈期和靜脈期圖像。所有掃描序列均開啟實時動態曝光劑量調節（Care Dose 4D），記錄容積 CT 劑量指數（CT dose index of volume，CTDIvol，單位為 mGy）及劑量-長度乘積（dose-length product，DLP，單位為 mGy·cm）來計算每位受試者在單次檢查中所受的輻射劑量。有效輻射劑量（effective radiation dose，ED，單位為 mSv）根據公式“ED=DLP×K”計算，其中 K 為轉換系數，其腹部平均值為 0.015 mSv/（mGy·cm）[4]。
1.2.3 灌注圖像處理 采用西門子 VPCT-BODY（VB20B）程序對灌注圖像進行處理，對圖像進行運動偽影校正及 4D 降噪處理。設定組織 CT 值閾值：上限為 +200 HU，下限為 –50 HU，相對閾值為 73%～83%，以去除空氣和骨的影響。選取病灶最大層面上的腹主動脈作為供血動脈，生成其時間密度曲線。選取腫瘤病灶最大層面為研究層面，參考各期灌注及增強圖像，沿腫瘤的邊界手動繪制感興趣區，同時避開大血管、壞死及囊變區，避免部分容積效應。選取正常胃底組織作為對照組，并繪制其感興趣區。軟件自動生成相應的灌注偽彩圖、時間密度曲線以及各感興趣區內每個體素的灌注參數值，包括達峰時間（time to peak，TTP）、血流量（blood flow，BF）、血容量（blood volume，BV）、平均通過時間（mean transmit time，MTT）和毛細血管滲透性（permeability，PMB）。感興趣區的繪制及參數計算過程均重復 3 次取其平均值，每次測量感興趣區的大小一致。
1.3 統計學方法
采用 SPMBS 13.0 及 MedCalc 進行統計學分析。采用兩獨立樣本 t 檢驗或 Mann-Whitney U 檢驗比較 2 組各灌注參數值。進一步繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，尋找最佳界值點，并進行多條 ROC 曲線的比較，以評估其診斷能力。使用 Fisher 確切概率法探究不同組織病理類型與淋巴轉移情況及 T 分期的關系。檢驗水準 α =0.05。
2 結果
2.1 近側胃癌組與正常胃底組的灌注參數值及其相應的診斷價值
近側胃癌組的 BF、BV 及 PMB 值均明顯高于正常胃底組（ P<0.001），但 MTT 及 TTP 值均低于正常胃底組（P=0.050，P=0.036），見表 1。BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 診斷近側胃癌的 ROC 曲線見圖 1，從圖 1 可見，BF 和 PMB 診斷近側胃癌的能力均較高，二者的診斷能力相當（P=0.291），且均強于 BV、MTT 及 TTP（P<0.01）。BV、MTT 及 TTP 三者間的診斷能力比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 2。
表1
近側胃癌組和正常胃底組的灌注參數值比較
表2
各灌注參數值診斷近側胃癌能力的 ROC 曲線結果
圖1
各灌注參數診斷近側胃癌的 ROC 曲線
2.2 不同組織病理類型及分期的近側胃癌患者的 CT 灌注參數值及診斷價值比較
2.2.1 不同組織病理類型的CT灌注參數值 印戒細胞癌的 BF 值明顯低于腺癌（P<0.001），PMB 值則明顯高于腺癌（P<0.001）。印戒細胞癌和腺癌的 BV、MTT 和 TTP 值比較差異均無統計學意義（P>0.05），見圖 2、3及表3。ROC 結果表明，PMB 以 29.29 為界值點，其預測近側胃癌患者的組織病理類型的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 100%、76.9%、4.33 和 0，ROC 曲線下面積為 0.856；BF 以 79.81 為界值點，其預測近側胃癌患者的組織病理類型的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 100%、88.5%、8.67 和 0，ROC 曲線下面積為 0.986。BF 值對近側胃癌患者的組織病理類型診斷能力強于 PMB（P=0.047）。
圖2
示病理分期為 T3N2M0 的中-低分化胃賁門腺癌的灌注偽彩圖 a：CTP 靶層圖；b：TTP 為 13.59 s；c：BF 為 81.52 mL/（100 mL·min）；d：BV 為 17.2 mL/100 mL；e：MTT 為 14.25 s；f：PMB 為 29.29 mL/（100 mL·min）
圖3
示病理分期為 T2N1M0 的低分化胃小彎印戒細胞癌的灌注偽彩圖 a：CTP 靶層圖；b：TTP 為 15.68 s；c：BF 為 60.29 mL/（100 mL·min）；d：BV 為 15.66 mL/100 mL；e：MTT 為 17.36 s；f：PMB 為 30.55 mL/（100 mL·min）
2.2.2 不同 T 分期的CT灌注參數值 T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期患者（P=0.004），而 BF、BV、MTT 及 TTP 值在 T3+T4 期和 T1+T2 期患者間比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。ROC 結果表明，PMB 以 26.97 為界值點，其預測近側胃癌患者的 T 分期高低的敏感度、特異度、陽性似然比和陰性似然比分別為 69.6%、90.9%、7.65 和 0.33，ROC 曲線下面積為 0.814，其診斷近側胃癌不同 T 分期患者的能力較高。
表3
不同病理組織類型及分期近側胃癌的 CT 灌注參數比較
2.2.3 淋巴結有無轉移的CT灌注參數值 所有灌注參數值在有無淋巴結轉移時比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 3。
2.3 不同組織病理類型的淋巴結和 T 分期情況
對近側胃癌的組織病理類型與是否存在淋巴結轉移及 T 分期級別進行分析，結果顯示，不同組織病理類型的淋巴結轉移率（P=0.225）和高 T 分期（T3+T4 期）率（P=0.227）比較差異均無統計學意義。見表 4。
表4
不同組織病理類型的淋巴結和 T 分期情況
2.4 輻射劑量
本研究中各個受試者在單次 CT 灌注成像中的 CTDIvol 為 36.94 mGy，DLP 為 572 mGy·cm，ED 為 8.58 mSv。
3 討論
惡性腫瘤的生長和轉移需要持續的新的血流供應，腫瘤新生微血管形成在其發展與傳播中起關鍵作用，是一個與其惡性程度、預后等相關的重要因素[5-9]。微血管密度被認為是量化評估血管新生情況的標準指標，但對其的檢測具有侵襲性，只能分析已被切除的腫瘤組織標本，存在采樣誤差，不能幫助個性化治療方案的制定[10]。
CT 是胃癌術前檢查的首選方法，但常規的 CT 增強掃描只能依靠強化程度、形態學特征等對病變進行定性分析，而不能對腫瘤的血管新生情況進行評估。CT 灌注掃描最早由 Miles 等[11]在 20 世紀 90 年代初提出的一種能提供組織血液動力學改變信息的無創性的功能成像，可以提供不同的灌注參數值，在術前可對腫瘤血管的新生情況進行無創的、活體的定量分析；同時軟件可自動生成相應的灌注偽彩圖、時間密度曲線以及各感興趣區內每個體素的灌注參數值，包括 TTP、BF、BV、MTT 和 PMB，根據這些參數對腫瘤進行半定量和定性評估，具有較高的臨床價值[3,12]。更有研究[13-15]表明，其中的 BF、BV 等灌注參數值與微血管密度存在一定的相關性。目前，CT 灌注成像已被廣泛用于腫瘤的定性、分期、療效評估、預后預測等研究中，已成為評估血管生理機能和腫瘤生物學的重要影像學手段。如 Makari 等[16]研究發現，BF 值可以一定程度上預測食管癌患者的手術切除以及新輔助治療的效果和預后；Tacelli 等[17]研究認為，全腫瘤 CT 灌注成像可以定量分析肺癌的新生血管形成情況，預測化療療效和患者預后；Sun 等[18]研究也表明，全腫瘤 CT 灌注成像可以在術前對直腸癌患者的病理分化程度進行評估；有研究[13,19-22]認為，可利用 CT 灌注成像的灌注參數監測結直腸癌患者放化療后腫瘤灌注情況的改變，以反映治療的效果。
由于胃的特殊解剖結構和生理學特征，CT 灌注成像在胃的應用仍停留在探索階段，相關的研究也比較少。在 CT 灌注參數中，PMB 代表血管壁通透性，BF 和 BV 反映腫瘤血管生成能力，MTT 和 TTP 則反映了對比劑在腫瘤血管內的通過與聚集速率，均可以反映腫瘤的惡性程度。本研究對近側胃癌患者行 CT 低劑量灌注掃描結果表明，近側胃癌組的 BF、BV 及 PMB 值均高于正常胃底組。可能是由于腫瘤快速生長誘導生成了大量的新生血管，而這些新生毛細血管的內皮細胞基膜發育不完全，相對缺乏平滑肌和周細胞的覆蓋，因而滲透性很高[23]。近側胃癌組的 MTT 及 TTP 值則較正常胃底組下降，可能是由于腫瘤新生血管中動靜脈瘺形成導致。上述結果與 Sun 等[24]對于胃腺癌的灌注研究結果一致。其結果提示，BF、BV、PMB、MTT 及 TTP 值對于近側胃癌的診斷可能具有一定的參考價值。因此，進一步分析了 BF、BV、PMB、MTT及TTP 診斷近側胃癌的 ROC 曲線下面積分別為 0.955、0.807、0.987、0.654 和 0.649，其中 BF 和 PMB 診斷近側胃癌的能力最好。
對于不同組織病理類型的胃癌，腫瘤內部的組成結構各異，其微血管生成也不盡相同。本研究對不同組織病理類型近側胃癌患者的 CT 灌注成像的灌注參數值進行了分析，結果發現，印戒細胞癌的 BF 值低于腺癌，其原因可能是由于印戒細胞癌的細胞內含有大量的黏液，其細胞外基質構成更加疏松，部分腫瘤內的功能性血管受壓塌陷、閉塞，從而導致血流量下降。但印戒細胞癌的 PMB 值高于腺癌，其原因可能是印戒細胞癌的惡性程度較腺癌更高，內膜更不完整，新生血管通透性更高。進一步分析了 BF 和 PMB 在鑒別近側胃癌的不同組織類型的臨床價值，結果發現，PMB 的 ROC 曲線下面積為 0.856，BF 的 ROC 曲線下面積為 0.986，均有一定的鑒別價值，并且 BF 的診斷能力更好；同時，灌注參數 MTT 及 TTP 值在二者間進行比較并沒有發現差異有統計學意義，這可能與本組資料中兩種病理類型的近側胃癌的分化程度均在低-中分化或低分化水平，從而使得它們的流速和對比劑聚集濃度類似有關。此外，本研究結果還發現，不同組織病理類型近側胃癌患者的淋巴結轉移率及高 T 分期率比較差異并無統計學意義（P>0.05），可能是由于印戒細胞癌組病例數較少，對差異的發現能力相對較弱導致。
Satoh 等[5]研究發現，胃癌的 BF 值與其浸潤深度、周圍侵犯情況、TNM 分期及組織學級別均有關，BF 值不但可以幫助更好地預測患者的生存率，而且可以篩選可能復發的患者。Sun 等[24]研究還發現，高分化胃腺癌的 BF、BV 和 PMB 值均高于中、低分化者，MTT 值則更低，該結果提示，CT 灌注成像的灌注參數值對于不同分化程度的胃癌也有一定的診斷價值。但由于本研究納入的患者主要為中-低分化程度的患者，因而未對不同分化程度胃癌患者的灌注參數值進行比較，僅對不同 T 分期患者的 CT 灌注成像的灌注參數值進行了分析，結果顯示，T3+T4 期患者的 PMB 值大于 T1+T2 期，ROC 曲線下面積為 0.814，提示 PMB 值對于近側胃癌的 T 分期有一定的判斷價值。
目前，CT 灌注成像在腫瘤學領域仍被看作是一種科研技術，但隨著多層螺旋 CT 的普及以及各種功能完善且便于操作的灌注圖像處理軟件的開發和面世，將 CT 灌注成像技術進行推廣并整合入常用的臨床序列中是十分可行的。但由于 CT 灌注成像的輻射劑量較高，限制了其在臨床的應用和推廣，特別是對于一些需要反復隨訪檢查的惡性腫瘤患者，必須嚴格限制每一次檢查的輻射劑量。CT 灌注成像的輻射劑量主要與圖像采集頻率、掃描容積大小、管電壓和管電流有關[25-26]。有學者[27]提出，對頭尾位 4 cm 以內范圍的組織進行灌注掃描的最大輻射劑量應控制在 20 mSv 以下。本研究中遵循合理范圍內越低越好原則，使用了較低管電壓（70 kV），明顯降低了 ED，使得單次檢查的 ED 為 8.58 mSv。通常情況下，降低管電壓會引起圖像噪聲的增加，但在本研究中的灌注分析軟件可以使用迭代算法等降低圖像噪聲，且低管電壓下，物質的碘衰減系數增高，組織間對比更好，因而圖像質量沒有明顯下降；其次，灌注參數值的計算是基于感興趣區內組織的密度隨時間的改變情況，與圖像質量沒有直接關系；再者，本研究中的灌注分析軟件使用了去卷積分析法、最大斜率法和 Patlak 模型進行灌注參數計算，對圖像噪聲的敏感度相對較低；此外，本研究中掃描前對患者進行了呼吸訓練，并加壓腹帶，灌注分析時使用運動校正和圖像配準技術等，均可以減少運動偽影對結果的影響，從而提高了研究結果的可靠性。
本研究仍存在一些不足。第 1，納入病例以低-中分化為主，不能對不同分化程度的近側胃癌進行統計分析。第 2，本次研究以同組病例相對正常的胃底作為對照，有可能由于胃癌本身血供改變及近側胃本身存在的血供差異導致誤差。第 3，掃描過程中需要患者進行憋氣，對于年老體弱及不能配合者只能要求其緩慢呼吸，可能對灌注結果產生影響。第 4，本研究為較小樣本的單中心研究，CT 灌注成像對于近側胃癌的應用價值大小仍需要更多的大樣本、多中心臨床試驗的論證。
從本研究的初步研究結果及結合相關文獻來看，低劑量 CT 灌注成像，不但可以大幅度降低輻射劑量，而且是一項可以活體、無創和定量評估腫瘤血管生成情況的功能成像技術，在幫助對近側胃癌的診斷、分期的判斷以及組織病理類型的鑒別方面具有一定的臨床應用價值。
