引用本文： 陳穎, 張研, 杜彤華, 張金香, 王加琪, 姜義. Ⅳ期乳腺癌原發腫瘤手術治療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2019, 26(8): 1016-1020. doi: 10.7507/1007-9424.201903113 復制
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約占 24.2%，在全球很多國家，乳腺癌的發病率和死亡率均居女性癌癥發病和死亡的首位[1]。一項多中心研究[2]顯示，我國新發乳腺癌人群中，2.4% 為Ⅳ期乳腺癌，這一比例在經濟落后的地區更高。這項多中心研究[2]數據來自外科醫生，存在低估的可能性[3]。荷蘭[4]、日本[5]、美國[6]等國的新發Ⅳ期乳腺癌比例為 3%～5%。在乳腺癌治療領域，現今形成了手術、化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療的綜合治療策略，總體生存期逐漸增長。然而，Ⅳ期乳腺癌仍是不可治愈的，同時由于治療多樣化，也可以把Ⅳ期乳腺癌當作一種慢性病來管理和治療[7]。關于新發Ⅳ期乳腺癌是否要對原發腫瘤進行手術是近年來乳腺癌領域富有爭議的問題，筆者現就原發腫瘤手術在Ⅳ期乳腺癌治療中的研究現狀作一綜述。
1 關于原發腫瘤切除的相關理論
有理論認為，通過切除腫瘤的主體可以達到更好的疾病控制，對這種生存優勢的解釋包括：通過減輕腫瘤負擔增強免疫調節[8]，通過清除乳腺癌干細胞和新轉移瘤的種子源降低轉移可能、提高化療療效，以及降低潛在耐藥細胞系的發展可能性[9]。同時有理論認為，原發腫瘤可以抑制轉移灶的血管生成，切除原發腫瘤會解除這種抑制，促進轉移灶的發展[10]。此外還有學者[11]認為，轉移性疾病患者的免疫功能受損，手術壓力會促進轉移性增殖。然而，這些理論均是基于動物研究的，對于人類Ⅳ期乳腺癌是否手術需要臨床研究來證明。
2 國外的相關臨床研究
2.1 回顧性研究
大量回顧性研究[11-27]結果說明，手術對新發Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是由于回顧性研究本身的限制，這些研究或多或少都存在一些偏倚，如分組不能隨機、手術患者年齡較為年輕、腫瘤較小、患者全身狀態好（合并癥少）等偏倚使這些回顧性研究的結果存疑。
2.2 前瞻性研究
2.2.1 印度 Tata 紀念醫院的研究（注冊編號：NCT00193778） [28 ]
該研究隨機分配 2005 年至 2013 年期間收治的 350 例患者，其中 173 例接受局部治療（手術），177 例不接受局部治療。所有患者的中位隨訪時間為 23 個月，2 組的中位生存時間比較差異沒有統計學意義（P=0.79），2 年總生存率也沒有差別（41.9% 比 43%）。接受局部治療的患者與未接受局部治療的患者相比，其遠處無進展生存情況較差。沒有證據表明，絕經與否、轉移性疾病負荷、激素受體（HR）狀態和人表皮生長因子受體 2（HER-2）狀態與手術獲益有關；沒有證據表明，原發腫瘤的局部治療會影響對一線化療有效的新發Ⅳ期乳腺癌患者的總體生存。該研究團隊認為，局部治療不應常規進行。
該研究的局限性：350 例患者中有 107 例是 HER-2 陽性患者，但其中大多數（98 例，占 92%）患者由于經濟原因沒有接受 HER-2 靶向治療。因此沒有評估這些因素與總體生存率之間的關系。還有一個局限是，大多數患者是在接受化療并且確定化療有效后被隨機分配是否手術。因此，這些結果對于以內分泌治療或化療加分子靶向治療作為一線治療的患者的指導意義尚不清楚。
2.2.2 美國 TBCRC 013 研究（注冊編號：NCT00941759） [29 ]
該研究是一項多中心前瞻性研究，所有患者均接受一線全身治療。112 例患者的中位年齡為 51 歲，中位原發腫瘤直徑為 3.2 cm，中位隨訪時間為 54 個月。94 例患者對一線治療敏感，一線治療敏感者相對不敏感者有更好的 3 年總生存率（P<0.001）。在一線治療敏感患者中，39 例患者行手術治療，手術組和非手術組的 3 年總生存率無差異。選擇手術治療的患者的腫瘤較大（P=0.01），伴有單器官轉移以及接受過一線化療的比例相對未手術組更高（P=0.001，P=0.002）。在一線治療敏感者中，手術與任何腫瘤亞型生存率的提高都無關。
2.2.3 奧地利 ABCSG-28 研究（注冊編號： NCT01015625） [30 ]
該研究選取 2011 年至 2015 年期間奧地利的 90 例既往未治療的Ⅳ期乳腺癌患者，隨機分為原發腫瘤手術切除加全身治療組（手術組，45 例）和全身治療組（非手術組，45 例）。患者的中位隨訪時間為 37.5 個月，主要研究終點是總生存。兩組患者在重要的預后因素方面，如分子亞型、病灶大小、內臟轉移、單純骨轉移、一線治療類型等方面都達到了很好的平衡。手術組患者的中位生存期為 34.6 個月，而非手術組為 54.8 個月（P=0.267）；手術組的遠處進展時間的中位數為 13.9 個月，非手術組為 29.0 個月（P=0.066 8）。這些數據不能證明患者在乳腺癌原發灶的手術切除中有總生存獲益。手術組的腫瘤分期明顯高于非手術組，這是該研究的一個局限性。該研究原計劃招募 254 例患者，由于招募情況不佳，研究提前終止，共招募到了 90 例患者。該研究者也認為，此研究對比兩組結果之間差異的能力不足，無法提供確切的結論。
2.2.4 土耳其的 MF07-01 研究（注冊編號：NCT00557986） [31 ]
該研究是一項多中心Ⅲ期隨機對照研究。患者確診后被隨機分為手術+系統治療（LRT）組和系統治療（ST）組。患者手術與否，都會接受系統治療。研究納入了 274 例患者：LRT 組 138 例，ST 組 136 例。結果顯示，LRT 組的死亡率比 ST 組低 34%（P=0.005）。此外，亞組分析結果顯示，LRT 組在以下幾個方面的死亡風險低于 ST 組：HR 陽性（P=0.01）、HER-2 陰性（P=0.01）及年齡小于 55 歲（P=0.007）。三陰性患者中，有 85% 的患者死亡，其中 LRT 組的中位生存時間為 17.5 個月，ST 組的中位生存時間為 18 個月（P=0.49），兩者沒有差異。單發骨轉移的患者中，LRT 組的中位生存時間比 ST 組長近 10 個月，LRT 組患者的 5 年生存率為 51.7%，ST 組為 29.2%，提示單發骨轉移的患者能通過手術獲益。亞組分析結果還顯示，有多發肝/肺轉移的患者手術后的預后明顯較差。LRT 組患者的 3 年生存率是 31%，而 ST 組為 67%。該研究結果表明，選擇性的前期手術在內臟轉移患者群體中似乎沒有任何作用。這項研究中，ST 組的局部進展/復發的發生率是 LRT 組的 11 倍。手術可以控制局部進展/復發，對新發Ⅳ期患者來說，這意味著更長的生存時間。此研究中，HR 狀態并不是均勻分布的，對分子分型的忽略是這項研究的一個不足。
2.3 小結
目前關于Ⅳ期乳腺癌是否需要手術的研究不在少數，回顧性研究的結論大都是手術對Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是受限于回顧性研究的限制，接受手術的患者年輕、腫瘤負荷小且合并癥少，本身存在不可避免的偏倚。大型 Meta 分析[32-34]結果也是得出了不同的結論，因而目前仍是存在爭議的。前瞻性研究中，印度 Tata 醫院和 TBCRC 013 兩項研究的研究對象是一線全身治療有效后再進行手術，得出了陰性結論；MF07-01 和 ABCSG-28 兩項研究的研究對象是即刻手術，兩項研究關于手術對于Ⅳ期乳腺癌的必要性得出了不同的結論。這反映出了一個手術時機的問題。在前瞻性研究中，MF07-01 研究相對來說患者數量較多且分析較為全面，它得出了手術對生存有益的結論。此外也有回顧性分析支持其亞組分析的結論：年輕[16,19,21]、HR 陽性[18-19,21-22]及單發骨轉移[12,16,19]患者的死亡風險較低，三陰型乳腺癌未見獲益[18]，手術對內臟轉移的患者也未見效果[16,24]。這幾項前瞻性研究存在未進行靶向治療、HR 分布不均勻、患者數量招募少等不足。有回顧性研究[18,24]發現，HER-2 狀態對Ⅳ期乳腺癌手術是否獲益相關。日本的 JCOG1017[5]、荷蘭的 NCT01392586[35]以及美國的 NCT01242800[36]研究都是目前尚未出結果的前瞻隨機對照研究，有待它們的結果以進行進一步的分析。
3 中國的相關臨床研究
3.1 四川大學華西醫院的研究[37 ]
該研究納入 1999 年至 2014 年期間診斷為Ⅳ期乳腺癌的女性患者（n=223）。采用單因素和多因素分析方法評估了手術和總生存之間的關系。有 79.4%（n=177）的原發腫瘤接受了手術，有 20.6%（n=46）的原發腫瘤沒有接受手術。手術組患者的總生存時間明顯延長（P<0.001）。在單因素分析中，生存率與手術治療、住院時間、腫瘤直徑、淋巴結轉移、HR 狀態、激素治療和放療有關。在多因素分析中，手術是總生存的獨立預后因素，其他獨立預后因素包括內分泌治療和放療。該研究表明，原發乳腺腫瘤手術對Ⅳ期乳腺癌患者的總生存有積極的影響。在亞組分析中發現，與生活在農村的女性相比，生活在城市的女性可以從手術中獲得生存優勢。在農村地區，無論手術治療與否，婦女的生存期都很短（手術組為 28.5 個月，非手術組為 21.3 個月）。亞組分析結果顯示，生存與診斷年齡、絕經狀態、HR 狀態、HER-2 表達和分子亞型無關。單中心研究、患者人數較少（僅代表西南地區患者）及不可避免的選擇偏倚，都是這項研究的局限。
3.2 中國醫學科學院國家癌癥中心/腫瘤醫院的研究[38 ]
該研究選取 2001 年至 2016 年期間接受治療的新發Ⅳ期乳腺癌患者，探討局部切除聯合放療對Ⅳ期乳腺癌患者預后的影響。患者分為手術組和非手術組，中位隨訪時間為 54.5 個月，評估患者的總生存和遠處無進展生存。157 例患者中有 42.0% 的患者（n=66）接受了手術治療，58.0%（n=91）的患者沒有接受手術。其中 33.1%（n=52）的患者接受了局部放療。與非手術組相比，手術組患者的 5 年總生存時間和 5 年遠處無進展生存時間更長。在接受放療的患者中，遠處無進展生存時間也明顯更長。有 2 個因素被證實與生存有關：對全身治療的反應和外科治療。同時多因素分析結果表明，HR 狀態對遠處無進展生存有顯著影響。
3.3 中山大學癌癥中心的研究[39 ]
該研究將 2006 年至 2013 年期間新發的轉移性乳腺癌患者（n=313）按是否手術分為 2 組。313 例患者中，有 60.1%（n=188）的患者接受了局部手術。平衡臨床和腫瘤特點后，接受局部手術的患者與未接受手術的患者相比死亡率降低了 47%。分層生存分析結果顯示，單純骨轉移（原發腫瘤≤5 cm）、軟組織轉移或≤3 個轉移部位的患者能通過手術獲益。該研究得出結論：手術切除原發腫瘤可提高部分新發Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.4 香港瑪麗醫院的研究[40 ]
該研究納入 2007 年至 2016 年期間所有新發轉移性乳腺癌的患者，所有患者均根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南采用多學科方法進行管理。該組患者的診斷年齡的中位數為 53 歲。91 例患者接受了原發性腫瘤切除（手術組），81 例患者未行手術治療（非手術組）。比較兩組人群的基線人口學特征，結果除年齡（手術組明顯較年輕）外，手術組與非手術組的其他基線患者或腫瘤學特征 ［包括 T/N 分期、遠處轉移數、美國麻醉醫師協會（ASA）評分、腫瘤分子生物學類型及接受的全身治療類型］ 均具有可比性。該研究結果顯示：患者的中位生存時間為 48 個月，手術組的 5 年總生存情況明顯優于非手術組（P=0.026）。通過分析年齡、HR 狀態、HER-2 狀態、轉移部位、寡轉移、原發腫瘤大小等因素與預后的關系后發現，高齡（P=0.005）和內臟轉移（P=0.038）是預后的重要因素，提示著不良預后，而 HR 陽性是分析中唯一的良性預后因子（P=0.001）。存在 1、2、3、4 及 5 個轉移灶患者的中位生存時間分別是 69、47、38、48 及 61 個月。不同遠處轉移灶數目的差異對于患者生存的影響無統計學意義（P=0.072）。該研究最終得出結論，原發性乳腺腫瘤的手術切除可提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.5 小結
關于Ⅳ期乳腺癌患者是否需要手術的大部分研究數據都來源于國外，結論并非完全適用于中國人[41]。前文中 4 項回顧性研究[37-40]都得出了手術有益的結論。其中華西醫院[37]的多因素分析結果中，除了手術是總生存的獨立預后因素外，放療也是一個預后因素，其他回顧性研究[38,42]表明手術聯合放療會使預后獲益。前述研究同時指出了地域對乳腺癌生存的影響，農村患者的總生存率和無進展生存率明顯低于城市患者[43]，這可能與農村地區缺乏疾病意識、心理認知和綜合老年醫學評估有關。雖然術后有外形改變的困擾，但是不手術患者的心理負擔及對局部復發的恐懼更為嚴重[44]。因此，對疾病的正確認識和必要的心理疏導也是會影響生存的。香港瑪麗醫院[40]的分析結果表明，高齡和內臟轉移是不良預后因素，HR 陽性提示著良好預后，前瞻性研究 MF07-01[31]也有類似的結論。不同遠處轉移灶數目的差異對于患者生存的影響無統計學意義，但是中山大學癌癥中心得出了≤3 個轉移部位的患者能通過手術獲益的結論，這是互相矛盾的，可能由于兩項研究的患者數量都較少，代表性不夠，導致結果不統一。鑒于這幾項國內研究都是回顧性研究，患者數量較少以及不可避免的選擇偏倚對于結果的可信性都有影響，亟待前瞻性研究來給出令人信服的結論。
4 結論
現今Ⅳ期乳腺癌發現得越來越早，系統治療在不斷完善，手術的范圍和創傷也在變小。因此，今天許多被診斷為Ⅳ期乳腺癌患者的腫瘤或疾病負擔率比之前的患者要低，治療策略也要隨之變化。Ⅳ期乳腺癌的治療目的在于緩解癥狀、提高生活質量以及延長生存期。手術對于緩解癥狀和心理壓力有一定作用，目前需要確定其對于生存的影響。目前的指南并不推薦對Ⅳ期乳腺癌進行手術，通過對大量研究的分析，我們有理由相信，通過對Ⅳ期乳腺癌手術患者預后良好的臨床參數的確定，可以指導和選擇合適的手術患者，提高患者的生存率；也要盡量避免為那些不能從這個選擇中獲益的人群選擇手術。當討論新發Ⅳ期乳腺癌是否需要手術時，醫生必須考慮患者的年齡、身體狀態、手術時機、合并癥、腫瘤類型和轉移性疾病負擔。對Ⅳ期乳腺癌的精準治療，還需要進行更多的前瞻性研究來探索手術對Ⅳ期乳腺癌的效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：姜義確定文章的方向和題目，陳穎查閱文獻及撰寫論文，張研和杜彤華指導論文寫作，張金香和王加琪提出修改意見。
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約占 24.2%，在全球很多國家，乳腺癌的發病率和死亡率均居女性癌癥發病和死亡的首位[1]。一項多中心研究[2]顯示，我國新發乳腺癌人群中，2.4% 為Ⅳ期乳腺癌，這一比例在經濟落后的地區更高。這項多中心研究[2]數據來自外科醫生，存在低估的可能性[3]。荷蘭[4]、日本[5]、美國[6]等國的新發Ⅳ期乳腺癌比例為 3%～5%。在乳腺癌治療領域，現今形成了手術、化療、放療、內分泌治療及分子靶向治療的綜合治療策略，總體生存期逐漸增長。然而，Ⅳ期乳腺癌仍是不可治愈的，同時由于治療多樣化，也可以把Ⅳ期乳腺癌當作一種慢性病來管理和治療[7]。關于新發Ⅳ期乳腺癌是否要對原發腫瘤進行手術是近年來乳腺癌領域富有爭議的問題，筆者現就原發腫瘤手術在Ⅳ期乳腺癌治療中的研究現狀作一綜述。
1 關于原發腫瘤切除的相關理論
有理論認為，通過切除腫瘤的主體可以達到更好的疾病控制，對這種生存優勢的解釋包括：通過減輕腫瘤負擔增強免疫調節[8]，通過清除乳腺癌干細胞和新轉移瘤的種子源降低轉移可能、提高化療療效，以及降低潛在耐藥細胞系的發展可能性[9]。同時有理論認為，原發腫瘤可以抑制轉移灶的血管生成，切除原發腫瘤會解除這種抑制，促進轉移灶的發展[10]。此外還有學者[11]認為，轉移性疾病患者的免疫功能受損，手術壓力會促進轉移性增殖。然而，這些理論均是基于動物研究的，對于人類Ⅳ期乳腺癌是否手術需要臨床研究來證明。
2 國外的相關臨床研究
2.1 回顧性研究
大量回顧性研究[11-27]結果說明，手術對新發Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是由于回顧性研究本身的限制，這些研究或多或少都存在一些偏倚，如分組不能隨機、手術患者年齡較為年輕、腫瘤較小、患者全身狀態好（合并癥少）等偏倚使這些回顧性研究的結果存疑。
2.2 前瞻性研究
2.2.1 印度 Tata 紀念醫院的研究（注冊編號：NCT00193778） [28 ]
該研究隨機分配 2005 年至 2013 年期間收治的 350 例患者，其中 173 例接受局部治療（手術），177 例不接受局部治療。所有患者的中位隨訪時間為 23 個月，2 組的中位生存時間比較差異沒有統計學意義（P=0.79），2 年總生存率也沒有差別（41.9% 比 43%）。接受局部治療的患者與未接受局部治療的患者相比，其遠處無進展生存情況較差。沒有證據表明，絕經與否、轉移性疾病負荷、激素受體（HR）狀態和人表皮生長因子受體 2（HER-2）狀態與手術獲益有關；沒有證據表明，原發腫瘤的局部治療會影響對一線化療有效的新發Ⅳ期乳腺癌患者的總體生存。該研究團隊認為，局部治療不應常規進行。
該研究的局限性：350 例患者中有 107 例是 HER-2 陽性患者，但其中大多數（98 例，占 92%）患者由于經濟原因沒有接受 HER-2 靶向治療。因此沒有評估這些因素與總體生存率之間的關系。還有一個局限是，大多數患者是在接受化療并且確定化療有效后被隨機分配是否手術。因此，這些結果對于以內分泌治療或化療加分子靶向治療作為一線治療的患者的指導意義尚不清楚。
2.2.2 美國 TBCRC 013 研究（注冊編號：NCT00941759） [29 ]
該研究是一項多中心前瞻性研究，所有患者均接受一線全身治療。112 例患者的中位年齡為 51 歲，中位原發腫瘤直徑為 3.2 cm，中位隨訪時間為 54 個月。94 例患者對一線治療敏感，一線治療敏感者相對不敏感者有更好的 3 年總生存率（P<0.001）。在一線治療敏感患者中，39 例患者行手術治療，手術組和非手術組的 3 年總生存率無差異。選擇手術治療的患者的腫瘤較大（P=0.01），伴有單器官轉移以及接受過一線化療的比例相對未手術組更高（P=0.001，P=0.002）。在一線治療敏感者中，手術與任何腫瘤亞型生存率的提高都無關。
2.2.3 奧地利 ABCSG-28 研究（注冊編號： NCT01015625） [30 ]
該研究選取 2011 年至 2015 年期間奧地利的 90 例既往未治療的Ⅳ期乳腺癌患者，隨機分為原發腫瘤手術切除加全身治療組（手術組，45 例）和全身治療組（非手術組，45 例）。患者的中位隨訪時間為 37.5 個月，主要研究終點是總生存。兩組患者在重要的預后因素方面，如分子亞型、病灶大小、內臟轉移、單純骨轉移、一線治療類型等方面都達到了很好的平衡。手術組患者的中位生存期為 34.6 個月，而非手術組為 54.8 個月（P=0.267）；手術組的遠處進展時間的中位數為 13.9 個月，非手術組為 29.0 個月（P=0.066 8）。這些數據不能證明患者在乳腺癌原發灶的手術切除中有總生存獲益。手術組的腫瘤分期明顯高于非手術組，這是該研究的一個局限性。該研究原計劃招募 254 例患者，由于招募情況不佳，研究提前終止，共招募到了 90 例患者。該研究者也認為，此研究對比兩組結果之間差異的能力不足，無法提供確切的結論。
2.2.4 土耳其的 MF07-01 研究（注冊編號：NCT00557986） [31 ]
該研究是一項多中心Ⅲ期隨機對照研究。患者確診后被隨機分為手術+系統治療（LRT）組和系統治療（ST）組。患者手術與否，都會接受系統治療。研究納入了 274 例患者：LRT 組 138 例，ST 組 136 例。結果顯示，LRT 組的死亡率比 ST 組低 34%（P=0.005）。此外，亞組分析結果顯示，LRT 組在以下幾個方面的死亡風險低于 ST 組：HR 陽性（P=0.01）、HER-2 陰性（P=0.01）及年齡小于 55 歲（P=0.007）。三陰性患者中，有 85% 的患者死亡，其中 LRT 組的中位生存時間為 17.5 個月，ST 組的中位生存時間為 18 個月（P=0.49），兩者沒有差異。單發骨轉移的患者中，LRT 組的中位生存時間比 ST 組長近 10 個月，LRT 組患者的 5 年生存率為 51.7%，ST 組為 29.2%，提示單發骨轉移的患者能通過手術獲益。亞組分析結果還顯示，有多發肝/肺轉移的患者手術后的預后明顯較差。LRT 組患者的 3 年生存率是 31%，而 ST 組為 67%。該研究結果表明，選擇性的前期手術在內臟轉移患者群體中似乎沒有任何作用。這項研究中，ST 組的局部進展/復發的發生率是 LRT 組的 11 倍。手術可以控制局部進展/復發，對新發Ⅳ期患者來說，這意味著更長的生存時間。此研究中，HR 狀態并不是均勻分布的，對分子分型的忽略是這項研究的一個不足。
2.3 小結
目前關于Ⅳ期乳腺癌是否需要手術的研究不在少數，回顧性研究的結論大都是手術對Ⅳ期乳腺癌的生存有益。但是受限于回顧性研究的限制，接受手術的患者年輕、腫瘤負荷小且合并癥少，本身存在不可避免的偏倚。大型 Meta 分析[32-34]結果也是得出了不同的結論，因而目前仍是存在爭議的。前瞻性研究中，印度 Tata 醫院和 TBCRC 013 兩項研究的研究對象是一線全身治療有效后再進行手術，得出了陰性結論；MF07-01 和 ABCSG-28 兩項研究的研究對象是即刻手術，兩項研究關于手術對于Ⅳ期乳腺癌的必要性得出了不同的結論。這反映出了一個手術時機的問題。在前瞻性研究中，MF07-01 研究相對來說患者數量較多且分析較為全面，它得出了手術對生存有益的結論。此外也有回顧性分析支持其亞組分析的結論：年輕[16,19,21]、HR 陽性[18-19,21-22]及單發骨轉移[12,16,19]患者的死亡風險較低，三陰型乳腺癌未見獲益[18]，手術對內臟轉移的患者也未見效果[16,24]。這幾項前瞻性研究存在未進行靶向治療、HR 分布不均勻、患者數量招募少等不足。有回顧性研究[18,24]發現，HER-2 狀態對Ⅳ期乳腺癌手術是否獲益相關。日本的 JCOG1017[5]、荷蘭的 NCT01392586[35]以及美國的 NCT01242800[36]研究都是目前尚未出結果的前瞻隨機對照研究，有待它們的結果以進行進一步的分析。
3 中國的相關臨床研究
3.1 四川大學華西醫院的研究[37 ]
該研究納入 1999 年至 2014 年期間診斷為Ⅳ期乳腺癌的女性患者（n=223）。采用單因素和多因素分析方法評估了手術和總生存之間的關系。有 79.4%（n=177）的原發腫瘤接受了手術，有 20.6%（n=46）的原發腫瘤沒有接受手術。手術組患者的總生存時間明顯延長（P<0.001）。在單因素分析中，生存率與手術治療、住院時間、腫瘤直徑、淋巴結轉移、HR 狀態、激素治療和放療有關。在多因素分析中，手術是總生存的獨立預后因素，其他獨立預后因素包括內分泌治療和放療。該研究表明，原發乳腺腫瘤手術對Ⅳ期乳腺癌患者的總生存有積極的影響。在亞組分析中發現，與生活在農村的女性相比，生活在城市的女性可以從手術中獲得生存優勢。在農村地區，無論手術治療與否，婦女的生存期都很短（手術組為 28.5 個月，非手術組為 21.3 個月）。亞組分析結果顯示，生存與診斷年齡、絕經狀態、HR 狀態、HER-2 表達和分子亞型無關。單中心研究、患者人數較少（僅代表西南地區患者）及不可避免的選擇偏倚，都是這項研究的局限。
3.2 中國醫學科學院國家癌癥中心/腫瘤醫院的研究[38 ]
該研究選取 2001 年至 2016 年期間接受治療的新發Ⅳ期乳腺癌患者，探討局部切除聯合放療對Ⅳ期乳腺癌患者預后的影響。患者分為手術組和非手術組，中位隨訪時間為 54.5 個月，評估患者的總生存和遠處無進展生存。157 例患者中有 42.0% 的患者（n=66）接受了手術治療，58.0%（n=91）的患者沒有接受手術。其中 33.1%（n=52）的患者接受了局部放療。與非手術組相比，手術組患者的 5 年總生存時間和 5 年遠處無進展生存時間更長。在接受放療的患者中，遠處無進展生存時間也明顯更長。有 2 個因素被證實與生存有關：對全身治療的反應和外科治療。同時多因素分析結果表明，HR 狀態對遠處無進展生存有顯著影響。
3.3 中山大學癌癥中心的研究[39 ]
該研究將 2006 年至 2013 年期間新發的轉移性乳腺癌患者（n=313）按是否手術分為 2 組。313 例患者中，有 60.1%（n=188）的患者接受了局部手術。平衡臨床和腫瘤特點后，接受局部手術的患者與未接受手術的患者相比死亡率降低了 47%。分層生存分析結果顯示，單純骨轉移（原發腫瘤≤5 cm）、軟組織轉移或≤3 個轉移部位的患者能通過手術獲益。該研究得出結論：手術切除原發腫瘤可提高部分新發Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.4 香港瑪麗醫院的研究[40 ]
該研究納入 2007 年至 2016 年期間所有新發轉移性乳腺癌的患者，所有患者均根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南采用多學科方法進行管理。該組患者的診斷年齡的中位數為 53 歲。91 例患者接受了原發性腫瘤切除（手術組），81 例患者未行手術治療（非手術組）。比較兩組人群的基線人口學特征，結果除年齡（手術組明顯較年輕）外，手術組與非手術組的其他基線患者或腫瘤學特征 ［包括 T/N 分期、遠處轉移數、美國麻醉醫師協會（ASA）評分、腫瘤分子生物學類型及接受的全身治療類型］ 均具有可比性。該研究結果顯示：患者的中位生存時間為 48 個月，手術組的 5 年總生存情況明顯優于非手術組（P=0.026）。通過分析年齡、HR 狀態、HER-2 狀態、轉移部位、寡轉移、原發腫瘤大小等因素與預后的關系后發現，高齡（P=0.005）和內臟轉移（P=0.038）是預后的重要因素，提示著不良預后，而 HR 陽性是分析中唯一的良性預后因子（P=0.001）。存在 1、2、3、4 及 5 個轉移灶患者的中位生存時間分別是 69、47、38、48 及 61 個月。不同遠處轉移灶數目的差異對于患者生存的影響無統計學意義（P=0.072）。該研究最終得出結論，原發性乳腺腫瘤的手術切除可提高Ⅳ期乳腺癌患者的生存率。
3.5 小結
關于Ⅳ期乳腺癌患者是否需要手術的大部分研究數據都來源于國外，結論并非完全適用于中國人[41]。前文中 4 項回顧性研究[37-40]都得出了手術有益的結論。其中華西醫院[37]的多因素分析結果中，除了手術是總生存的獨立預后因素外，放療也是一個預后因素，其他回顧性研究[38,42]表明手術聯合放療會使預后獲益。前述研究同時指出了地域對乳腺癌生存的影響，農村患者的總生存率和無進展生存率明顯低于城市患者[43]，這可能與農村地區缺乏疾病意識、心理認知和綜合老年醫學評估有關。雖然術后有外形改變的困擾，但是不手術患者的心理負擔及對局部復發的恐懼更為嚴重[44]。因此，對疾病的正確認識和必要的心理疏導也是會影響生存的。香港瑪麗醫院[40]的分析結果表明，高齡和內臟轉移是不良預后因素，HR 陽性提示著良好預后，前瞻性研究 MF07-01[31]也有類似的結論。不同遠處轉移灶數目的差異對于患者生存的影響無統計學意義，但是中山大學癌癥中心得出了≤3 個轉移部位的患者能通過手術獲益的結論，這是互相矛盾的，可能由于兩項研究的患者數量都較少，代表性不夠，導致結果不統一。鑒于這幾項國內研究都是回顧性研究，患者數量較少以及不可避免的選擇偏倚對于結果的可信性都有影響，亟待前瞻性研究來給出令人信服的結論。
4 結論
現今Ⅳ期乳腺癌發現得越來越早，系統治療在不斷完善，手術的范圍和創傷也在變小。因此，今天許多被診斷為Ⅳ期乳腺癌患者的腫瘤或疾病負擔率比之前的患者要低，治療策略也要隨之變化。Ⅳ期乳腺癌的治療目的在于緩解癥狀、提高生活質量以及延長生存期。手術對于緩解癥狀和心理壓力有一定作用，目前需要確定其對于生存的影響。目前的指南并不推薦對Ⅳ期乳腺癌進行手術，通過對大量研究的分析，我們有理由相信，通過對Ⅳ期乳腺癌手術患者預后良好的臨床參數的確定，可以指導和選擇合適的手術患者，提高患者的生存率；也要盡量避免為那些不能從這個選擇中獲益的人群選擇手術。當討論新發Ⅳ期乳腺癌是否需要手術時，醫生必須考慮患者的年齡、身體狀態、手術時機、合并癥、腫瘤類型和轉移性疾病負擔。對Ⅳ期乳腺癌的精準治療，還需要進行更多的前瞻性研究來探索手術對Ⅳ期乳腺癌的效果。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：姜義確定文章的方向和題目，陳穎查閱文獻及撰寫論文，張研和杜彤華指導論文寫作，張金香和王加琪提出修改意見。