引用本文： 程康文, 王貴和, 束寬山, 鄭明, 王亞娟, 馬冬花, 王劍. 添加 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養對胃癌術后患者營養、應激及肝功能的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(8): 964-969. doi: 10.7507/1007-9424.201910110 復制
根治性手術是治療胃癌的重要手段，但胃癌手術的風險大，術后并發癥發生率仍處于較高水平[1]。多數胃癌患者術前存在營養不良或營養風險，增加術后并發癥風險。此外，手術創傷應激及營養狀況影響胃癌患者的術后恢復，隨著加速康復外科理念的提出，更加注重減少機體炎癥應激反應[2]。外科患者若術后能量和蛋白質供給不足，可導致瘦組織群消耗，損害機體組織器官功能；而術后合理的營養支持可改善臨床結局[3]。長期使用腸外營養容易發生腸外營養相關的肝臟疾病，包括膽汁淤積、肝功能異常、肝脂肪浸潤、肝纖維化甚至肝硬變[4]。最近有報道[5]指出，商業化的多腔袋腸外營養制劑卡文更容易導致胃癌術后患者出現以總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素升高為主的腸外營養相關肝病。脂肪乳劑是腸外營養的重要組成部分，且魚油脂肪乳富含 ω-3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）。目前研究表明，魚油脂肪乳可以改善術后營養狀況、減輕炎癥反應、調節脂質代謝、保護肝功能及改善臨床結局[6-10]。因此，術后腸外營養最佳支持方案及相關臨床效果仍需循證醫學證實。本研究對存在營養風險的胃癌患者采用了術后添加含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持方案，并檢測圍手術期營養、應激和肝功能指標變化，以探討 ω-3 魚油脂肪乳的臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 年齡 18～75 歲；② 術前胃鏡病理學檢查明確為胃癌，且有根治性手術指征；③ 入院后歐洲腸外腸內營養學會營養風險篩查 2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）≥3 分，存在營養風險患者；④ 術前無肝、腎等重要器官功能異常；⑤ 術前未使用免疫調節劑和接受激素治療；⑥ 術前未行新輔助化療。排除標準：① 根據 2016 年國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌癥聯合委員會（AJCC）頒布的第 8 版胃癌分期系統[11]，診斷為Ⅳ期患者，即存在任何遠處轉移灶；② 伴嚴重的心血管疾病或糖尿病；③ 合并自身免疫性疾病；④ 術前存在嚴重代謝紊亂或高脂血癥，影響腸外營養使用；⑤ 術后存在血流動力學不穩，無法早期使用腸外營養；⑥ 病歷資料不完整。本研究經銅陵市人民醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。
本研究采用回顧性分析方法，回顧性收集 2018 年 3 月至 2019 年 9 月期間于銅陵市人民院胃腸外科行胃癌根治術的患者 80 例。其中男 55 例，女 25 例；年齡 39～75 歲、（61±8）歲；體質量指數（body mass index，BMI）17.45～25.01 kg/m2、（21.70±1.81）kg/m2；NRS 2002 評分 3～7 分、（4±1）分；手術時間 151～310 min、（247±31）min；腫瘤直徑 5.27～99.26 mm、（36.04±20.21）mm。其中 40 例患者在胃癌根治術后的腸外營養中添加 100 mLω-3 魚油脂肪乳（觀察組）；40 例患者胃癌根治術后實施常規腸外營養（對照組）。2 組患者的性別、年齡、BMI、NRS 2002 評分、手術時間、手術方式、吻合方式、術后病理分期及腫瘤直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
2 組患者的臨床資料比較
1.2 營養支持方案
2 組患者術后均經鼻腸管給予腸內營養乳劑鼻飼，并根據患者耐受情況逐漸增加，術后第 1～2 天給予百普力（紐迪希亞公司，1 kcal/mL）500 mL/d 或能全力（紐迪希亞公司，1 kcal/mL）500 mL/d，術后第 3～7 天給予瑞素（費森尤斯卡比華瑞公司，1 kcal/mL）500 mL/d 或能全力 500～1000 mL/d。對照組術后第 1 天開始予以腸外營養制劑卡文（費森尤斯卡比華瑞公司，1 000 kcal/1440 mL）1 440 mL 中心靜脈滴注 10～12 h；觀察組同時在 1 440 mL 卡文中加入 ω-3 魚油脂肪乳尤文 100 mL（費森尤斯卡比華瑞公司，112 kcal/100 mL），其中精制魚油含量 10 g、卵磷酯含量 1.2 g。2 組患者術后腸外營養支持均 5 d 以上，保證患者的每日總能量供應達到125.52 kJ（30 kcal）/kg，不足部分由靜脈輸注 20% 長鏈脂肪乳英脫利匹特（費森尤斯卡比華瑞公司，550 kcal/250 mL）和葡萄糖注射液按 1∶1 比例補充；氨基酸按照熱氮比 150∶1 補充，不足部分由復方氨基酸注射液樂凡命（費森尤斯卡比華瑞公司，57 g 總氨基酸/500 mL）補充；同時根據術后具體情況添加維生素、微量元素及礦物質。2 組患者的術后其他處理均一致。
1.3 觀察指標
① 營養和應激指標：記錄手術前 1 d，以及術后 1、3 和 7 d 患者的血總白蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、C 反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平；② 肝功能指標：記錄手術前 1 d，以及術后 3 d 和 7 d 患者的血總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和 γ 谷氨酰轉肽酶（γ-GT）水平。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 22.0 軟件進行數據的統計學分析。計量資料呈正態分布時以均數±標準差（
±s）表示，非正態分布時用 M（P25，P75）表示；符合正態分布的計量資料采取成組 t 檢驗或配對 t 檢驗，不符合正態分布的計量資料采取 Mann-Whitney U 檢驗或 Wilcoxon 符號秩和檢驗。計數資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 圍手術期營養指標變化
2 組患者術前 1 d 及術后 1、3 和 7 d 時的 TP 和 ALB 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。同組內與術前 1 d 比較，對照組和觀察組患者術后 1、3 及 7 d 的 TP 水平均降低（P<0.05）；與術前 1 d 比較，對照組和觀察組患者術后 1 d 的 ALB 水平降低（P<0.05），術后 7 d 升高（P<0.05），但術后 3 d 與術前 1 d 相比差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
2 組患者的圍手術期營養及應激指標比較
2.2 圍手術期應激指標變化
2 組患者術前 1 d 和術后 1 d 的 CRP 和 PCT 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后 3 d 和 7 d 時，觀察組患者的 CRP 和 PCT 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與術前 1 d 的 CRP 和 PCT 水平比較，觀察組和對照組術后 1、3 和 7 d 的 CRP 和 PCT 水平均增高（P<0.05）。見表 2。
2.3 圍手術期肝功能指標變化
2 組患者術前 1 d 和術后 3 d 的 CHO、TG 及 γ-GT 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但術后 7 d 觀察組的上述指標均低于對照組（P<0.05）；2 組術前 1 d 及術后 1 和 3 d 的 TBIL、ALT 和 ALP 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
同組內與術前 1 d 比較，術后各時點觀察組和對照組患者的 CHO 和 ALP 水平的差異均無統計學意義（P>0.05）；同組內與術前 1 d 比較，術后 3 d 和 7 d 時觀察組的 TG 和 TBIL 水平的差異均無統計學意義（P>0.05），但對照組術后 7 d 的 TG 和 TBIL 水平升高（P<0.05）；同組內與術前 1 d 比較，術后 7 d 觀察組和對照組的 ALT 和 γ-GT 水平均升高（P<0.05），但 2 組術后 3 d 和術前 1 d 相比差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
2 組患者的圍手術期肝功能指標比較
3 討論
手術創傷后，內分泌代謝功能和各種宿主防御機制發生深刻變化，導致分解代謝、免疫抑制及器官功能損害[12]。胃癌患者術前通常會發生營養不良，而且由于術后禁食以及手術引起的應激反應，會持續惡化營養狀況，從而影響術后的臨床結局。營養支持通常是為滿足患者的目標能量蛋白需求量而制定的，營養干預可改善機體的營養狀況和免疫功能，并可減輕術后應激反應程度，還可降低術后并發癥發生率[3]。本研究對存在營養不良風險的胃癌根治術患者，對比了術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養與不含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養的 2 組患者的臨床資料，對 2 組患者的營養狀態、應激反應及肝功能指標進行分析。
脂肪乳能提供必需脂肪酸和能量需求，以維持細胞結構和人體脂肪組織。以大豆油為來源的傳統長鏈脂肪乳富含 ω-6 多不飽和脂肪酸，可代謝產生花生四烯酸（arachidonic acid，AA），通過一系列酶反應合成前列腺素 I2、白三烯 B5 和血栓素 A2，這些物質是炎癥反應的重要促炎介質，并可抑制免疫功能[13]。長期大量使用長鏈脂肪乳容易導致促炎反應，且易發生膽汁淤積；中鏈脂肪乳的代謝產能快，減少了多不飽和脂肪酸含量，可減輕脂質過氧化反應，但缺乏必須脂肪酸[5, 14]。ω-3 魚油脂肪乳作為一重要的免疫營養素被廣泛應用于臨床營養支持治療中，主要包括具有生物活性的二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），它們屬于長鏈 ω-3 PUFAs，通過環氧化酶和脂氧合酶能競爭性地抑制 AA 的釋放與代謝，從而具有減少氧化應激損傷、改善細胞免疫功能、抑制炎癥反應等作用[15]。因此，本研究選用魚油脂肪乳作為營養干預的策略，來觀察胃癌患者圍手術期相關指標的變化。
本研究選用 TP 和 ALB 作為術后營養狀況觀察指標，結果發現，圍手術期（術前 1 d，術后 1、3 及 7 d）2 組患者的 TP 和 ALB 水平比較無明顯差異。Ma等[7]同樣報道，胃腸癌患者術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持 7 d ［80～140 mg/（kg·d）］，試驗組和對照組患者術后第 7 天的 ALB 水平與術前水平的差值比較差異無統計學意義 ［（?0.42±0.38）g/mL 比（?0.51±0.39）g/mL，P=0.153）］。一項前瞻性隨機對照研究比較了胃癌術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳 ［0.2 g/（kg·d）］ 的腸外營養效果，結果表明，術后第 6 天試驗組和對照組的 TP、ALB、前白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白水平的差異均無統計學意義[16]。進一步分析原因可能是：術后營養支持時間不夠長；術前 2 組患者嚴重營養不良的比例并不高；并未統計反映營養狀況的其他指標如體質量等。因此，今后我們可以觀察不同時間點、不同營養指標及術前不同營養狀況患者給予ω-3 魚油脂肪乳支持后的營養狀況改變。
CRP 是術后肝臟合成的急性期反應蛋白，反映術后應激反應的程度；PCT 是降鈣素的前肽物質，除感染因素外，非感染性因素如手術后由炎癥因子間接誘導的 PCT 釋放，也可反映機體的應激水平[1]。本研究表明，腸外營養添加 ω-3 魚油脂肪乳后可降低胃癌術后 CRP 和 PCT 水平。Wei 等[16]報道，胃癌術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養，相比對照組可以降低白細胞計數、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。一項納入 16 個隨機對照臨床試驗、共 1 008 例胃腸癌手術患者的 meta 分析（所有患者術后靜脈注射含有 ω-3 魚油的脂肪乳）結果表明，患者的炎癥標志物如 TNF、IL-6 和 CRP 水平均顯著降低[17]。最近梁濤等[18]也報道，老年胃癌術后使用 ω-3 魚油脂肪乳可以控制患者的炎癥及應激反應，表現為 CRP、IL-6、TNF-α 和 PCT 水平降低。以上研究均表明，魚油脂肪乳可減輕術后炎癥應激反應。ω-3 魚油脂肪乳減輕炎癥應激反應的生理機制除了 ω-3 PUFAs 通過競爭性地抑制 AA 的釋放與代謝外，還可能存在抑制核因子 kappa B 和產生 pro-resolution 介質，如消退素、保護素、maresins[19]等。ω-3 PUFAs 已經被證明會影響細胞膜的流動性和通透性，并改變細胞膜受體和酶的活性[20]。ω-3 PUFAs 優先與細胞膜磷脂結合，影響后續信號合成，調節內皮細胞、單核細胞和淋巴細胞表面某些黏附分子的表達7]，這些機制可能都會對體內免疫及應激反應產生影響，其具體機制仍需進一步深入研究。
本研究發現，術后 7 d 觀察組的 CHO 和 TG 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。Xyda 等[21]也報道，每日給予健康老年研究者口服 ω-3 PUFAs（2.7 g EPA、1.2 g DHA）4 個月后，基于核磁共振波譜的脂蛋白亞組分析顯示，老年研究者循環中 TG 水平降低，進一步發現這可能是由載脂蛋白 B 減少導致的。國內謝顯龍等[22]也報道：含 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養可減輕重癥腫瘤患者轉入 ICU 后第 14 天的 CHO 和 TG 水平。本組資料結果表明，對照組術后 3 d 和 7 d 的 TBIL 明顯高于術前水平（P<0.05），但是術后各時間點的組間差異均無統計學意義。然而，筆者相信，隨著 ω-3 魚油脂肪乳使用時間的延長，觀察組的 TBIL 水平與對照組的差異會有統計學意義；此外，2 組患者術后 7 d 的 γ-GT 水平高于術前，且術后 7 d 觀察組的γ-GT 水平低于對照組（P<0.05）。以上結果表明，ω-3 魚油脂肪乳可以一定程度減輕術后的膽汁淤積，調節脂質代謝，這對腸外營養相關肝臟疾病的預防有著重要作用，尤其是對于術前合并肝臟基礎疾病的胃癌患者。但是本研究并未發現 ω-3 魚油脂肪乳可以降低 ALT 和 ALP 水平，可能是因為病例數少，存在選擇偏倚。關于 ω-3 魚油脂肪乳可以減輕腸外營養相關肝臟損傷的研究顯示，在全腸外營養的大鼠模型中，可以發現，加用 ω-3 魚油脂肪乳可以降低肝酶水平及膽汁淤積指標水平，顯著改善肝臟的組織學改變[23]。在臨床研究中同樣發現：相比長鏈脂肪乳，ω-3 魚油脂肪乳可以改善腸功能衰竭患者的肝功能，可見 TBIL 和肝酶水平降低[24]。目前關于魚油脂肪乳對肝功能保護作用的相關機制不明，李智強等[25]報道，ω-3 魚油脂肪乳可通過上調肝型脂肪酸結合蛋白/過氧化物酶體增生物激活受體 α 信號通路相關因子的表達、維持肝細胞脂質穩態，來修復人肝 HL7702 細胞氧化損傷。因此，筆者認為，ω-3 魚油脂肪乳可通過調節脂質代謝和降低膽汁淤積而發揮護肝功能，其相關機制仍需開展臨床和基礎研究。
本研究中 2 組患者術后均同時啟動腸內營養，符合目前加速康復外理念，以促進患者術后早期康復，盡管所使用的腸內營養品種較多，但是其單位能量密度均一致，且 2 組患者術后均使用同樣的腸內營養配方或劑量，因此，筆者認為，腸內營養在實際應用中的差異對本研究的干擾可能較小。綜上所述，對于存在營養不良風險的胃癌患者，添加 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養可減輕術后炎癥應激反應、保護肝功能。但是，鑒于本研究為小樣本單中心回顧性研究，未來仍需循證醫學進一步證實。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：第一作者程康文直接參與研究設計、數據分析和論文撰寫；通信作者王貴和，對研究設計及論文構思提供指導性意見，并提供臨床技術支持；束寬山、鄭明及馬冬花參與疾病診治及相關數據的收集；王亞娟參與數據收集；王劍參與研究設計的指導及論文審校。
倫理批準聲明：本研究已通過銅陵市人民醫院倫理委員會的批準（倫理批準號：201803A）。
根治性手術是治療胃癌的重要手段，但胃癌手術的風險大，術后并發癥發生率仍處于較高水平[1]。多數胃癌患者術前存在營養不良或營養風險，增加術后并發癥風險。此外，手術創傷應激及營養狀況影響胃癌患者的術后恢復，隨著加速康復外科理念的提出，更加注重減少機體炎癥應激反應[2]。外科患者若術后能量和蛋白質供給不足，可導致瘦組織群消耗，損害機體組織器官功能；而術后合理的營養支持可改善臨床結局[3]。長期使用腸外營養容易發生腸外營養相關的肝臟疾病，包括膽汁淤積、肝功能異常、肝脂肪浸潤、肝纖維化甚至肝硬變[4]。最近有報道[5]指出，商業化的多腔袋腸外營養制劑卡文更容易導致胃癌術后患者出現以總膽紅素（TBIL）和直接膽紅素升高為主的腸外營養相關肝病。脂肪乳劑是腸外營養的重要組成部分，且魚油脂肪乳富含 ω-3 多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs）。目前研究表明，魚油脂肪乳可以改善術后營養狀況、減輕炎癥反應、調節脂質代謝、保護肝功能及改善臨床結局[6-10]。因此，術后腸外營養最佳支持方案及相關臨床效果仍需循證醫學證實。本研究對存在營養風險的胃癌患者采用了術后添加含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持方案，并檢測圍手術期營養、應激和肝功能指標變化，以探討 ω-3 魚油脂肪乳的臨床應用價值。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
納入標準：① 年齡 18～75 歲；② 術前胃鏡病理學檢查明確為胃癌，且有根治性手術指征；③ 入院后歐洲腸外腸內營養學會營養風險篩查 2002（nutritional risk screening 2002，NRS 2002）≥3 分，存在營養風險患者；④ 術前無肝、腎等重要器官功能異常；⑤ 術前未使用免疫調節劑和接受激素治療；⑥ 術前未行新輔助化療。排除標準：① 根據 2016 年國際抗癌聯盟（UICC）和美國癌癥聯合委員會（AJCC）頒布的第 8 版胃癌分期系統[11]，診斷為Ⅳ期患者，即存在任何遠處轉移灶；② 伴嚴重的心血管疾病或糖尿病；③ 合并自身免疫性疾病；④ 術前存在嚴重代謝紊亂或高脂血癥，影響腸外營養使用；⑤ 術后存在血流動力學不穩，無法早期使用腸外營養；⑥ 病歷資料不完整。本研究經銅陵市人民醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。
本研究采用回顧性分析方法，回顧性收集 2018 年 3 月至 2019 年 9 月期間于銅陵市人民院胃腸外科行胃癌根治術的患者 80 例。其中男 55 例，女 25 例；年齡 39～75 歲、（61±8）歲；體質量指數（body mass index，BMI）17.45～25.01 kg/m2、（21.70±1.81）kg/m2；NRS 2002 評分 3～7 分、（4±1）分；手術時間 151～310 min、（247±31）min；腫瘤直徑 5.27～99.26 mm、（36.04±20.21）mm。其中 40 例患者在胃癌根治術后的腸外營養中添加 100 mLω-3 魚油脂肪乳（觀察組）；40 例患者胃癌根治術后實施常規腸外營養（對照組）。2 組患者的性別、年齡、BMI、NRS 2002 評分、手術時間、手術方式、吻合方式、術后病理分期及腫瘤直徑比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 1。
表1
2 組患者的臨床資料比較
1.2 營養支持方案
2 組患者術后均經鼻腸管給予腸內營養乳劑鼻飼，并根據患者耐受情況逐漸增加，術后第 1～2 天給予百普力（紐迪希亞公司，1 kcal/mL）500 mL/d 或能全力（紐迪希亞公司，1 kcal/mL）500 mL/d，術后第 3～7 天給予瑞素（費森尤斯卡比華瑞公司，1 kcal/mL）500 mL/d 或能全力 500～1000 mL/d。對照組術后第 1 天開始予以腸外營養制劑卡文（費森尤斯卡比華瑞公司，1 000 kcal/1440 mL）1 440 mL 中心靜脈滴注 10～12 h；觀察組同時在 1 440 mL 卡文中加入 ω-3 魚油脂肪乳尤文 100 mL（費森尤斯卡比華瑞公司，112 kcal/100 mL），其中精制魚油含量 10 g、卵磷酯含量 1.2 g。2 組患者術后腸外營養支持均 5 d 以上，保證患者的每日總能量供應達到125.52 kJ（30 kcal）/kg，不足部分由靜脈輸注 20% 長鏈脂肪乳英脫利匹特（費森尤斯卡比華瑞公司，550 kcal/250 mL）和葡萄糖注射液按 1∶1 比例補充；氨基酸按照熱氮比 150∶1 補充，不足部分由復方氨基酸注射液樂凡命（費森尤斯卡比華瑞公司，57 g 總氨基酸/500 mL）補充；同時根據術后具體情況添加維生素、微量元素及礦物質。2 組患者的術后其他處理均一致。
1.3 觀察指標
① 營養和應激指標：記錄手術前 1 d，以及術后 1、3 和 7 d 患者的血總白蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、C 反應蛋白（CRP）和降鈣素原（PCT）水平；② 肝功能指標：記錄手術前 1 d，以及術后 3 d 和 7 d 患者的血總膽固醇（CHO）、甘油三酯（TG）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）和 γ 谷氨酰轉肽酶（γ-GT）水平。
1.4 統計學方法
應用 SPSS 22.0 軟件進行數據的統計學分析。計量資料呈正態分布時以均數±標準差（±s）表示，非正態分布時用 M（P25，P75）表示；符合正態分布的計量資料采取成組 t 檢驗或配對 t 檢驗，不符合正態分布的計量資料采取 Mann-Whitney U 檢驗或 Wilcoxon 符號秩和檢驗。計數資料的統計方法采用成組 χ2 檢驗。檢驗水準 α=0.05。
2 結果
2.1 圍手術期營養指標變化
2 組患者術前 1 d 及術后 1、3 和 7 d 時的 TP 和 ALB 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。同組內與術前 1 d 比較，對照組和觀察組患者術后 1、3 及 7 d 的 TP 水平均降低（P<0.05）；與術前 1 d 比較，對照組和觀察組患者術后 1 d 的 ALB 水平降低（P<0.05），術后 7 d 升高（P<0.05），但術后 3 d 與術前 1 d 相比差異無統計學意義（P>0.05）。見表 2。
表2
2 組患者的圍手術期營養及應激指標比較
2.2 圍手術期應激指標變化
2 組患者術前 1 d 和術后 1 d 的 CRP 和 PCT 水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；術后 3 d 和 7 d 時，觀察組患者的 CRP 和 PCT 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。與術前 1 d 的 CRP 和 PCT 水平比較，觀察組和對照組術后 1、3 和 7 d 的 CRP 和 PCT 水平均增高（P<0.05）。見表 2。
2.3 圍手術期肝功能指標變化
2 組患者術前 1 d 和術后 3 d 的 CHO、TG 及 γ-GT 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），但術后 7 d 觀察組的上述指標均低于對照組（P<0.05）；2 組術前 1 d 及術后 1 和 3 d 的 TBIL、ALT 和 ALP 水平比較差異均無統計學意義（P>0.05）。
同組內與術前 1 d 比較，術后各時點觀察組和對照組患者的 CHO 和 ALP 水平的差異均無統計學意義（P>0.05）；同組內與術前 1 d 比較，術后 3 d 和 7 d 時觀察組的 TG 和 TBIL 水平的差異均無統計學意義（P>0.05），但對照組術后 7 d 的 TG 和 TBIL 水平升高（P<0.05）；同組內與術前 1 d 比較，術后 7 d 觀察組和對照組的 ALT 和 γ-GT 水平均升高（P<0.05），但 2 組術后 3 d 和術前 1 d 相比差異均無統計學意義（P>0.05）。見表 3。
表3
2 組患者的圍手術期肝功能指標比較
3 討論
手術創傷后，內分泌代謝功能和各種宿主防御機制發生深刻變化，導致分解代謝、免疫抑制及器官功能損害[12]。胃癌患者術前通常會發生營養不良，而且由于術后禁食以及手術引起的應激反應，會持續惡化營養狀況，從而影響術后的臨床結局。營養支持通常是為滿足患者的目標能量蛋白需求量而制定的，營養干預可改善機體的營養狀況和免疫功能，并可減輕術后應激反應程度，還可降低術后并發癥發生率[3]。本研究對存在營養不良風險的胃癌根治術患者，對比了術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養與不含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養的 2 組患者的臨床資料，對 2 組患者的營養狀態、應激反應及肝功能指標進行分析。
脂肪乳能提供必需脂肪酸和能量需求，以維持細胞結構和人體脂肪組織。以大豆油為來源的傳統長鏈脂肪乳富含 ω-6 多不飽和脂肪酸，可代謝產生花生四烯酸（arachidonic acid，AA），通過一系列酶反應合成前列腺素 I2、白三烯 B5 和血栓素 A2，這些物質是炎癥反應的重要促炎介質，并可抑制免疫功能[13]。長期大量使用長鏈脂肪乳容易導致促炎反應，且易發生膽汁淤積；中鏈脂肪乳的代謝產能快，減少了多不飽和脂肪酸含量，可減輕脂質過氧化反應，但缺乏必須脂肪酸[5, 14]。ω-3 魚油脂肪乳作為一重要的免疫營養素被廣泛應用于臨床營養支持治療中，主要包括具有生物活性的二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA），它們屬于長鏈 ω-3 PUFAs，通過環氧化酶和脂氧合酶能競爭性地抑制 AA 的釋放與代謝，從而具有減少氧化應激損傷、改善細胞免疫功能、抑制炎癥反應等作用[15]。因此，本研究選用魚油脂肪乳作為營養干預的策略，來觀察胃癌患者圍手術期相關指標的變化。
本研究選用 TP 和 ALB 作為術后營養狀況觀察指標，結果發現，圍手術期（術前 1 d，術后 1、3 及 7 d）2 組患者的 TP 和 ALB 水平比較無明顯差異。Ma等[7]同樣報道，胃腸癌患者術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養支持 7 d ［80～140 mg/（kg·d）］，試驗組和對照組患者術后第 7 天的 ALB 水平與術前水平的差值比較差異無統計學意義 ［（?0.42±0.38）g/mL 比（?0.51±0.39）g/mL，P=0.153）］。一項前瞻性隨機對照研究比較了胃癌術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳 ［0.2 g/（kg·d）］ 的腸外營養效果，結果表明，術后第 6 天試驗組和對照組的 TP、ALB、前白蛋白、視黃醇結合蛋白及轉鐵蛋白水平的差異均無統計學意義[16]。進一步分析原因可能是：術后營養支持時間不夠長；術前 2 組患者嚴重營養不良的比例并不高；并未統計反映營養狀況的其他指標如體質量等。因此，今后我們可以觀察不同時間點、不同營養指標及術前不同營養狀況患者給予ω-3 魚油脂肪乳支持后的營養狀況改變。
CRP 是術后肝臟合成的急性期反應蛋白，反映術后應激反應的程度；PCT 是降鈣素的前肽物質，除感染因素外，非感染性因素如手術后由炎癥因子間接誘導的 PCT 釋放，也可反映機體的應激水平[1]。本研究表明，腸外營養添加 ω-3 魚油脂肪乳后可降低胃癌術后 CRP 和 PCT 水平。Wei 等[16]報道，胃癌術后使用含有 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養，相比對照組可以降低白細胞計數、白介素（interleukin，IL）-1β、IL-6 和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。一項納入 16 個隨機對照臨床試驗、共 1 008 例胃腸癌手術患者的 meta 分析（所有患者術后靜脈注射含有 ω-3 魚油的脂肪乳）結果表明，患者的炎癥標志物如 TNF、IL-6 和 CRP 水平均顯著降低[17]。最近梁濤等[18]也報道，老年胃癌術后使用 ω-3 魚油脂肪乳可以控制患者的炎癥及應激反應，表現為 CRP、IL-6、TNF-α 和 PCT 水平降低。以上研究均表明，魚油脂肪乳可減輕術后炎癥應激反應。ω-3 魚油脂肪乳減輕炎癥應激反應的生理機制除了 ω-3 PUFAs 通過競爭性地抑制 AA 的釋放與代謝外，還可能存在抑制核因子 kappa B 和產生 pro-resolution 介質，如消退素、保護素、maresins[19]等。ω-3 PUFAs 已經被證明會影響細胞膜的流動性和通透性，并改變細胞膜受體和酶的活性[20]。ω-3 PUFAs 優先與細胞膜磷脂結合，影響后續信號合成，調節內皮細胞、單核細胞和淋巴細胞表面某些黏附分子的表達7]，這些機制可能都會對體內免疫及應激反應產生影響，其具體機制仍需進一步深入研究。
本研究發現，術后 7 d 觀察組的 CHO 和 TG 水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。Xyda 等[21]也報道，每日給予健康老年研究者口服 ω-3 PUFAs（2.7 g EPA、1.2 g DHA）4 個月后，基于核磁共振波譜的脂蛋白亞組分析顯示，老年研究者循環中 TG 水平降低，進一步發現這可能是由載脂蛋白 B 減少導致的。國內謝顯龍等[22]也報道：含 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養可減輕重癥腫瘤患者轉入 ICU 后第 14 天的 CHO 和 TG 水平。本組資料結果表明，對照組術后 3 d 和 7 d 的 TBIL 明顯高于術前水平（P<0.05），但是術后各時間點的組間差異均無統計學意義。然而，筆者相信，隨著 ω-3 魚油脂肪乳使用時間的延長，觀察組的 TBIL 水平與對照組的差異會有統計學意義；此外，2 組患者術后 7 d 的 γ-GT 水平高于術前，且術后 7 d 觀察組的γ-GT 水平低于對照組（P<0.05）。以上結果表明，ω-3 魚油脂肪乳可以一定程度減輕術后的膽汁淤積，調節脂質代謝，這對腸外營養相關肝臟疾病的預防有著重要作用，尤其是對于術前合并肝臟基礎疾病的胃癌患者。但是本研究并未發現 ω-3 魚油脂肪乳可以降低 ALT 和 ALP 水平，可能是因為病例數少，存在選擇偏倚。關于 ω-3 魚油脂肪乳可以減輕腸外營養相關肝臟損傷的研究顯示，在全腸外營養的大鼠模型中，可以發現，加用 ω-3 魚油脂肪乳可以降低肝酶水平及膽汁淤積指標水平，顯著改善肝臟的組織學改變[23]。在臨床研究中同樣發現：相比長鏈脂肪乳，ω-3 魚油脂肪乳可以改善腸功能衰竭患者的肝功能，可見 TBIL 和肝酶水平降低[24]。目前關于魚油脂肪乳對肝功能保護作用的相關機制不明，李智強等[25]報道，ω-3 魚油脂肪乳可通過上調肝型脂肪酸結合蛋白/過氧化物酶體增生物激活受體 α 信號通路相關因子的表達、維持肝細胞脂質穩態，來修復人肝 HL7702 細胞氧化損傷。因此，筆者認為，ω-3 魚油脂肪乳可通過調節脂質代謝和降低膽汁淤積而發揮護肝功能，其相關機制仍需開展臨床和基礎研究。
本研究中 2 組患者術后均同時啟動腸內營養，符合目前加速康復外理念，以促進患者術后早期康復，盡管所使用的腸內營養品種較多，但是其單位能量密度均一致，且 2 組患者術后均使用同樣的腸內營養配方或劑量，因此，筆者認為，腸內營養在實際應用中的差異對本研究的干擾可能較小。綜上所述，對于存在營養不良風險的胃癌患者，添加 ω-3 魚油脂肪乳的腸外營養可減輕術后炎癥應激反應、保護肝功能。但是，鑒于本研究為小樣本單中心回顧性研究，未來仍需循證醫學進一步證實。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：第一作者程康文直接參與研究設計、數據分析和論文撰寫；通信作者王貴和，對研究設計及論文構思提供指導性意見，并提供臨床技術支持；束寬山、鄭明及馬冬花參與疾病診治及相關數據的收集；王亞娟參與數據收集；王劍參與研究設計的指導及論文審校。
倫理批準聲明：本研究已通過銅陵市人民醫院倫理委員會的批準（倫理批準號：201803A）。
