引用本文： 朱亞寧, 吳健, 周武碧, 張媛媛. 5 例肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤患者的臨床病理資料分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(6): 702-705. doi: 10.7507/1007-9424.201812082 復制
肝臟血管平滑肌脂肪瘤于 1976 年由 Ishak 等[1]首先描述，它是一種由不同比例的脂肪、平滑肌和血管構成的肝臟間葉源性腫瘤。依據平滑肌的形態及所占的比例不同又分為上皮樣亞型、梭形細胞亞型和中間型。其中肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma，HEAML）不僅影像學鑒別診斷困難[2]，病理上也極易誤診為肝細胞肝癌等其他肝臟腫瘤，尤其在肝臟穿刺活檢標本中診斷難度較大。筆者現對淮安市第一人民醫院的 5 例 HEAML 進行回顧性分析，希望增加對這種罕見腫瘤的認識，提高該腫瘤的病理診斷率，避免過度治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析淮安市第一人民醫院 2011 年 8 月至 2017 年 12 月期間外科活檢的 5 例 HEAML 患者，均接受了手術切除。其中女 3 例，男 2 例，患者年齡 38～64 歲，平均 50 歲。肝臟左葉腫瘤 2 例，右葉腫瘤 3 例。3 例患者有右上腹部脹痛不適就診，1 例患者因全身乏力就診，1 例患者因體檢發現。術前影像學檢查有 3 例診斷為肝癌，其余 2 例分別診斷為肝臟錯構瘤和（或）血管瘤。5 例患者的具體臨床病理資料見表 1。
表1
5 例 HEAML 患者的臨床病理資料
1.2 影像學檢查
1 例患者行上腹部磁共振成像（MRI）平掃，見一小片狀長 T1 稍長信號影（圖 1a），信號欠均勻，腫瘤直徑約 1.4 cm，DWI 呈稍高信號影，考慮良性病變；同時上腹部 CT 平掃見低密度結節影，境界欠清，直徑約 1.4 cm，增強掃描動脈期呈明顯強化（圖 1b），門靜脈期密度下降呈稍高密度，延遲期呈稍低密度影，考慮為肝內結節，需結合臨床及甲胎蛋白（AFP）檢查；腹部彩超見高回聲結節，范圍約 16 mm×15 mm，境界欠清，內回聲欠均勻，考慮肝臟血管瘤可能。另有 1 例患者行 MRI 檢查提示肝臟錯構瘤可能，彩超提示肝臟血管瘤可能。另外 3 例患者行 CT 及 MRI 檢查均提示肝癌伴脂肪變性。
圖1
示患者影像、病理及免疫組織化學檢測結果
a、b：同一例患者的 MRI T1WI 反相位信號影境界欠清、質地欠均勻（a）及 CT 檢查動脈期見明顯強化結節影（b）；c：見上皮樣細胞呈片狀排列（HE ×400）；d：見腫瘤與周圍正常肝組織分界清楚（HE ×100）；e：見蜘蛛樣上皮樣細胞（黑箭，HE ×400）；f：見腫瘤細胞 melan-A 陽性（SP 法 ×400）；g：見腫瘤細胞 HMB45 陽性（SP 法 ×400）；h：見腫瘤細胞 SMA 陽性（SP 法 ×400）；i：見腫瘤細胞 HepPar-1 陰性而周圍肝細胞陽性（SP 法 ×400）；j：見 Ki-67 增殖指數較低（SP 法 ×100）
1.3 治療
所有患者術前肝臟占位性病變診斷明確，考慮到穿刺困難與風險，均行肝臟腫瘤切除術。術中采用肝段切除術，未行擴大切除或聯合臟器切除。
1.4 病理及免疫組織化學檢測方法
所有標本經 4% 甲醛固定，繼常規脫水、石蠟包埋、4 μm 厚連續切片后分別行 HE 染色及免疫組織化學 SP 法染色。光鏡觀察。平滑肌肌動蛋白（SMA）、HepPar-1、結蛋白（desmin）、AE1/AE3、HMB45、melan-A、嗜鉻蛋白 A（CgA）和突觸素（Syn）、Ki-67、EMA、CD117、Dog-1、CD10 所用一抗及二抗均購于北京中杉金橋生物技術有限公司。免疫組織化學染色步驟按各抗體相關說明書進行。結果判定：以細胞質或細胞膜或細胞核出現棕黃色顆粒為陽性信號。SMA、HepPar-1、desmin、AE1/AE3、HMB45、melan-A、CgA、Syn 陽性信號定位于細胞質，Ki-67 定位于細胞核，EMA、CD117、Dog-1、CD10 定位于細胞質和細胞膜。
2 結果
截至 2018 年 1 月，患者隨訪 2～76 個月，平均 31.4 個月，無一例復發或轉移。
2.1 病理檢查結果
肉眼觀腫瘤直徑 1.5～7.0 cm，邊界較清楚，無包膜或局灶纖維包膜。切面實性，灰黃、灰褐色或灰白色，質地軟至中等硬度，1 例切面見出血。鏡下見較多大多邊形、類圓形上皮樣細胞呈不規則片狀、梁索狀排列（圖 1c），大部分與正常肝組織分界較清楚（圖 1d），其中 1 例局灶境界欠清。腫瘤細胞胞漿豐富，嗜酸性細顆粒狀或胞漿透明，中央淡嗜伊紅團伴周邊空泡，形成所謂“蜘蛛狀細胞”（圖 1e）。細胞核圓或卵圓，染色質細，見核仁，部分區輕度核異型，核分裂罕見。上皮樣平滑肌細胞或為纖細纖維所分隔或圍繞薄壁血管呈放射狀排列，其內散在少量脂肪細胞，出血區見色素沉著。周圍肝組織未見結節性硬化等特殊改變。
2.2 免疫組織化學檢測結果
免疫組織化學檢測結果見 melan-A（圖 1f）、HMB45（圖 1g）及 SMA（圖 1h）均為陽性，HepPar-1（圖 1i）、AE1/AE3、EMA、CD117、Dog-1、CD10、CgA、Syn 和 Desmin 均為陰性。Ki-67 增殖指數 2%～10%（圖 1j）。
3 討論
3.1 HEAML 患者的臨床及影像學特征
HEAML 是伴有上皮樣細胞分化的血管周細胞腫瘤家族中的一員，該成員還包括肺透明細胞糖瘤、淋巴管肌瘤和一系列組織學及免疫組織化學特點相似的軟組織腫瘤，該腫瘤以血管周上皮樣細胞分化伴黑色素細胞、平滑肌細胞表達為特征[3-5]。血管周細胞腫瘤主要發生在腎臟、肺等部位，肝臟少見。發生于腎臟時超過 50% 的患者伴有結節性硬化癥，而肝臟伴發的比例僅為 10%～15%[6]。由于該疾病成分較多，各成分比例不盡相同，影像學無典型特征，術前常被誤診為肝癌[7-8]。在肝臟穿刺活檢標本中，由于大部分腫瘤細胞呈上皮樣，脂肪成份較少，易誤診為同樣富含血管的高分化肝細胞肝癌。文獻[9-10]報道中，HEAML 主要發生于成人，女性多見，男女比例約為 1∶（3～5）。部分患者于常規體檢發現，部分患者因上腹部不適而就診[11]。本組病例臨床特征與文獻報道相符，患者年齡 38～64 歲，平均 50 歲，男女比例 2∶3。其中 3 例因上腹部脹痛不適就診，1 例因全身乏力就診，1 例于常規體檢發現。術前影像學檢查 5 例中有 3 例誤診為肝癌伴脂肪變性，其余 2 例提示良性腫瘤。影像學檢查包括 CT 平掃加增強、MRI 及腹部彩超，對此類腫瘤均無特征性的影像學表現，需綜合各個影像學檢查結果進行判斷[12]。
3.2 病理特征及診斷
本組腫瘤位于肝臟左葉 2 例（40%），右葉 3 例（60%）。大體檢查發現，腫瘤大小相差懸殊，直徑 1.5～7.0 cm，表面包膜完整或局部有包膜，瘤體邊界較清，切面主要呈實性，灰白灰黃色，質地軟至中等，可伴有出血。鏡下見較多上皮樣細胞混合少量梭形平滑肌細胞圍繞薄壁血管呈放射狀排列，脂肪組織較少。其中上皮樣細胞較大，多邊形或類圓形，間質纖細的纖維細胞將其分割成不規則片狀、梁索狀。根據胞漿形態，上皮樣細胞可分為兩種，一種細胞胞漿豐富，弱嗜酸性，細顆粒狀；另一種細胞胞漿透明，有時可見中央嗜酸性團伴周邊透明空泡，此時也稱“蜘蛛狀細胞”。兩種類型細胞胞核呈圓形或卵圓形，核染色質細膩，可見輕度核異型，核分裂少見。大部分腫瘤組織與周圍組織分界清楚，局灶有少量浸潤，周圍肝組織未見纖維化等特殊改變。由于脂肪組織較少，上皮樣細胞輕度核異型，極易與高分化肝細胞肝癌及上皮樣胃腸道間質瘤相混淆，另外，當上皮樣細胞主要以透明樣細胞為主時，要排除透明細胞癌和副神經節瘤的可能，除了尋找典型形態學表現外，免疫組織化學可輔助鑒別。作為血管周細胞腫瘤家族中的一員，HEMAL 的免疫組織化學表型常顯示黑色素細胞和肌細胞分化。本組腫瘤中黑色素標記 melan-A、HMB45 均為陽性，具有診斷意義[13]，肌細胞標記 SMA 也均陽性，而 Desmin 均陰性。肝癌的典型標記 HepPar-1、上皮標記 AE1/AE3、EMA、間質瘤標記 CD117、Dog-1、透明細胞癌標記 CD10、副神經節瘤標記 CgA、Syn 均陰性，Ki-67 增殖指數較低（2%～10%）。目前 HEAML 的發病機制尚不完全清楚，文獻[14]報道稱 10%～23% 的血管周細胞腫瘤有轉錄因子 E3 遺傳學改變。轉錄因子 E3 是 MiT 家族的一員，有學者[15]發現，雖然肝臟的血管平滑肌脂肪瘤可以過表達轉錄因子 E3，但是沒有遺傳學的改變。
3.3 生物學行為及治療
HEAML 大多數呈良性，但部分 HEAML 術后有復發和轉移傾向[16-17]。惡性 HEAML 尚無確切診斷標準，≥2/10 HPF 的核分裂，核非典型，≥70% 的上皮樣細胞出現異型、壞死，都是診斷惡性 HEAML 的參考指征[18-19]。本組病例隨訪至目前無一例出現復發或轉移，但有 1 例患者出現了輕度核異型和局灶境界不清，按照上述標準，尚不夠惡性診斷標準，但是仍有長期隨訪的必要。手術切除是 HEAML 的主要治療方式；另外，由于 TSC 基因突變從而影響 mTOR 通路的活性可能是其常見的發病機制[20-21]，因而采用 mTOR 抑制劑對其進行靶向治療或許有效[22]。
重要聲明
倫理審批聲明：本回顧性總結通過了淮安第一醫院倫理委員會批準（KY-P-2019-001-01）。
肝臟血管平滑肌脂肪瘤于 1976 年由 Ishak 等[1]首先描述，它是一種由不同比例的脂肪、平滑肌和血管構成的肝臟間葉源性腫瘤。依據平滑肌的形態及所占的比例不同又分為上皮樣亞型、梭形細胞亞型和中間型。其中肝臟上皮樣血管平滑肌脂肪瘤（hepatic epithelioid angiomyolipoma，HEAML）不僅影像學鑒別診斷困難[2]，病理上也極易誤診為肝細胞肝癌等其他肝臟腫瘤，尤其在肝臟穿刺活檢標本中診斷難度較大。筆者現對淮安市第一人民醫院的 5 例 HEAML 進行回顧性分析，希望增加對這種罕見腫瘤的認識，提高該腫瘤的病理診斷率，避免過度治療。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性分析淮安市第一人民醫院 2011 年 8 月至 2017 年 12 月期間外科活檢的 5 例 HEAML 患者，均接受了手術切除。其中女 3 例，男 2 例，患者年齡 38～64 歲，平均 50 歲。肝臟左葉腫瘤 2 例，右葉腫瘤 3 例。3 例患者有右上腹部脹痛不適就診，1 例患者因全身乏力就診，1 例患者因體檢發現。術前影像學檢查有 3 例診斷為肝癌，其余 2 例分別診斷為肝臟錯構瘤和（或）血管瘤。5 例患者的具體臨床病理資料見表 1。
表1
5 例 HEAML 患者的臨床病理資料
1.2 影像學檢查
1 例患者行上腹部磁共振成像（MRI）平掃，見一小片狀長 T1 稍長信號影（圖 1a），信號欠均勻，腫瘤直徑約 1.4 cm，DWI 呈稍高信號影，考慮良性病變；同時上腹部 CT 平掃見低密度結節影，境界欠清，直徑約 1.4 cm，增強掃描動脈期呈明顯強化（圖 1b），門靜脈期密度下降呈稍高密度，延遲期呈稍低密度影，考慮為肝內結節，需結合臨床及甲胎蛋白（AFP）檢查；腹部彩超見高回聲結節，范圍約 16 mm×15 mm，境界欠清，內回聲欠均勻，考慮肝臟血管瘤可能。另有 1 例患者行 MRI 檢查提示肝臟錯構瘤可能，彩超提示肝臟血管瘤可能。另外 3 例患者行 CT 及 MRI 檢查均提示肝癌伴脂肪變性。
圖1
示患者影像、病理及免疫組織化學檢測結果
a、b：同一例患者的 MRI T1WI 反相位信號影境界欠清、質地欠均勻（a）及 CT 檢查動脈期見明顯強化結節影（b）；c：見上皮樣細胞呈片狀排列（HE ×400）；d：見腫瘤與周圍正常肝組織分界清楚（HE ×100）；e：見蜘蛛樣上皮樣細胞（黑箭，HE ×400）；f：見腫瘤細胞 melan-A 陽性（SP 法 ×400）；g：見腫瘤細胞 HMB45 陽性（SP 法 ×400）；h：見腫瘤細胞 SMA 陽性（SP 法 ×400）；i：見腫瘤細胞 HepPar-1 陰性而周圍肝細胞陽性（SP 法 ×400）；j：見 Ki-67 增殖指數較低（SP 法 ×100）
1.3 治療
所有患者術前肝臟占位性病變診斷明確，考慮到穿刺困難與風險，均行肝臟腫瘤切除術。術中采用肝段切除術，未行擴大切除或聯合臟器切除。
1.4 病理及免疫組織化學檢測方法
所有標本經 4% 甲醛固定，繼常規脫水、石蠟包埋、4 μm 厚連續切片后分別行 HE 染色及免疫組織化學 SP 法染色。光鏡觀察。平滑肌肌動蛋白（SMA）、HepPar-1、結蛋白（desmin）、AE1/AE3、HMB45、melan-A、嗜鉻蛋白 A（CgA）和突觸素（Syn）、Ki-67、EMA、CD117、Dog-1、CD10 所用一抗及二抗均購于北京中杉金橋生物技術有限公司。免疫組織化學染色步驟按各抗體相關說明書進行。結果判定：以細胞質或細胞膜或細胞核出現棕黃色顆粒為陽性信號。SMA、HepPar-1、desmin、AE1/AE3、HMB45、melan-A、CgA、Syn 陽性信號定位于細胞質，Ki-67 定位于細胞核，EMA、CD117、Dog-1、CD10 定位于細胞質和細胞膜。
2 結果
截至 2018 年 1 月，患者隨訪 2～76 個月，平均 31.4 個月，無一例復發或轉移。
2.1 病理檢查結果
肉眼觀腫瘤直徑 1.5～7.0 cm，邊界較清楚，無包膜或局灶纖維包膜。切面實性，灰黃、灰褐色或灰白色，質地軟至中等硬度，1 例切面見出血。鏡下見較多大多邊形、類圓形上皮樣細胞呈不規則片狀、梁索狀排列（圖 1c），大部分與正常肝組織分界較清楚（圖 1d），其中 1 例局灶境界欠清。腫瘤細胞胞漿豐富，嗜酸性細顆粒狀或胞漿透明，中央淡嗜伊紅團伴周邊空泡，形成所謂“蜘蛛狀細胞”（圖 1e）。細胞核圓或卵圓，染色質細，見核仁，部分區輕度核異型，核分裂罕見。上皮樣平滑肌細胞或為纖細纖維所分隔或圍繞薄壁血管呈放射狀排列，其內散在少量脂肪細胞，出血區見色素沉著。周圍肝組織未見結節性硬化等特殊改變。
2.2 免疫組織化學檢測結果
免疫組織化學檢測結果見 melan-A（圖 1f）、HMB45（圖 1g）及 SMA（圖 1h）均為陽性，HepPar-1（圖 1i）、AE1/AE3、EMA、CD117、Dog-1、CD10、CgA、Syn 和 Desmin 均為陰性。Ki-67 增殖指數 2%～10%（圖 1j）。
3 討論
3.1 HEAML 患者的臨床及影像學特征
HEAML 是伴有上皮樣細胞分化的血管周細胞腫瘤家族中的一員，該成員還包括肺透明細胞糖瘤、淋巴管肌瘤和一系列組織學及免疫組織化學特點相似的軟組織腫瘤，該腫瘤以血管周上皮樣細胞分化伴黑色素細胞、平滑肌細胞表達為特征[3-5]。血管周細胞腫瘤主要發生在腎臟、肺等部位，肝臟少見。發生于腎臟時超過 50% 的患者伴有結節性硬化癥，而肝臟伴發的比例僅為 10%～15%[6]。由于該疾病成分較多，各成分比例不盡相同，影像學無典型特征，術前常被誤診為肝癌[7-8]。在肝臟穿刺活檢標本中，由于大部分腫瘤細胞呈上皮樣，脂肪成份較少，易誤診為同樣富含血管的高分化肝細胞肝癌。文獻[9-10]報道中，HEAML 主要發生于成人，女性多見，男女比例約為 1∶（3～5）。部分患者于常規體檢發現，部分患者因上腹部不適而就診[11]。本組病例臨床特征與文獻報道相符，患者年齡 38～64 歲，平均 50 歲，男女比例 2∶3。其中 3 例因上腹部脹痛不適就診，1 例因全身乏力就診，1 例于常規體檢發現。術前影像學檢查 5 例中有 3 例誤診為肝癌伴脂肪變性，其余 2 例提示良性腫瘤。影像學檢查包括 CT 平掃加增強、MRI 及腹部彩超，對此類腫瘤均無特征性的影像學表現，需綜合各個影像學檢查結果進行判斷[12]。
3.2 病理特征及診斷
本組腫瘤位于肝臟左葉 2 例（40%），右葉 3 例（60%）。大體檢查發現，腫瘤大小相差懸殊，直徑 1.5～7.0 cm，表面包膜完整或局部有包膜，瘤體邊界較清，切面主要呈實性，灰白灰黃色，質地軟至中等，可伴有出血。鏡下見較多上皮樣細胞混合少量梭形平滑肌細胞圍繞薄壁血管呈放射狀排列，脂肪組織較少。其中上皮樣細胞較大，多邊形或類圓形，間質纖細的纖維細胞將其分割成不規則片狀、梁索狀。根據胞漿形態，上皮樣細胞可分為兩種，一種細胞胞漿豐富，弱嗜酸性，細顆粒狀；另一種細胞胞漿透明，有時可見中央嗜酸性團伴周邊透明空泡，此時也稱“蜘蛛狀細胞”。兩種類型細胞胞核呈圓形或卵圓形，核染色質細膩，可見輕度核異型，核分裂少見。大部分腫瘤組織與周圍組織分界清楚，局灶有少量浸潤，周圍肝組織未見纖維化等特殊改變。由于脂肪組織較少，上皮樣細胞輕度核異型，極易與高分化肝細胞肝癌及上皮樣胃腸道間質瘤相混淆，另外，當上皮樣細胞主要以透明樣細胞為主時，要排除透明細胞癌和副神經節瘤的可能，除了尋找典型形態學表現外，免疫組織化學可輔助鑒別。作為血管周細胞腫瘤家族中的一員，HEMAL 的免疫組織化學表型常顯示黑色素細胞和肌細胞分化。本組腫瘤中黑色素標記 melan-A、HMB45 均為陽性，具有診斷意義[13]，肌細胞標記 SMA 也均陽性，而 Desmin 均陰性。肝癌的典型標記 HepPar-1、上皮標記 AE1/AE3、EMA、間質瘤標記 CD117、Dog-1、透明細胞癌標記 CD10、副神經節瘤標記 CgA、Syn 均陰性，Ki-67 增殖指數較低（2%～10%）。目前 HEAML 的發病機制尚不完全清楚，文獻[14]報道稱 10%～23% 的血管周細胞腫瘤有轉錄因子 E3 遺傳學改變。轉錄因子 E3 是 MiT 家族的一員，有學者[15]發現，雖然肝臟的血管平滑肌脂肪瘤可以過表達轉錄因子 E3，但是沒有遺傳學的改變。
3.3 生物學行為及治療
HEAML 大多數呈良性，但部分 HEAML 術后有復發和轉移傾向[16-17]。惡性 HEAML 尚無確切診斷標準，≥2/10 HPF 的核分裂，核非典型，≥70% 的上皮樣細胞出現異型、壞死，都是診斷惡性 HEAML 的參考指征[18-19]。本組病例隨訪至目前無一例出現復發或轉移，但有 1 例患者出現了輕度核異型和局灶境界不清，按照上述標準，尚不夠惡性診斷標準，但是仍有長期隨訪的必要。手術切除是 HEAML 的主要治療方式；另外，由于 TSC 基因突變從而影響 mTOR 通路的活性可能是其常見的發病機制[20-21]，因而采用 mTOR 抑制劑對其進行靶向治療或許有效[22]。
重要聲明
倫理審批聲明：本回顧性總結通過了淮安第一醫院倫理委員會批準（KY-P-2019-001-01）。
