引用本文： 李平, 李燕. 保乳術后放射治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(2): 138-142. doi: 10.7507/1007-9424.201801092 復制
乳腺癌的發病率位居中國女性所有腫瘤發病率之首[1]，隨著乳腺癌篩查的普及，乳腺癌早期病例的檢出數量不斷增多。保乳手術聯合術后放療是早期乳腺癌首選的治療方式。近年來，隨著放射治療技術的發展、分子分型在乳腺癌中的應用以及對乳腺癌復發模式的認識，保乳術后放療也在多方面取得了進展。筆者現就近年來保乳放療的進展作一闡述。
1 放療對保乳患者局部控制和遠期生存的影響
早期的研究[2]結果顯示，保乳術后放療僅能提高局部區域控制率，而相對落后的放療技術會增加正常組織/器官尤其是心臟的受量，從而顯著增加心血管相關死亡率，導致遠期生存率降低。近年來隨著放療技術的進步，以及調強放療、影像引導技術及呼吸控制技術的應用，正常組織/器官尤其是心臟的照射劑量明顯下降，患者出現遠期心血管并發癥的概率降低。有研究[3]結果顯示，局部控制率的提高可以轉換成總生存期（overall survival，OS）的獲益，遠期生存率提高了 3%～5%。Truong 等[4]分析了 4 836 例臨床 Ⅰ～Ⅱ 期的保乳治療患者，按年齡分成 50～64 歲、65～74 歲及≥75 歲 3 組，結果發現，3 組中未行術后放療者的局部控制率、乳腺癌生存率和總生存率均顯著降低。2011 年國際早期乳腺癌試驗協作組（Early Breast Cancer Trialista’ Collaborative Group，EBCTCG）[5]發表了 2000 年前即開始的 17 項隨機對照分組臨床研究的薈萃分析結果，其中行保乳手術患者有 10 801 例，結果顯示，與未行放療患者比較，行術后放療患者的 15 年乳腺癌死亡風險下降了 3.8%（P=0.000 05），總死亡風險下降了 3%（P=0.03）。隨著先進放療技術的普及和分子分型對放療指征的優化，預期放療會進一步提高保乳患者的遠期生存率。
2 分子分型對保乳術后局部區域復發（LR）風險的預測
乳腺癌是高度異質性的疾病，既往的臨床病理分期已不能滿足目前診療的需要，而基于免疫組化結果的分子分型在指導全身系統治療和療效預測方面具有重要的作用，同樣在保乳放療中也具有臨床指導意義和復發風險預測價值。2013 年 St. Gallen 國際乳腺癌會議重新定義了乳腺癌的分子分型[6]：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽性型、基底樣型/三陰性及其他特殊類型乳腺癌。
分子分型與早期乳腺癌保乳術后同側乳房復發規律具有緊密關系。Voduc 等[7]收集了 1 693 例接受保乳手術聯合全乳放療的患者，經過 12 年隨訪，發現 Luminal A 型的 LR 率最低，預后最好，Her-2 過表達患者的 LR 率明顯高于 Luminal A 型患者（21% 比 8%），該研究結果提示，分子分型對 LR 風險有預測價值。在所有亞型中，除三陰性非基底型外，其他非 Luminal A 亞型均為 LR 的獨立高危因素。Arvold 等[8]分析了 1 434 例保乳患者的數據，其中位隨訪時間為 7 年，結果顯示，ER、PR 和 Her-2 是影響 LR 的重要因素。Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽性型和三陰性患者的 5 年累積 LR 率分別為 0.8%、2.3%、10.8% 和 6.7%。目前分子分型對 LR 風險的預測基本遵循分子分型在全身轉移方面的規律：Luminal A 型的 LR 率最低，而在三陰性和 Her-2 陽性型中形成復發高峰。
分子分型和區域淋巴結復發風險的相關性則沒有定論。Wo 等[9]回顧性分析了 1 000 例保乳術后放療患者，結果顯示，Her-2 陽性型和基底樣型的區域淋巴結復發風險明顯高于 Luminal A 型，該研究結果提示，分子分型顯著影響區域淋巴結的復發風險。而 Crabb 等[10]回顧性分析了 4 046 例早期乳腺癌患者的臨床資料，發現不同分子分型間的腋窩淋巴結轉移率的差異具有統計學意義（P<0.001），其中基底型患者的腋窩淋巴結轉移風險明顯低于 Luminal A 型患者［HR=0.531，95% CI 為（0.409，0.689）］。在 Voduc 等[7]的回顧性研究中，Her-2 陽性型和三陰性患者的局部和區域復發風險接近（10 年 LR 率：21% 比 14%；區域淋巴結復發率：16% 比 14%），而 Luminal A 型患者的 10 年 LR 率是區域淋巴結復發率的近 3 倍（8% 比 3%）。該研究[7]提示，三陰性和 Her-2 陽性型患者的區域淋巴結復發的比例有高于 Luminal A 型患者的趨勢，提示分子分型可以優化區域淋巴結的放療指征。
3 保乳手術切緣狀況和術后局部加量
3.1 保乳術后切緣狀況
保乳手術的切緣陰性是保乳成功的關鍵因素之一。切緣陽性的患者需要再次行局部擴大切除術或者全乳切除術。Houssami 等[11]對 1979–2001 年期間的 33 項臨床研究中共計 28 162 例浸潤性乳腺癌患者進行了薈萃分析，排除了新輔助化療后、行部分乳腺照射、導管內癌患者及未接受放療者，患者的中位隨訪時間為 79 個月，有 1 506 例患者出現了 LR。其中陽性切緣患者的復發率是陰性切緣患者的 2 倍（P<0.001），而 LR 與陰性切緣邊距的大小（1、2 及 5 mm）的關系則沒有統計學意義（P=0.58）。因此美國放射治療及腫瘤學會（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）在 2014 年就保乳切緣狀況達成了共識[12]：① 陰性手術切緣有助于局部控制；② 陽性手術切緣會使 LR 風險增加 2 倍；③ 陽性切緣患者應再次手術而非接受無效的局部放療加量或是系統治療；④ 增加陰性切緣的邊界并不能提高局部控制率。
3.2 保乳術后局部加量
全乳放療可以使 LR 率降低，瘤床加量可以進一步提高局部控制率，60 歲以下患者獲益更顯著。歐洲腫瘤研究治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[13]于 2015 年發表了對 5 318 例早期浸潤性乳腺癌患者行保乳術后全乳放療（50 Gy）對比全乳放療（50 Gy）聯合局部加量（16 Gy）的隨機分組研究結果，中位隨訪 17.2 年后發現，全乳放療組和局部加量組的乳腺同側 LR 率分別為 16.4% 和 12%（P<0.000 1）；而基于年齡的亞組分析結果顯示，局部加量組和全乳放療組的乳腺同側 LR 率的差異均具有統計學意義（<40 歲組：P=0.003；41～50 歲組：P=0.007；51～60 歲組：P=0.02；>60 歲組：P=0.019）；2 組在無遠處轉移生存率和總生存率上無明顯差異，但在美容效果和乳腺組織纖維化方面，全乳放療組優于局部加量組（57.2% 比 71.4%，P<0.001）。
4 老年、Luminal A 型患者保乳術后放療的取舍
目前保乳術后放療仍然主要基于傳統臨床病理學特征，很少考慮分子分型與放療敏感性及放療獲益的相關性。雖然保乳術后放療可以降低 2/3 的 LR 率[14]，并提高患者的遠期生存率[3]，但并非所有的患者都能從放療中獲益。Hughes 等[15]將 636 例年齡≥70 歲、臨床 Ⅰ 期及 ER 陽性乳房腫瘤切除術后患者隨機分為三苯氧胺加放療組（317 例）和單純三苯氧胺組（319 例），所有患者的中位隨訪時間為 12.6 年。結果顯示，2 組患者的觀察指標中只有 LR 率不同（P=0.001），LR 率絕對值的差異為 8%，而復發所致的乳房切除率、遠處轉移發生率以及總生存率在 2 組間無差異，即放療的絕對獲益率并不高[15]。因此，該研究者[15]認為，對年齡≥70 歲、ER 陽性且伴有合并癥的Ⅰ期老年保乳患者，免除放療而單純行三苯氧胺治療可能是合理選擇。Kunkler 等[16]將年齡≥65 歲且伴有良好的病理特征（腫瘤直徑≤3 cm、ER 陽性及淋巴結無轉移）的患者分成三苯氧胺加放療組（658 例）和單純三苯氧胺組（668 例），隨訪 5 年期間 LR 率分別為 1.3% 和 4.1%（P=0.002），但 2 組的遠處轉移率和總生存率均沒有差別。Fyles 等[17]對年齡≥50 歲，臨床 Ⅰ～Ⅱ 期、病理分級為 1～2 級的 769 例患者進行比較研究后發現，三苯氧胺加放療組（386 例）和單純三苯氧胺組（383 例）的 8 年 LR 率分別為 17.6% 和 3.5%（P<0.001），無轉移生存率分別為 91% 和 84%（P=0.004），但 2 組的總生存率沒有差異。Liu 等[18]將 501 例早期乳腺癌患者隨機分為 2 組，分別給予他莫昔芬聯合放療和他莫西芬單藥治療，中位隨訪 10 年后發現，Luminal A 型、Luminal B 型和高危型（Luminal B Her-2 陽性型、Her-2 過表達型、基底細胞型或三陰性非基底樣型）的 LR 率分別為 5.2%、10.5% 和 21.3%（P<0.001），Luminal A 型患者似乎不能從放療中明顯獲益。相對于其他亞型，Luminal A 型患者本身預后更好，放療是否能降低所有 Luminal A 型患者的 LR 率及延長生存期，目前沒有定論，尤其是老年、Luminal A 型低復發風險患者很少從放療中獲益。因此，還需要更多大型臨床試驗來進一步探討放療在 Luminal A 型患者中的利弊。目前有關的臨床試驗，包括 NCT02653755 及 NCT01791829 正在進行中，期望它們的結果會對分子分型時代下早期乳腺癌免除放療的決策產生指導性的意義。
5 大分割放療
5.1 全乳大分割放療
目前在早期乳腺癌保乳術后以大分割放療替代常規放療的趨勢已經明朗。英國的 START 試驗[19]收集了 1 410 例保乳術后病例，根據總劑量分為50 Gy/25 F 組、39 Gy/13 F 組、42.9 Gy/13 F 組，3 組的 10 年局部腫瘤復發率分別為 12.1%、4.8% 和 9.6%，但 3 組的臨床療效和治療不良反應情況的差異均無統計學意義。Whelan 等[20]發現，經過篩選的早期乳腺癌患者可以從大分割放療中獲益。該研究[20]顯示，大分割放療組（42.5 Gy/16 F）和常規放療組（50 Gy/25 F）相比，兩者的 10 年復發率和美容效果相似。這兩項里程碑式的研究證明 3～4 周的大分割模式和常規分割相比，在 10 年疾病控制率和 10 年疾病總生存方面沒有區別，在毒性和美容效果方面也沒有差異。這兩項研究也奠定了全乳大分割放療在早期乳腺癌中的地位。2015 年 8 月份發表在 JAMA Oncology 上的文章又為全乳大分割模式提供了新的依據[21-22]。和常規分割相比，全乳大分割模式的毒副反應更少，患者的生活質量更好。來自 MD 安德森[21]的隨機試驗證明，采用全乳大分割模式放療的患者，毒副反應更少，更少感到疲乏，在家庭角色承擔方面更好。基于大分割放療在以上臨床研究中的良好結果，ASTRO 將對年齡大于 50 歲的乳腺癌患者進行大分割的全乳照射模式作為Ⅰ類證據推薦[23]。
5.2 加速部分乳腺照射
近 20 年來，隨著對乳腺癌保乳術后復發模式的深入研究，有學者[24]認為 75% 患者治療失敗的原因是瘤床及其周圍腫瘤的復發。隨著保乳治療后乳腺復發模式的明確，單純針對瘤床的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）成為近期乳腺癌放療研究的熱點[25-29]。APBI 常采用大分割的分割方式，總劑量為 34 Gy，一般治療時間為 4～5 d。相對于全乳腺照射，APBI 在較小的瘤床范圍內給予較高的劑量而不影響周圍組織，提高了美容效果。
APBI 實施方法包括近距離放療、術中放療以及外照射放療。近期 ELIOT 和 TARGIT 兩項大型Ⅲ期臨床試驗[30-31]均顯示，術中放療的 5 年同側乳腺癌復發率明顯高于全乳腺放療，但術中放療和全乳腺放療的 5 年總生存率無明顯差別，需要至少 10 年的長期隨訪以監測腫瘤的復發率。因此專家建議：采用電子線或者低能 X 線的術中放療僅限于“適合”APBI 的浸潤性乳腺癌患者[32]。隨著放療技術的提高以及放療設備的發展，三維適形放療和調強放療因在臨床上存在諸多優點而得到廣泛的推廣應用，二者也成為 APBI 實施的方法之一[33]。與其他方式相比，該兩種方式可以使乳腺靶區內劑量均勻分布，并減少肺、心臟的照射體積以及劑量[34-35]。
APBI 關注的焦點是局部控制率，不是所有保乳術后的患者都適合進行部分乳腺照射。在經過嚴格選擇的早期乳腺癌患者中，APBI 已被證實不劣于全乳放療技術[36]。2009 年 ASTRO 首次發布了 APBI 的共識。基于目前較好的臨床結果，2016 年美國 ASTRO 指南發布了關于早期乳腺癌部分乳腺加速照射的指南更新[32]，回答了在不參加臨床試驗的情況下哪些患者可以考慮 APBI 的問題。指南制定了最新的適合 APBI 的患者入組標準[32]。① 年齡：將年齡≥50 歲的患者納入“適合”組；年齡在 40～49 歲且其他方面符合“適合”組的患者歸為“需謹慎組”；年齡<40 歲，或年齡在 40～49 歲但其他方面不符合“適合”組的患者歸為“不合適”組；② 手術切緣陰性：切緣狀態維持現有的標準不變（即≥2 mm）；③ Tis 期或 T1、T2 期中腫瘤直徑<3 cm 者可考慮謹慎入組；④ 允許單純乳腺導管內原位癌接受 APBI 但必須同時滿足：乳腺 X 線篩查發現、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm及切緣≥3 mm；⑤ ER 陽性；⑥ 前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃是 N0 期的患者；⑦ 單中心病變。新共識降低了“合適”APBI 治療的年齡（從 60 歲降至 50 歲），并將低危導管內原位癌納入“適合”人群，而切緣情況標準未改變，仍是≥2 mm。
APBI 已經在過去 10 年里經過一定數量的試驗以及超過數千例患者的考驗。盡管 APBI 治療早期乳腺癌取得了較好的預后及令人滿意的美容效果，但關于 APBI 仍有許多問題需要進一步的深入研究，比如：① 目前 APBI 所給予的分割方式和照射劑量是參考全乳腺放療的經驗之談；② APBI 放療靶區的確定現無統一標準。因此，在早期乳腺癌保乳術后 APBI 是否可以完全取代全乳腺照射仍需要臨床大樣本的長期隨訪。在目前的關于 APBI 的臨床試驗中，大概有 90% 甚至更多入組的患者是 T1 期、N0 期和激素敏感患者，其相關的隨機研究結果雖然還未發表，但已有的數據表明局部控制率令人滿意[37-38]。其他大型隨機 Ⅲ 期臨床試驗，包括 NSABP-39/RTOG 0413 試驗和 APBI 隨機試驗 RTAPBI 的研究結果值得期待。
6 保乳術后區域淋巴結的照射
目前已經明確，術后放療不僅能減少早期乳腺癌保乳術后患者的局部區域復發，也能減少包括遠處轉移在內的首次復發事件，從而轉化成 OS 的獲益。然而進一步研究發現，始終沒有臨床試驗來回答生存獲益是來自于局部還是區域淋巴結復發的降低？對于保乳術后 T1～2N1 期患者和部分高危 N0 期患者，區域淋巴結照射的價值也沒有定論。
2015 年發表的 MA.20 研究[39]旨在填補關于保乳術后區域淋巴結預防性照射獲益的研究空白。該研究共納入了 1 832 例早期乳腺癌保乳術后具有高危因素的患者，其中 916 例接受區域淋巴結照射。中位隨訪 9.5 年的結果顯示，接受區域淋巴結放療后患者的 10 年無病生存率（82% 比 77%，P=0.01）、無孤立局部區域疾病生存率（95.2% 比 92.2%，P=0.009）和無遠處轉移生存率（86.3% 比 82.4%，P=0.03）均顯著改善，但未能顯著改善患者的 OS，區域淋巴結照射組和單純全乳放療組的 10 年 OS 率分別為 82.8% 和 81.8%（HR=0.91，P=0.38）。該研究證實了區域淋巴結照射在保乳術后腋窩淋巴結陽性患者中的生存獲益。但在 Z0011 研究[40]中，相似的入組標準下僅有不到 20% 的患者接受了區域淋巴結照射，5 年 OS 率高達 92% 左右。如果對符合 Z0011 研究入組標準的患者全部按照 MA.20 研究的方式進行治療，很可能會存在過度治療的問題。因此，如何結合分子分型將早期乳腺癌中的復發高危患者真正準確地篩選出來，可能是下一步的研究方向。
EORTC 22922-10925 研究[41]更側重于討論內乳淋巴結照射的價值。該研究中入組了 4 004 例患者，有 76.1% 的患者接受了保乳手術。入組標準更側重于內乳復發高危患者，區域淋巴結照射范圍包括鎖骨上、下區和內乳淋巴結區。該研究[41]顯示，區域淋巴結照射使乳腺癌特異死亡率顯著降低（12.5% 比 14.4%，P=0.02），10 年無病生存率（72.1% 比 69.1%，P=0.04）和無遠處轉移生存率（78% 比 75%，P=0.02）顯著改善，但區域淋巴結照射未帶來 OS 獲益，區域淋巴結照射組和未照射組的 10 年 OS 率分別為 82.3% 和 80.7%（P=0.06）。亞組分析結果顯示，腋窩淋巴結陽性數目與區域淋巴結照射的 OS 以及無進展生存期（DFS）獲益均無明顯相關性[41]。目前對于腋窩淋巴結陰性患者無須進行區域淋巴結照射已經達成共識，但是該亞組分析結果提示，腋窩淋巴結陰性患者中可能存在部分可以從區域淋巴結放療中獲益的復發高危患者。如何結合分子分型、基因預后指標等信息準確地區分這部分高危患者以避免治療不足，是值得我們思考的問題。
7 小結
保乳術后放療近年來不斷完善，在多方面取得了進展，其他還包括乳腺內導管原位癌的放療、三陰性乳腺癌的保乳放療、前哨淋巴結活檢與腋窩淋巴結照射、質子治療在早期乳腺癌中的應用、瘤床放療同步加量與序貫加量的比較等方面。由于篇幅所限，筆者只論述了其中一部分。隨著放療技術的進步以及分子分型對傳統放療指征的優化，乳腺癌保乳術后放療將呈現更為精準的趨勢。
乳腺癌的發病率位居中國女性所有腫瘤發病率之首[1]，隨著乳腺癌篩查的普及，乳腺癌早期病例的檢出數量不斷增多。保乳手術聯合術后放療是早期乳腺癌首選的治療方式。近年來，隨著放射治療技術的發展、分子分型在乳腺癌中的應用以及對乳腺癌復發模式的認識，保乳術后放療也在多方面取得了進展。筆者現就近年來保乳放療的進展作一闡述。
1 放療對保乳患者局部控制和遠期生存的影響
早期的研究[2]結果顯示，保乳術后放療僅能提高局部區域控制率，而相對落后的放療技術會增加正常組織/器官尤其是心臟的受量，從而顯著增加心血管相關死亡率，導致遠期生存率降低。近年來隨著放療技術的進步，以及調強放療、影像引導技術及呼吸控制技術的應用，正常組織/器官尤其是心臟的照射劑量明顯下降，患者出現遠期心血管并發癥的概率降低。有研究[3]結果顯示，局部控制率的提高可以轉換成總生存期（overall survival，OS）的獲益，遠期生存率提高了 3%～5%。Truong 等[4]分析了 4 836 例臨床 Ⅰ～Ⅱ 期的保乳治療患者，按年齡分成 50～64 歲、65～74 歲及≥75 歲 3 組，結果發現，3 組中未行術后放療者的局部控制率、乳腺癌生存率和總生存率均顯著降低。2011 年國際早期乳腺癌試驗協作組（Early Breast Cancer Trialista’ Collaborative Group，EBCTCG）[5]發表了 2000 年前即開始的 17 項隨機對照分組臨床研究的薈萃分析結果，其中行保乳手術患者有 10 801 例，結果顯示，與未行放療患者比較，行術后放療患者的 15 年乳腺癌死亡風險下降了 3.8%（P=0.000 05），總死亡風險下降了 3%（P=0.03）。隨著先進放療技術的普及和分子分型對放療指征的優化，預期放療會進一步提高保乳患者的遠期生存率。
2 分子分型對保乳術后局部區域復發（LR）風險的預測
乳腺癌是高度異質性的疾病，既往的臨床病理分期已不能滿足目前診療的需要，而基于免疫組化結果的分子分型在指導全身系統治療和療效預測方面具有重要的作用，同樣在保乳放療中也具有臨床指導意義和復發風險預測價值。2013 年 St. Gallen 國際乳腺癌會議重新定義了乳腺癌的分子分型[6]：Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽性型、基底樣型/三陰性及其他特殊類型乳腺癌。
分子分型與早期乳腺癌保乳術后同側乳房復發規律具有緊密關系。Voduc 等[7]收集了 1 693 例接受保乳手術聯合全乳放療的患者，經過 12 年隨訪，發現 Luminal A 型的 LR 率最低，預后最好，Her-2 過表達患者的 LR 率明顯高于 Luminal A 型患者（21% 比 8%），該研究結果提示，分子分型對 LR 風險有預測價值。在所有亞型中，除三陰性非基底型外，其他非 Luminal A 亞型均為 LR 的獨立高危因素。Arvold 等[8]分析了 1 434 例保乳患者的數據，其中位隨訪時間為 7 年，結果顯示，ER、PR 和 Her-2 是影響 LR 的重要因素。Luminal A 型、Luminal B 型、Her-2 陽性型和三陰性患者的 5 年累積 LR 率分別為 0.8%、2.3%、10.8% 和 6.7%。目前分子分型對 LR 風險的預測基本遵循分子分型在全身轉移方面的規律：Luminal A 型的 LR 率最低，而在三陰性和 Her-2 陽性型中形成復發高峰。
分子分型和區域淋巴結復發風險的相關性則沒有定論。Wo 等[9]回顧性分析了 1 000 例保乳術后放療患者，結果顯示，Her-2 陽性型和基底樣型的區域淋巴結復發風險明顯高于 Luminal A 型，該研究結果提示，分子分型顯著影響區域淋巴結的復發風險。而 Crabb 等[10]回顧性分析了 4 046 例早期乳腺癌患者的臨床資料，發現不同分子分型間的腋窩淋巴結轉移率的差異具有統計學意義（P<0.001），其中基底型患者的腋窩淋巴結轉移風險明顯低于 Luminal A 型患者［HR=0.531，95% CI 為（0.409，0.689）］。在 Voduc 等[7]的回顧性研究中，Her-2 陽性型和三陰性患者的局部和區域復發風險接近（10 年 LR 率：21% 比 14%；區域淋巴結復發率：16% 比 14%），而 Luminal A 型患者的 10 年 LR 率是區域淋巴結復發率的近 3 倍（8% 比 3%）。該研究[7]提示，三陰性和 Her-2 陽性型患者的區域淋巴結復發的比例有高于 Luminal A 型患者的趨勢，提示分子分型可以優化區域淋巴結的放療指征。
3 保乳手術切緣狀況和術后局部加量
3.1 保乳術后切緣狀況
保乳手術的切緣陰性是保乳成功的關鍵因素之一。切緣陽性的患者需要再次行局部擴大切除術或者全乳切除術。Houssami 等[11]對 1979–2001 年期間的 33 項臨床研究中共計 28 162 例浸潤性乳腺癌患者進行了薈萃分析，排除了新輔助化療后、行部分乳腺照射、導管內癌患者及未接受放療者，患者的中位隨訪時間為 79 個月，有 1 506 例患者出現了 LR。其中陽性切緣患者的復發率是陰性切緣患者的 2 倍（P<0.001），而 LR 與陰性切緣邊距的大小（1、2 及 5 mm）的關系則沒有統計學意義（P=0.58）。因此美國放射治療及腫瘤學會（American Society for Therapeutic Radiology and Oncology，ASTRO）在 2014 年就保乳切緣狀況達成了共識[12]：① 陰性手術切緣有助于局部控制；② 陽性手術切緣會使 LR 風險增加 2 倍；③ 陽性切緣患者應再次手術而非接受無效的局部放療加量或是系統治療；④ 增加陰性切緣的邊界并不能提高局部控制率。
3.2 保乳術后局部加量
全乳放療可以使 LR 率降低，瘤床加量可以進一步提高局部控制率，60 歲以下患者獲益更顯著。歐洲腫瘤研究治療組織（European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC）[13]于 2015 年發表了對 5 318 例早期浸潤性乳腺癌患者行保乳術后全乳放療（50 Gy）對比全乳放療（50 Gy）聯合局部加量（16 Gy）的隨機分組研究結果，中位隨訪 17.2 年后發現，全乳放療組和局部加量組的乳腺同側 LR 率分別為 16.4% 和 12%（P<0.000 1）；而基于年齡的亞組分析結果顯示，局部加量組和全乳放療組的乳腺同側 LR 率的差異均具有統計學意義（<40 歲組：P=0.003；41～50 歲組：P=0.007；51～60 歲組：P=0.02；>60 歲組：P=0.019）；2 組在無遠處轉移生存率和總生存率上無明顯差異，但在美容效果和乳腺組織纖維化方面，全乳放療組優于局部加量組（57.2% 比 71.4%，P<0.001）。
4 老年、Luminal A 型患者保乳術后放療的取舍
目前保乳術后放療仍然主要基于傳統臨床病理學特征，很少考慮分子分型與放療敏感性及放療獲益的相關性。雖然保乳術后放療可以降低 2/3 的 LR 率[14]，并提高患者的遠期生存率[3]，但并非所有的患者都能從放療中獲益。Hughes 等[15]將 636 例年齡≥70 歲、臨床 Ⅰ 期及 ER 陽性乳房腫瘤切除術后患者隨機分為三苯氧胺加放療組（317 例）和單純三苯氧胺組（319 例），所有患者的中位隨訪時間為 12.6 年。結果顯示，2 組患者的觀察指標中只有 LR 率不同（P=0.001），LR 率絕對值的差異為 8%，而復發所致的乳房切除率、遠處轉移發生率以及總生存率在 2 組間無差異，即放療的絕對獲益率并不高[15]。因此，該研究者[15]認為，對年齡≥70 歲、ER 陽性且伴有合并癥的Ⅰ期老年保乳患者，免除放療而單純行三苯氧胺治療可能是合理選擇。Kunkler 等[16]將年齡≥65 歲且伴有良好的病理特征（腫瘤直徑≤3 cm、ER 陽性及淋巴結無轉移）的患者分成三苯氧胺加放療組（658 例）和單純三苯氧胺組（668 例），隨訪 5 年期間 LR 率分別為 1.3% 和 4.1%（P=0.002），但 2 組的遠處轉移率和總生存率均沒有差別。Fyles 等[17]對年齡≥50 歲，臨床 Ⅰ～Ⅱ 期、病理分級為 1～2 級的 769 例患者進行比較研究后發現，三苯氧胺加放療組（386 例）和單純三苯氧胺組（383 例）的 8 年 LR 率分別為 17.6% 和 3.5%（P<0.001），無轉移生存率分別為 91% 和 84%（P=0.004），但 2 組的總生存率沒有差異。Liu 等[18]將 501 例早期乳腺癌患者隨機分為 2 組，分別給予他莫昔芬聯合放療和他莫西芬單藥治療，中位隨訪 10 年后發現，Luminal A 型、Luminal B 型和高危型（Luminal B Her-2 陽性型、Her-2 過表達型、基底細胞型或三陰性非基底樣型）的 LR 率分別為 5.2%、10.5% 和 21.3%（P<0.001），Luminal A 型患者似乎不能從放療中明顯獲益。相對于其他亞型，Luminal A 型患者本身預后更好，放療是否能降低所有 Luminal A 型患者的 LR 率及延長生存期，目前沒有定論，尤其是老年、Luminal A 型低復發風險患者很少從放療中獲益。因此，還需要更多大型臨床試驗來進一步探討放療在 Luminal A 型患者中的利弊。目前有關的臨床試驗，包括 NCT02653755 及 NCT01791829 正在進行中，期望它們的結果會對分子分型時代下早期乳腺癌免除放療的決策產生指導性的意義。
5 大分割放療
5.1 全乳大分割放療
目前在早期乳腺癌保乳術后以大分割放療替代常規放療的趨勢已經明朗。英國的 START 試驗[19]收集了 1 410 例保乳術后病例，根據總劑量分為50 Gy/25 F 組、39 Gy/13 F 組、42.9 Gy/13 F 組，3 組的 10 年局部腫瘤復發率分別為 12.1%、4.8% 和 9.6%，但 3 組的臨床療效和治療不良反應情況的差異均無統計學意義。Whelan 等[20]發現，經過篩選的早期乳腺癌患者可以從大分割放療中獲益。該研究[20]顯示，大分割放療組（42.5 Gy/16 F）和常規放療組（50 Gy/25 F）相比，兩者的 10 年復發率和美容效果相似。這兩項里程碑式的研究證明 3～4 周的大分割模式和常規分割相比，在 10 年疾病控制率和 10 年疾病總生存方面沒有區別，在毒性和美容效果方面也沒有差異。這兩項研究也奠定了全乳大分割放療在早期乳腺癌中的地位。2015 年 8 月份發表在 JAMA Oncology 上的文章又為全乳大分割模式提供了新的依據[21-22]。和常規分割相比，全乳大分割模式的毒副反應更少，患者的生活質量更好。來自 MD 安德森[21]的隨機試驗證明，采用全乳大分割模式放療的患者，毒副反應更少，更少感到疲乏，在家庭角色承擔方面更好。基于大分割放療在以上臨床研究中的良好結果，ASTRO 將對年齡大于 50 歲的乳腺癌患者進行大分割的全乳照射模式作為Ⅰ類證據推薦[23]。
5.2 加速部分乳腺照射
近 20 年來，隨著對乳腺癌保乳術后復發模式的深入研究，有學者[24]認為 75% 患者治療失敗的原因是瘤床及其周圍腫瘤的復發。隨著保乳治療后乳腺復發模式的明確，單純針對瘤床的加速部分乳腺照射（accelerated partial breast irradiation，APBI）成為近期乳腺癌放療研究的熱點[25-29]。APBI 常采用大分割的分割方式，總劑量為 34 Gy，一般治療時間為 4～5 d。相對于全乳腺照射，APBI 在較小的瘤床范圍內給予較高的劑量而不影響周圍組織，提高了美容效果。
APBI 實施方法包括近距離放療、術中放療以及外照射放療。近期 ELIOT 和 TARGIT 兩項大型Ⅲ期臨床試驗[30-31]均顯示，術中放療的 5 年同側乳腺癌復發率明顯高于全乳腺放療，但術中放療和全乳腺放療的 5 年總生存率無明顯差別，需要至少 10 年的長期隨訪以監測腫瘤的復發率。因此專家建議：采用電子線或者低能 X 線的術中放療僅限于“適合”APBI 的浸潤性乳腺癌患者[32]。隨著放療技術的提高以及放療設備的發展，三維適形放療和調強放療因在臨床上存在諸多優點而得到廣泛的推廣應用，二者也成為 APBI 實施的方法之一[33]。與其他方式相比，該兩種方式可以使乳腺靶區內劑量均勻分布，并減少肺、心臟的照射體積以及劑量[34-35]。
APBI 關注的焦點是局部控制率，不是所有保乳術后的患者都適合進行部分乳腺照射。在經過嚴格選擇的早期乳腺癌患者中，APBI 已被證實不劣于全乳放療技術[36]。2009 年 ASTRO 首次發布了 APBI 的共識。基于目前較好的臨床結果，2016 年美國 ASTRO 指南發布了關于早期乳腺癌部分乳腺加速照射的指南更新[32]，回答了在不參加臨床試驗的情況下哪些患者可以考慮 APBI 的問題。指南制定了最新的適合 APBI 的患者入組標準[32]。① 年齡：將年齡≥50 歲的患者納入“適合”組；年齡在 40～49 歲且其他方面符合“適合”組的患者歸為“需謹慎組”；年齡<40 歲，或年齡在 40～49 歲但其他方面不符合“適合”組的患者歸為“不合適”組；② 手術切緣陰性：切緣狀態維持現有的標準不變（即≥2 mm）；③ Tis 期或 T1、T2 期中腫瘤直徑<3 cm 者可考慮謹慎入組；④ 允許單純乳腺導管內原位癌接受 APBI 但必須同時滿足：乳腺 X 線篩查發現、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm及切緣≥3 mm；⑤ ER 陽性；⑥ 前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃是 N0 期的患者；⑦ 單中心病變。新共識降低了“合適”APBI 治療的年齡（從 60 歲降至 50 歲），并將低危導管內原位癌納入“適合”人群，而切緣情況標準未改變，仍是≥2 mm。
APBI 已經在過去 10 年里經過一定數量的試驗以及超過數千例患者的考驗。盡管 APBI 治療早期乳腺癌取得了較好的預后及令人滿意的美容效果，但關于 APBI 仍有許多問題需要進一步的深入研究，比如：① 目前 APBI 所給予的分割方式和照射劑量是參考全乳腺放療的經驗之談；② APBI 放療靶區的確定現無統一標準。因此，在早期乳腺癌保乳術后 APBI 是否可以完全取代全乳腺照射仍需要臨床大樣本的長期隨訪。在目前的關于 APBI 的臨床試驗中，大概有 90% 甚至更多入組的患者是 T1 期、N0 期和激素敏感患者，其相關的隨機研究結果雖然還未發表，但已有的數據表明局部控制率令人滿意[37-38]。其他大型隨機 Ⅲ 期臨床試驗，包括 NSABP-39/RTOG 0413 試驗和 APBI 隨機試驗 RTAPBI 的研究結果值得期待。
6 保乳術后區域淋巴結的照射
目前已經明確，術后放療不僅能減少早期乳腺癌保乳術后患者的局部區域復發，也能減少包括遠處轉移在內的首次復發事件，從而轉化成 OS 的獲益。然而進一步研究發現，始終沒有臨床試驗來回答生存獲益是來自于局部還是區域淋巴結復發的降低？對于保乳術后 T1～2N1 期患者和部分高危 N0 期患者，區域淋巴結照射的價值也沒有定論。
2015 年發表的 MA.20 研究[39]旨在填補關于保乳術后區域淋巴結預防性照射獲益的研究空白。該研究共納入了 1 832 例早期乳腺癌保乳術后具有高危因素的患者，其中 916 例接受區域淋巴結照射。中位隨訪 9.5 年的結果顯示，接受區域淋巴結放療后患者的 10 年無病生存率（82% 比 77%，P=0.01）、無孤立局部區域疾病生存率（95.2% 比 92.2%，P=0.009）和無遠處轉移生存率（86.3% 比 82.4%，P=0.03）均顯著改善，但未能顯著改善患者的 OS，區域淋巴結照射組和單純全乳放療組的 10 年 OS 率分別為 82.8% 和 81.8%（HR=0.91，P=0.38）。該研究證實了區域淋巴結照射在保乳術后腋窩淋巴結陽性患者中的生存獲益。但在 Z0011 研究[40]中，相似的入組標準下僅有不到 20% 的患者接受了區域淋巴結照射，5 年 OS 率高達 92% 左右。如果對符合 Z0011 研究入組標準的患者全部按照 MA.20 研究的方式進行治療，很可能會存在過度治療的問題。因此，如何結合分子分型將早期乳腺癌中的復發高危患者真正準確地篩選出來，可能是下一步的研究方向。
EORTC 22922-10925 研究[41]更側重于討論內乳淋巴結照射的價值。該研究中入組了 4 004 例患者，有 76.1% 的患者接受了保乳手術。入組標準更側重于內乳復發高危患者，區域淋巴結照射范圍包括鎖骨上、下區和內乳淋巴結區。該研究[41]顯示，區域淋巴結照射使乳腺癌特異死亡率顯著降低（12.5% 比 14.4%，P=0.02），10 年無病生存率（72.1% 比 69.1%，P=0.04）和無遠處轉移生存率（78% 比 75%，P=0.02）顯著改善，但區域淋巴結照射未帶來 OS 獲益，區域淋巴結照射組和未照射組的 10 年 OS 率分別為 82.3% 和 80.7%（P=0.06）。亞組分析結果顯示，腋窩淋巴結陽性數目與區域淋巴結照射的 OS 以及無進展生存期（DFS）獲益均無明顯相關性[41]。目前對于腋窩淋巴結陰性患者無須進行區域淋巴結照射已經達成共識，但是該亞組分析結果提示，腋窩淋巴結陰性患者中可能存在部分可以從區域淋巴結放療中獲益的復發高危患者。如何結合分子分型、基因預后指標等信息準確地區分這部分高危患者以避免治療不足，是值得我們思考的問題。
7 小結
保乳術后放療近年來不斷完善，在多方面取得了進展，其他還包括乳腺內導管原位癌的放療、三陰性乳腺癌的保乳放療、前哨淋巴結活檢與腋窩淋巴結照射、質子治療在早期乳腺癌中的應用、瘤床放療同步加量與序貫加量的比較等方面。由于篇幅所限，筆者只論述了其中一部分。隨著放療技術的進步以及分子分型對傳統放療指征的優化，乳腺癌保乳術后放療將呈現更為精準的趨勢。