引用本文： 龔海軍, 賀菊芳, 盧存存, 岳偉崗, 田金徽. 重癥急性胰腺炎預防性應用抗生素效果的 meta 分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2018, 25(10): 1218-1226. doi: 10.7507/1007-9424.201804030 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis）系指胰腺及其周圍組織被胰腺內激活的胰酶自身消化而引起的急性化學性炎癥，是外科常見的急腹癥之一。據國際最新研究進展[1]報道，急性胰腺炎依據嚴重程度分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中重癥急性胰腺炎（MSAP）和重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP 是在急性胰腺炎的基礎上發生了胰周積液、假性囊腫、胰腺膿腫或胰腺壞死。研究[2-3]報道，約 80% 的 SAP 合并細菌感染和胰腺壞死，其死亡率高達 20%～40%。早期（急性期）SAP 為發病后 1～2 周，此期以全身炎癥反應綜合征（SIRS）和器官功能衰竭或胰腺/胰腺外感染為主要表現，而晚期 SAP 病情嚴重，甚至引起器官功能障礙和死亡[4]。抗生素應用于壞死性胰腺炎患者人群并不少見，國外有研究[5]顯示，早期使用抗生素能明顯減少胰腺的感染壞死，《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》[6]也提出建議：輕癥胰腺炎無需抗生素預防性應用，而重癥患者發病 24～72 h 內提倡預防性應用抗生素，這可顯著降低病死率及感染性并發癥發生率，能起到抑制壞死感染及減少手術干預的作用[4]。也有研究[7]顯示，預防性應用抗生素并不能降低胰腺感染性并發癥發生率和病死率。因此，國內外的研究結果不盡一致，對抗生素預防性應用的作用及意義尚存在爭議。本研究擬對近年來國內外預防性應用抗生素治療 SAP 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作一 meta 分析，以期為臨床治療策略提供合理的循證證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準與排除標準
1.1.1 研究類型
僅納入中英文 RCT 研究。
1.1.2 研究對象
所有納入文獻的患者均符合以下標準：① 符合中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組于 《中國急性胰腺炎診治指南（2014）》[1]中對于 SAP 的診斷標準；② 文獻中所有患者均為成年患者，文獻明確納入患者診斷為 SAP；③ 其種族、國籍及病程不限。
1.1.3 干預措施
干預組預防性使用抗生素，抗生素的應用時間是在入院后 3～5 d，抗生素的種類不受限制，抗生素使用時間為 5～21 d。對照組應用安慰劑或不預防性使用抗生素。
1.1.4 結局指標
所有納入研究的結局指標中必須包括以下 1 項或 2 項主要研究指標：① 胰腺感染率；② 胰腺外感染率。次要結局指標包括病死率和外科手術干預率。
1.1.5 排除標準
排除研究對象系非 SAP、慢性胰腺炎及其他疾病的文獻，如進展性腫瘤、妊娠疾病、免疫缺陷疾病等，或因重要臟器功能衰竭直接入重癥監護室治療的患者。同時排除綜述、個案報道及專家述評文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI 及萬方數據庫，并在此基礎上進行手工檢索及追查納入文獻的參考文獻。檢索時限均從建庫至 2017 年 12 月。中文檢索詞包括：“重癥急性胰腺炎”“急性重癥胰腺炎”和“抗生素”；英文檢索詞包括：“severe acute pancreatitis”“acute pancreatitis”“acute necrotizing pancreatitis”“prophylaxis”“antibiotic”和“randomized trial”。檢索方式為自由檢索和主題檢索相結合。以 EMbase 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選
文獻的篩選由 2 位評價員按納入標準與排除標準獨立進行，并交叉核對納入文獻的結果，對有分歧的研究通過討論或咨詢第 3 位研究者討論后決定。
1.4 資料提取
閱讀文獻摘要，篩選符合納入標準的文獻，采用 Excel 表建立“文獻資料提取表”，進行研究信息的提取工作。主要包括：① 研究題目、第一作者、發表年份、發表的雜志、發表年份和卷信息；② 研究人群的一般情況、參與試驗與對照組的病例數、病因、抗生素的名稱、劑量及給藥時間；③ 結局指標及方法學質量。提取資料時如遇分歧，通過討論或根據第 3 位研究人員的意見協商解決。
1.5 文獻質量評價
納入研究的文獻質量評價參照 Cochrane 系統評價手冊 5.0.1 關于 RCT 的質量評價標準[8]進行，由 2 名研究者分別獨立完成。采取 6 項質量評價標準[9]：① 隨機方法；② 隱蔽分組；③ 盲法；④ 不完整數據報告；⑤ 選擇性報道結果；⑥ 其他偏倚控制。對每項指標采用：“是”（低度偏倚）、“不清楚”及“否”（高度偏倚）進行評定。在獨立評價完成后，2 名研究者就評價結果進行討論并達成共識，若有分歧，將咨詢第三方[10]。
1.6 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。計數資料采用比值比（OR）、計量資料采用標準化均數差（SMD）為療效分析統計量，各效應量均計算 95% 可信區間（95% CI）。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性有無統計學意義，當各研究間的同質性不存在統計學意義時（P>0.1 或I2<50%），采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究間的異質性存在統計學意義（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行 meta 分析[11]。采用漏斗圖評價納入研究的發表偏倚，檢驗方法采用 Egger 檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢索結果
共篩選出文獻 716 篇，其中外文文獻 231 篇，中文文獻 485 篇。利用 Endnote 軟件去重，閱讀題目和摘要進行初篩，排除研究對象、干預措施及研究設計與本 meta 分析不相符的研究。考慮文獻質量，排除綜述、非隨機試驗、重復發表等文獻，排除抗生素種類是 2 種抗生素藥物之間比較的文獻，排除口服藥物比較的文獻，最后僅納入 16 篇文獻[5，12-26]，其中英文文獻 14 篇，中文文獻 2 篇。通過閱讀全文，根據方法學質量標準評定，不同語言的重復發表文獻僅納入高質量文獻為主文獻，最后共 16 項 RCT 研究符合納入標準，進行 meta 分析。文件檢索流程和結果具體見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
2.2 納入研究文獻的基本特征
共納入 16 項 RCT 研究、共計 999 例患者，其中干預組 501 例，對照組 498 例。干預組患者均接受預防性抗生素治療，抗生素的使用時間為 5～21 d，中位數為 10 d；對照組僅接受安慰劑處理或未給予抗生素治療。抗生素種類主要包括亞胺培南、美羅培南、抗厭氧菌藥物等。本研究納入的文獻特征見表 1，研究的終點指標見表 2。
表1
納入 meta 分析文獻的基本特征
表2
研究文獻的終點指標（例，干預組/對照組）
2.3 納入研究的質量評價
16 篇 RCT 研究中有 12 篇[5, 12-20, 24, 26]提到了隨機分配受試對象，3 篇[21-22, 25]RCT 隨機分組方法不詳細；有 4 篇[16, 18, 20, 23]文獻提及對醫生和干預者采用信封密閉隱藏；8 篇[5, 12-14,17-21, 25-26]文獻僅對干預者施盲，4 篇[15, 19 , 22-23]文獻未施盲；7 篇文獻[5, 16, 18-19, 22-24]來自多中心研究，具體見表 3。所有研究比較了 2 組患者的年齡、疾病分期、輔助治療等基線資料，結果均顯示干預組和對照組間的基線資料可比（P>0.05）。
表3
納入研究的文獻方法學質量
2.4 納入文獻的 meta 分析結果
2.4.1 胰腺感染率
所有文獻均描述了胰腺感染的發生情況，其中干預組 501 例，發生胰腺感染 94 例；對照組 498 例，發生胰腺感染 119 例。異質性檢驗結果表明，研究間的異質性無統計學意義（P=0.45，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示：2 組的胰腺感染發生率比較差異有統計學意義 ［OR=0.68，95% CI為（0.50，0.93），P=0.02］，對照組的胰腺感染率較干預組高，具體見圖 2。
圖2
示 2 組胰腺感染率比較的森林圖
2.4.2 胰外感染率
有 12 篇文獻[5, 12-13, 15-16, 18-22, 24, 26]描述了胰腺外感染的發生情況，其中干預組 403 例，發生胰外感染 82 例；對照組 408 例，發生胰外感染 112 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性可以接受（I2=46%），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的胰腺外感染率比較差異有統計學意義 ［OR=0.63，95% CI為（0.45，0.88），P=0.007］，對照組的胰腺外感染率較干預組高，具體見圖 3。
圖3
示 2 組胰外感染率比較的森林圖
2.4.3 手術干預率
有 12 篇文獻[5, 12, 14-16, 18-24]報道了手術干預情況，其中干預組 415 例，手術干預 94 例；對照組 417 例，手術干預 113 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=10%，P=0.35），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的手術干預率比較差異無統計學意義 ［OR=0.79，95% CI為（0.57，1.08），P=0.14］。具體見圖 4。
圖4
示 2 組手術干預率比較的森林圖
2.4.4 死亡率
所有文獻均描述了死亡發生情況，其中干預組 501 例，死亡 71 例；對照組 498 例，死亡 89 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.69），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的死亡率比較差異無統計學意義 ［OR=0.81，95% CI為（0.56，1.15），P=0.24］。具體見圖 5。
圖5
示 2 組死亡率比較的森林圖
2.5 發表偏倚
胰腺感染率、胰外感染率、手術干預率及死亡率的漏斗圖（圖 6）顯示：各漏斗圖基本呈對稱分布。Egger 檢驗結果：胰腺感染率，t=–0.54，P=0.599；胰腺外感染率，t=–1.87，P=0.091；手術干預率t=–1.27，P=0.234；死亡率t=–1.36，P=0.195。結果提示，發表偏倚較小，表明結果穩健。
圖6
示不同結局指標的漏斗圖
a：胰腺感染率；b：胰外感染率；c：手術干預率；d：死亡率
2.6 敏感性分析
胰腺感染率、胰外感染率、手術干預率及死亡率的敏感性分析結果見圖 7，結果顯示：逐步剔除每一項研究后，結果均穩健。
圖7
示敏感分析圖
a：胰腺感染率；b：胰外感染率；c：手術干預率；d：死亡率
3 討論
3.1 納入研究文獻的方法學質量
meta 分析是對具有共同研究目的的相互獨立的多個研究結果給予定量分析和合并分析，剖析研究間的差異特征，綜合評價研究結果[27]。本研究納入的研究是 RCT 研究，在一致性方面較好，納入的文獻質量中等，進行偏倚風險分析發現不存在發表偏倚，但納入的 16 篇 RCT 研究在內部真實性方面存在以下問題：① 盡管本研究通過全面檢索中外文數據庫和灰色文獻（指非公開發表的文獻），但根據納入和排除標準，僅納入 2 篇中文文獻；② 另一方面，本研究納入文獻的研究對象雖根據嚴格的納入標準，選擇符合疾病標準的患者入組，但在疾病的診斷和確診持續時間、病程嚴重程度等級等方面仍存在一定的異質性；③ 此外，本研究中僅個別文獻[17-18]提及藥物不良反應的發生情況，未做詳細的跟蹤報道，未來需進一步加大隨訪力度，增加干預后的效果評價，為臨床工作提供可行的依據。
3.2 納入研究文獻的抗生素種類
本研究納入的 16 篇 RCT 研究中，有 8 篇 RCT 研究[5, 15, 18-19, 21-22, 24, 26]提及了使用碳青酶烯類抗生素如亞胺培南/美羅培南的應用效果，這與目前指南[28]推薦的抗生素一致。碳青酶烯類抗生素具有選擇脂溶性較高和穿透血胰屏障能力較好的優點，本 meta 分析納入研究選用的抗生素都是易于穿透胰腺組織的抗生素，易達到治療效果。有 6 篇文獻[14, 16-17, 20, 23-24]提到了應用喹諾酮類聯合抗厭氧菌類抗生素積極控制感染，如環丙沙星、甲硝唑、莫西沙星等。有 3 篇文獻[12-13, 25]提到了應用第三代頭孢治療 SAP。因藥物不同，本研究未做亞組分析。
3.3 對構建指南的意義
目前《中國急性胰腺炎診治指南（2014）》[1]中規定：對于膽源性輕癥急性胰腺炎或 SAP 應常規使用抗生素。曹鋒等[29]對 SAP 預防性使用抗生素的臨床試驗和指南做了總結，認為并不是所有的胰腺壞死都應預防性應用抗生素，而僅推薦胰腺壞死面積大于 30% 或膽源性重癥胰腺炎患者可使用亞胺培南或美羅培南（但不超過 3 周），以降低感染性壞死的發生率和病死率。但本研究結果顯示，預防性應用抗生素可有益于降低胰腺感染和胰腺外感染的發生率，這與 Mourad 等[30]的研究結論不一致：預防性抗生素治療雖不能降低胰腺感染的發生率，但可以降低重癥患者的院內感染發生率，部分患者可從中獲益。臨床上同是急性胰腺炎的“重癥”患者，臨床表現各異，病情危急，嚴重影響對患者手術干預時機的判斷，因此應根據患者的個體化臨床特征，盡早行 CT 檢查確診，評價胰腺和胰周破壞程度，以早期界定 SAP 的嚴重程度，并早期識別感染征象。國內賈光等[23]的研究顯示：使用莫西沙星可顯著降低感染性并發癥發生率，并能延長手術干預的時間，應正確規范地使用抗菌藥，遵循抗生素“早上早下”原則，當感染指標升高時，及時使用抗生素，預防胰腺二次感染[1]。《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》也提出：急性胰腺炎重癥患者發病 24～72 h 內提倡預防性應用抗生素，可顯著降低病死率及感染性并發癥發生率，建議循證等級分別為 1A 及 2B 級[28]，但在抗生素選擇類別和使用時限方面仍無確切意見，未來研究的重點是對使用抗生素的種類、最佳劑量及最佳療程方面進行研究設計。總之，今后需更多的設計嚴謹的 RCT 為臨床工作提供依據。
急性胰腺炎（acute pancreatitis）系指胰腺及其周圍組織被胰腺內激活的胰酶自身消化而引起的急性化學性炎癥，是外科常見的急腹癥之一。據國際最新研究進展[1]報道，急性胰腺炎依據嚴重程度分為輕癥急性胰腺炎（MAP）、中重癥急性胰腺炎（MSAP）和重癥急性胰腺炎（SAP）。SAP 是在急性胰腺炎的基礎上發生了胰周積液、假性囊腫、胰腺膿腫或胰腺壞死。研究[2-3]報道，約 80% 的 SAP 合并細菌感染和胰腺壞死，其死亡率高達 20%～40%。早期（急性期）SAP 為發病后 1～2 周，此期以全身炎癥反應綜合征（SIRS）和器官功能衰竭或胰腺/胰腺外感染為主要表現，而晚期 SAP 病情嚴重，甚至引起器官功能障礙和死亡[4]。抗生素應用于壞死性胰腺炎患者人群并不少見，國外有研究[5]顯示，早期使用抗生素能明顯減少胰腺的感染壞死，《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》[6]也提出建議：輕癥胰腺炎無需抗生素預防性應用，而重癥患者發病 24～72 h 內提倡預防性應用抗生素，這可顯著降低病死率及感染性并發癥發生率，能起到抑制壞死感染及減少手術干預的作用[4]。也有研究[7]顯示，預防性應用抗生素并不能降低胰腺感染性并發癥發生率和病死率。因此，國內外的研究結果不盡一致，對抗生素預防性應用的作用及意義尚存在爭議。本研究擬對近年來國內外預防性應用抗生素治療 SAP 的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）作一 meta 分析，以期為臨床治療策略提供合理的循證證據。
1 資料與方法
1.1 文獻納入標準與排除標準
1.1.1 研究類型
僅納入中英文 RCT 研究。
1.1.2 研究對象
所有納入文獻的患者均符合以下標準：① 符合中華醫學會消化病學分會胰腺疾病學組于 《中國急性胰腺炎診治指南（2014）》[1]中對于 SAP 的診斷標準；② 文獻中所有患者均為成年患者，文獻明確納入患者診斷為 SAP；③ 其種族、國籍及病程不限。
1.1.3 干預措施
干預組預防性使用抗生素，抗生素的應用時間是在入院后 3～5 d，抗生素的種類不受限制，抗生素使用時間為 5～21 d。對照組應用安慰劑或不預防性使用抗生素。
1.1.4 結局指標
所有納入研究的結局指標中必須包括以下 1 項或 2 項主要研究指標：① 胰腺感染率；② 胰腺外感染率。次要結局指標包括病死率和外科手術干預率。
1.1.5 排除標準
排除研究對象系非 SAP、慢性胰腺炎及其他疾病的文獻，如進展性腫瘤、妊娠疾病、免疫缺陷疾病等，或因重要臟器功能衰竭直接入重癥監護室治療的患者。同時排除綜述、個案報道及專家述評文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI 及萬方數據庫，并在此基礎上進行手工檢索及追查納入文獻的參考文獻。檢索時限均從建庫至 2017 年 12 月。中文檢索詞包括：“重癥急性胰腺炎”“急性重癥胰腺炎”和“抗生素”；英文檢索詞包括：“severe acute pancreatitis”“acute pancreatitis”“acute necrotizing pancreatitis”“prophylaxis”“antibiotic”和“randomized trial”。檢索方式為自由檢索和主題檢索相結合。以 EMbase 數據庫為例，其檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選
文獻的篩選由 2 位評價員按納入標準與排除標準獨立進行，并交叉核對納入文獻的結果，對有分歧的研究通過討論或咨詢第 3 位研究者討論后決定。
1.4 資料提取
閱讀文獻摘要，篩選符合納入標準的文獻，采用 Excel 表建立“文獻資料提取表”，進行研究信息的提取工作。主要包括：① 研究題目、第一作者、發表年份、發表的雜志、發表年份和卷信息；② 研究人群的一般情況、參與試驗與對照組的病例數、病因、抗生素的名稱、劑量及給藥時間；③ 結局指標及方法學質量。提取資料時如遇分歧，通過討論或根據第 3 位研究人員的意見協商解決。
1.5 文獻質量評價
納入研究的文獻質量評價參照 Cochrane 系統評價手冊 5.0.1 關于 RCT 的質量評價標準[8]進行，由 2 名研究者分別獨立完成。采取 6 項質量評價標準[9]：① 隨機方法；② 隱蔽分組；③ 盲法；④ 不完整數據報告；⑤ 選擇性報道結果；⑥ 其他偏倚控制。對每項指標采用：“是”（低度偏倚）、“不清楚”及“否”（高度偏倚）進行評定。在獨立評價完成后，2 名研究者就評價結果進行討論并達成共識，若有分歧，將咨詢第三方[10]。
1.6 統計學方法
采用 RevMan 5.3 軟件進行 meta 分析。計數資料采用比值比（OR）、計量資料采用標準化均數差（SMD）為療效分析統計量，各效應量均計算 95% 可信區間（95% CI）。采用χ2檢驗分析各研究結果間的異質性有無統計學意義，當各研究間的同質性不存在統計學意義時（P>0.1 或I2<50%），采用固定效應模型進行 meta 分析；若各研究間的異質性存在統計學意義（P≤0.1，I2≥50%），則采用隨機效應模型進行 meta 分析[11]。采用漏斗圖評價納入研究的發表偏倚，檢驗方法采用 Egger 檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 檢索結果
共篩選出文獻 716 篇，其中外文文獻 231 篇，中文文獻 485 篇。利用 Endnote 軟件去重，閱讀題目和摘要進行初篩，排除研究對象、干預措施及研究設計與本 meta 分析不相符的研究。考慮文獻質量，排除綜述、非隨機試驗、重復發表等文獻，排除抗生素種類是 2 種抗生素藥物之間比較的文獻，排除口服藥物比較的文獻，最后僅納入 16 篇文獻[5，12-26]，其中英文文獻 14 篇，中文文獻 2 篇。通過閱讀全文，根據方法學質量標準評定，不同語言的重復發表文獻僅納入高質量文獻為主文獻，最后共 16 項 RCT 研究符合納入標準，進行 meta 分析。文件檢索流程和結果具體見圖 1。
圖1
示文獻篩選流程圖及結果
2.2 納入研究文獻的基本特征
共納入 16 項 RCT 研究、共計 999 例患者，其中干預組 501 例，對照組 498 例。干預組患者均接受預防性抗生素治療，抗生素的使用時間為 5～21 d，中位數為 10 d；對照組僅接受安慰劑處理或未給予抗生素治療。抗生素種類主要包括亞胺培南、美羅培南、抗厭氧菌藥物等。本研究納入的文獻特征見表 1，研究的終點指標見表 2。
表1
納入 meta 分析文獻的基本特征
表2
研究文獻的終點指標（例，干預組/對照組）
2.3 納入研究的質量評價
16 篇 RCT 研究中有 12 篇[5, 12-20, 24, 26]提到了隨機分配受試對象，3 篇[21-22, 25]RCT 隨機分組方法不詳細；有 4 篇[16, 18, 20, 23]文獻提及對醫生和干預者采用信封密閉隱藏；8 篇[5, 12-14,17-21, 25-26]文獻僅對干預者施盲，4 篇[15, 19 , 22-23]文獻未施盲；7 篇文獻[5, 16, 18-19, 22-24]來自多中心研究，具體見表 3。所有研究比較了 2 組患者的年齡、疾病分期、輔助治療等基線資料，結果均顯示干預組和對照組間的基線資料可比（P>0.05）。
表3
納入研究的文獻方法學質量
2.4 納入文獻的 meta 分析結果
2.4.1 胰腺感染率
所有文獻均描述了胰腺感染的發生情況，其中干預組 501 例，發生胰腺感染 94 例；對照組 498 例，發生胰腺感染 119 例。異質性檢驗結果表明，研究間的異質性無統計學意義（P=0.45，I2=0），故采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示：2 組的胰腺感染發生率比較差異有統計學意義 ［OR=0.68，95% CI為（0.50，0.93），P=0.02］，對照組的胰腺感染率較干預組高，具體見圖 2。
圖2
示 2 組胰腺感染率比較的森林圖
2.4.2 胰外感染率
有 12 篇文獻[5, 12-13, 15-16, 18-22, 24, 26]描述了胰腺外感染的發生情況，其中干預組 403 例，發生胰外感染 82 例；對照組 408 例，發生胰外感染 112 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性可以接受（I2=46%），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的胰腺外感染率比較差異有統計學意義 ［OR=0.63，95% CI為（0.45，0.88），P=0.007］，對照組的胰腺外感染率較干預組高，具體見圖 3。
圖3
示 2 組胰外感染率比較的森林圖
2.4.3 手術干預率
有 12 篇文獻[5, 12, 14-16, 18-24]報道了手術干預情況，其中干預組 415 例，手術干預 94 例；對照組 417 例，手術干預 113 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=10%，P=0.35），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的手術干預率比較差異無統計學意義 ［OR=0.79，95% CI為（0.57，1.08），P=0.14］。具體見圖 4。
圖4
示 2 組手術干預率比較的森林圖
2.4.4 死亡率
所有文獻均描述了死亡發生情況，其中干預組 501 例，死亡 71 例；對照組 498 例，死亡 89 例。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性無統計學意義（I2=0，P=0.69），采用固定效應模型進行分析。合并效應量結果顯示，2 組患者的死亡率比較差異無統計學意義 ［OR=0.81，95% CI為（0.56，1.15），P=0.24］。具體見圖 5。
圖5
示 2 組死亡率比較的森林圖
2.5 發表偏倚
胰腺感染率、胰外感染率、手術干預率及死亡率的漏斗圖（圖 6）顯示：各漏斗圖基本呈對稱分布。Egger 檢驗結果：胰腺感染率，t=–0.54，P=0.599；胰腺外感染率，t=–1.87，P=0.091；手術干預率t=–1.27，P=0.234；死亡率t=–1.36，P=0.195。結果提示，發表偏倚較小，表明結果穩健。
圖6
示不同結局指標的漏斗圖
a：胰腺感染率；b：胰外感染率；c：手術干預率；d：死亡率
2.6 敏感性分析
胰腺感染率、胰外感染率、手術干預率及死亡率的敏感性分析結果見圖 7，結果顯示：逐步剔除每一項研究后，結果均穩健。
圖7
示敏感分析圖
a：胰腺感染率；b：胰外感染率；c：手術干預率；d：死亡率
3 討論
3.1 納入研究文獻的方法學質量
meta 分析是對具有共同研究目的的相互獨立的多個研究結果給予定量分析和合并分析，剖析研究間的差異特征，綜合評價研究結果[27]。本研究納入的研究是 RCT 研究，在一致性方面較好，納入的文獻質量中等，進行偏倚風險分析發現不存在發表偏倚，但納入的 16 篇 RCT 研究在內部真實性方面存在以下問題：① 盡管本研究通過全面檢索中外文數據庫和灰色文獻（指非公開發表的文獻），但根據納入和排除標準，僅納入 2 篇中文文獻；② 另一方面，本研究納入文獻的研究對象雖根據嚴格的納入標準，選擇符合疾病標準的患者入組，但在疾病的診斷和確診持續時間、病程嚴重程度等級等方面仍存在一定的異質性；③ 此外，本研究中僅個別文獻[17-18]提及藥物不良反應的發生情況，未做詳細的跟蹤報道，未來需進一步加大隨訪力度，增加干預后的效果評價，為臨床工作提供可行的依據。
3.2 納入研究文獻的抗生素種類
本研究納入的 16 篇 RCT 研究中，有 8 篇 RCT 研究[5, 15, 18-19, 21-22, 24, 26]提及了使用碳青酶烯類抗生素如亞胺培南/美羅培南的應用效果，這與目前指南[28]推薦的抗生素一致。碳青酶烯類抗生素具有選擇脂溶性較高和穿透血胰屏障能力較好的優點，本 meta 分析納入研究選用的抗生素都是易于穿透胰腺組織的抗生素，易達到治療效果。有 6 篇文獻[14, 16-17, 20, 23-24]提到了應用喹諾酮類聯合抗厭氧菌類抗生素積極控制感染，如環丙沙星、甲硝唑、莫西沙星等。有 3 篇文獻[12-13, 25]提到了應用第三代頭孢治療 SAP。因藥物不同，本研究未做亞組分析。
3.3 對構建指南的意義
目前《中國急性胰腺炎診治指南（2014）》[1]中規定：對于膽源性輕癥急性胰腺炎或 SAP 應常規使用抗生素。曹鋒等[29]對 SAP 預防性使用抗生素的臨床試驗和指南做了總結，認為并不是所有的胰腺壞死都應預防性應用抗生素，而僅推薦胰腺壞死面積大于 30% 或膽源性重癥胰腺炎患者可使用亞胺培南或美羅培南（但不超過 3 周），以降低感染性壞死的發生率和病死率。但本研究結果顯示，預防性應用抗生素可有益于降低胰腺感染和胰腺外感染的發生率，這與 Mourad 等[30]的研究結論不一致：預防性抗生素治療雖不能降低胰腺感染的發生率，但可以降低重癥患者的院內感染發生率，部分患者可從中獲益。臨床上同是急性胰腺炎的“重癥”患者，臨床表現各異，病情危急，嚴重影響對患者手術干預時機的判斷，因此應根據患者的個體化臨床特征，盡早行 CT 檢查確診，評價胰腺和胰周破壞程度，以早期界定 SAP 的嚴重程度，并早期識別感染征象。國內賈光等[23]的研究顯示：使用莫西沙星可顯著降低感染性并發癥發生率，并能延長手術干預的時間，應正確規范地使用抗菌藥，遵循抗生素“早上早下”原則，當感染指標升高時，及時使用抗生素，預防胰腺二次感染[1]。《日本急性胰腺炎治療指南（2015）》也提出：急性胰腺炎重癥患者發病 24～72 h 內提倡預防性應用抗生素，可顯著降低病死率及感染性并發癥發生率，建議循證等級分別為 1A 及 2B 級[28]，但在抗生素選擇類別和使用時限方面仍無確切意見，未來研究的重點是對使用抗生素的種類、最佳劑量及最佳療程方面進行研究設計。總之，今后需更多的設計嚴謹的 RCT 為臨床工作提供依據。
