引用本文： 盧昆, 耿仕濤, 唐士凱, 吳琦, 吳海鷹, 張瑋, 王云徽, 錢傳云. 術后腹腔感染的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(4): 530-536. doi: 10.7507/1007-9424.202006038 復制
腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）是腹部外科常見疾病，也是重癥監護病房（ICU）中第二常見的嚴重敗血癥病因。IAI 是指任何腹腔內臟器（包括腹膜）的感染，是病原體侵入宿主腹腔、腹膜后腔或腹腔內臟器后造成明顯損害而引起的感染性疾病。可繼發于多種外科疾病，如消化道穿孔、胃腸道腫瘤、化膿性闌尾炎、腸梗阻等。IAI 也是腹部外科手術的常見并發癥[1-2]。術后腹腔感染（postoperative intra-abdominal infection，PIAI）是 IAI 的一個重要類型，約占總 IAI 的 8.5%，其病死率高達 22%～55%[3]。PIAI 是指在外科手術或者操作后 30 d 內出現 IAI 的臨床表現，且實驗室檢查和影像學證實存在 IAI 或者引流液證實存在腹腔膿腫[3]。IAI 中 PIAI 是治療的難點，盡管在過去的幾十年里取得了治療上的進步，但它仍有較高的發病率和病死率。筆者就 PIAI 的危險因素、免疫病理變化、病原菌分布及診治作一簡要綜述，以期為后續的研究提供理論基礎。
1 PIAI 的危險因素
手術部位感染，特別是 IAI 仍是術后臨床上的重要不良事件。盡管手術部位感染預防在一定程度上降低了術后感染率，但 PIAI 率仍較高[4]。PIAI 是術后嚴重的并發癥，可導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和膿毒血癥，乃至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[1]。IAI 引起的假性動脈瘤、膿毒癥、感染性休克等不僅增加了患者的痛苦，延長了住院時間，增加了住院費用，而且降低了患者的生活質量，甚至導致死亡[5-6]。
研究[7-13]證實，PIAI 受到多種危險因素的影響。對圍手術期可以避免的危險因素的識別可降低 PIAI 的發生率（表 1）。具體來說，手術患者術前合并嚴重的心肝腎等臟器功能不全、糖尿病或其他基礎疾病、低蛋白血癥、貧血、腸梗阻等疾病，及手術風險評估美國麻醉師協會（ASA）評分>3 與 PIAI 的發生有關[7-13]。其中術前合并糖尿病是 PIAI 的獨立危險因素，這已得到多項研究[7-8, 14]的證實，其易導致 IAI 的機制為：① 糖代謝紊亂會嚴重影響免疫功能，機體抗感染的能力降低；② 高糖環境有利于細菌繁殖；③ 糖代謝紊亂會使中性粒細胞功能降低，吞噬清除病原體的能力降低，抗感染能力減弱[14]。因此，圍手術期良好的血糖管理是預防 IAI 發生的有力措施。另外，高 BMI（≥25 kg/m2）也是影響 IAI 的危險因素之一[10-13]，而術前體質量減輕是 PIAI 的獨立危險因素[9]，這說明患者術前營養不良是 PIAI 發生的重要原因。對于腫瘤患者來說，術前腫瘤分期也是 PIAI 發生的相關因素。
表1
圍手術期 PIAI 的危險因素
多項研究[7-8, 10-13, 15]發現，手術時間長是 PIAI 發生的獨立危險因素，手術時間的延長導致細菌和組織損傷的暴露時間增加，組織中抗生素的濃度降低，從而增加了感染的易感性。因此目前指南都推薦手術時間超過 3 h 追加 1 次抗生素[16]，以達到預防性控制感染的目的，但是目前的研究對于術中手術時間長的定義并不一致，需要進一步的探索來確定。另外，術中對污染腹腔的腹腔灌洗是術后腹腔膿腫形成的危險因素，因此在進行腹腔沖洗時應考慮采用引流和術后抗生素（包括抗厭氧菌抗生素）來防止術后腹腔膿腫的形成[16]。此外，術中腹腔鏡或吻合器的使用、聯合臟器切除、圍手術期輸血、術中大量失血等均是 PIAI 發生的危險因素。術后造口、吻合口漏和術后引流管留置時間長是 PIAI 的獨立危險因素[7-13]。為預防 PIAI，臨床應及時識別并嚴格控制這些危險因素（表 1），以降低 PIAI 的發生率。
2 IAI 的免疫病理變化
IAI 會導致機體發生嚴重的病理生理改變，在其病程進展過程中，可合并發熱、心動過速、呼吸急促等癥狀，出現臟器功能損害的表現，甚至進展為膿毒癥，又被稱為腹源性膿毒癥（abdominal sepsis）[17]。IAI 發展為膿毒癥時的病死率為 4.4%，當進展為膿毒性休克時病死率則高達 67.8%[18]。膿毒癥是一種嚴重的危及生命的器官功能障礙性感染，它引發宿主機體促炎和抗炎反應的相互作用，是病原體和宿主免疫系統之間競爭的結果。
2.1 先天性免疫
腹腔發生感染后，刺激肥大細胞（mast cells，MCs）脫顆粒釋放組胺、激肽、白三烯、前列環素和自由基，增加血管和腹膜的通透性，允許補體、中性粒細胞和凝血級聯因子的局部流入，這些補體和中性粒細胞負責細菌感染的直接調理和細胞因子的釋放，進一步傳播炎癥反應。膿毒癥時，先天性免疫系統被進一步激活，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6 以及血管活性物質被釋放[19]，這反過來導致補體系統激活、毛細血管滲漏和血管舒張，并導致以發熱、凝血功能障礙、血流動力學不穩定和器官功能衰竭為特征的臨床表現[19-20]，被稱為 SIRS。
IAI 導致細菌內毒素入血后，中性粒細胞群中炎癥和凋亡抑制相關基因上調[21]，當發展為膿毒癥時，中性粒細胞中與線粒體功能障礙和氧化還原途徑信號傳導相關的基因最大程度上調[22]，同時，循環中性粒細胞遷移到炎癥部位的能力降低，但是中性粒細胞基礎活化是增強的，且中性粒細胞的凋亡延遲[23]。Jia 等[24]發現，膿毒癥患者中中性粒細胞可通過上皮細胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）的去磷酸化誘導其他細胞凋亡和死亡。感染性中性粒細胞中程序性死亡受體-配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達上調，通過與淋巴細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）的相互作用，可誘導 CD4+ T 淋巴細胞的凋亡[25]。另外，研究[26]發現，膿毒癥患者外周血單個核細胞（包括單核細胞和淋巴細胞）參與炎癥反應基因的表達下調，參與凋亡基因的表達上調。單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）上主要組織相容性抗原人類白細胞 DR 抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表達下調可能損害微生物抗原向 T 細胞的最佳提呈[27]，其持續性減少與感染并發癥和死亡風險的增加相關[28]，并且 HLA-DR 水平已被作為指導膿毒癥免疫增強治療的潛在生物標志物[29]。此外，在膿毒癥動物模型中證實，作為 DC、巨噬細胞和粒細胞前體的髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）具有保護作用，可減少細胞因子的產生，提高微生物清除率，降低死亡率，但是它們的存在與淋巴細胞減少和死亡率增加有關[30-31]。
先天免疫系統的全身激活導致嚴重且持續的炎癥反應，其特征在于炎性細胞因子如 IL-1、TNF 和 IL-17 的過度釋放，統稱為“細胞因子風暴”[32]。但是炎性細胞因子的過度釋放發生在相對短的時間內。此外，強烈的補體激活和先天性免疫刺激增強了對感染的正常生理反應，形成過度的炎癥反應，導致組織損傷、細胞受損和分子失調，引發器官功能障礙甚至多器官功能衰竭[32]。
2.2 適應性免疫
膿毒癥導致 CD4+ T、CD8+ T 細胞和 B 細胞大量丟失。許多研究報道，膿毒癥對循環和組織 T 細胞有深遠的影響，其中最顯著的影響發生在 CD4+ T 細胞[33]。調節性 T 細胞（regulatory T cells，Treg）是適應性免疫的主要調節劑，能抑制其他效應 T 細胞亞群的反應，有助于維持自身耐受性和抑制自身免疫疾病。Tregs 對膿毒癥誘導的凋亡具有更強的抵抗力，因此，與其他淋巴細胞亞群相比，Treg 在循環中的比例增加，這有助于提高免疫抑制表型的表達。存活的 CD4+ T 和 CD8+ T 細胞一方面從促炎性 Th1 細胞轉變為抗炎性 Th2 細胞表型，另一方面發展為以 PD-1 表達上調和細胞因子分泌減少為特征的表型。CD4+ T 細胞下調了 CD28 的表達，降低了 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）的多樣性，這可能是導致 T 細胞對入侵病原體的抗微生物反應受損的原因之一[34]。此外，膿毒癥時 Th17 細胞反應能力降低，這可能繼發于維甲酸受體相關受體 γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt，ROR-γt）的表達下調。鑒于 Th17 在根除病理性真菌感染中的基本作用，膿毒癥患者 Th17 細胞表型的缺陷可能是導致這些患者對繼發性真菌感染易感性增加的一個因素[35-36]。
B 細胞是一類非常多樣化的免疫細胞群，具有不同的功能和表型特征。在人類膿毒癥的小鼠模型中，B 細胞是通過Ⅰ型干擾素信號[37]來提高細胞因子生成、減少細菌負荷和提高存活率的必要條件。在 IAI 發展至膿毒癥過程中，B 細胞數量明顯減少，并且 CD5+ B1a 型細胞存在明顯缺陷[38]。最近發現了一種先天性反應激活劑（IRA）B 細胞群，其產生的 IL-3 可顯著增強膿毒癥相關炎癥[39]。以上這些改變與膿毒癥的死亡率增加相關，同時也是膿毒癥免疫治療的新的潛在靶點。
IAI 進展為膿毒癥的過程中，由于持續的免疫激活伴隨著炎癥，導致早期的高炎癥狀態，同時，膿毒癥時期的細胞凋亡導致免疫細胞在患者的各個器官中大量耗竭，先天免疫和適應性免疫存在許多缺陷，從而導致免疫抑制[40]。因此，入侵機體的病原體不能被及時清除，機體更容易發生難以治愈的感染或新的繼發感染，發展為 MODS（圖 1a）。
3 PIAI 的病原菌分布
PIAI 往往是多菌感染，目前隨著抗生素的應用，抗菌藥物耐藥性已成為一個越來越大的問題，多重耐藥菌與不充分的抗菌治療相關。因此，需要對 PIAI 的病原菌分布有更深入的認識與了解。
流行病學調查研究[41]顯示，IAI 主要是革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的混合感染，部分還合并真菌感染。IAI 患者的病原菌種類繁多，現階段資料顯示以大腸埃希菌和凝固酶陰性葡糖球菌為主，腸球菌屬比例上升[42]。Yang 等[43]對 IAI 病原學的研究顯示，在 IAI 中大腸桿菌占所有革蘭陰性病原菌的 82.9%；在所有感染菌群中，從多到少分別是大腸桿菌（49.2%）、肺炎克雷伯菌（16.9%）和陰溝腸桿菌（5.8%）。非腸桿菌中以銅綠假單胞菌最為常見，其次是鮑曼不動桿菌。其中，超過一半的大腸桿菌和 1/3 的肺炎克雷伯菌為超廣譜 β 內酰胺酶（ESBL）陽性，并且 ESBL 陽性菌的感染率在中國呈上升趨勢，大多數藥物對該類病原體的敏感性降低[43-44]。在革蘭陽性致病菌中，以屎腸球菌（8.31%）、糞腸球菌（4.60%）和金黃色葡萄球菌（4.30%）最為多見[45]。
一項對引起 IAI 的革蘭陰性需氧菌的流行病學研究[46]顯示，在所有的地理區域（非洲、亞洲、歐洲、拉丁美洲、中東、北美和南太平洋），最常見的是大腸桿菌，肺炎克雷伯菌是第二常見的病原菌。兩個主要的非發酵革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌（8%～13%）和鮑曼不動桿菌（2%～5%）在上述所有地區被分離出來。常見的革蘭陰性病原菌種類如圖 1b 所示。最近，日本對 PIAI 病原菌的研究[47]顯示，在 PIAI 患者中，大腸桿菌和糞腸球菌是最常見的菌種，其次是金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、脆弱芽孢桿菌群、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌。在脆弱芽孢桿菌類群中，最常見的是脆弱芽孢桿菌（46.4%），多形芽孢桿菌第二常見（23.2%），之后是外陰芽孢桿菌（11.6%）、卵形芽孢桿菌（5.8%）、輸卵管芽孢桿菌（4.3%）、仙人掌芽孢桿菌（2.9%）、糞芽孢桿菌（2.9%）、均勻芽孢桿菌（1.4%）和遠緣擬芽孢桿菌（1.4%）。以上的數據說明，PIAI 的病原學種類與其他類型的 IAI 存在著區別，見圖 1c。
各種抗菌藥物被推薦用于治療 IAI，但隨著時間的推移，由于耐藥率的增加，其中許多藥物的應用受到限制。通過對 IAI 病原菌的藥敏分析發現，既往許多敏感的抗生素目前都不能獲得滿意的敏感性，甚至一些病原菌對多種抗生素都耐藥，形成耐多藥病原菌。因此，在抗菌治療過程中，微生物檢查和合理的抗生素應用就顯得尤為重要。
4 PIAI 的診治
對于 PIAI 的診斷，主要包括病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及腹腔穿刺[1]。最新 IAI診治指南[1]強烈推薦將實驗室檢查、血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）及 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）用于懷疑 IAI 時的輔助檢查，可早期協助診斷 IAI。影像學檢查中，推薦行 CT 和超聲檢查來明確診斷。此外，術后留置引流管的患者在引流管中觀察到有膿性分泌物出現，對 IAI 的診斷也有幫助。而對于以上措施無法明確診斷者，可行腹腔鏡探查，作為判斷 IAI 的可靠補充措施[1]。
PIAI 可引起腸源性內毒素血癥，進一步進展為 MODS，因此，在早期診斷的基礎上，要強調對 IAI 的綜合治療措施。目前國內外針對 IAI 的治療措施主要包括以下幾方面：① 感染源控制；② 微生物檢查；③ 抗感染治療；④ 營養治療；⑤ 臟器功能支持，具體措施如表 2[1, 48-51]所示。
表2
PIAI 的治療
感染源的控制是治療 IAI 的基礎，是治療成敗的關鍵。通過控制感染源可以清除感染灶和控制污染。其主要措施包括膿腫穿刺引流、開腹引流、腹腔開放（open abdomen，OA）以及抗生素的使用[52-53]。其中外科性控制感染源應遵循“首次干預-效果評估-感染源控制失敗-再次（序貫）干預”的思路[3]。另外，有學者[3]提出了一種 IAI 診療新模式，即外科主導下 IAI 的 MDT 治療，這有助于提高 IAI 的診治水平。同時，在進行感染控制的過程中需要貫徹損傷控制理念，以減小干預措施本身帶來的打擊。
對于感染源控制的時機，各指南和專家共識都強調早期控制感染源。2013 年世界急診外科學會（World Society of Emergency Surgery，WSES）推出的指南推薦，對于 PIAI，應盡快啟動感染源控制[51]。2017 年外科感染學會（Surgical Infection Society，SIS）發布的指南推薦，在 IAI 診斷后 24 h 內進行感染源控制，對膿毒癥或感染性休克患者應該進行更緊急的感染源控制[48]。對受感染的液體和組織應予以清除，并防止 IAI 患者持續受到污染。推薦在暫時控制感染的基礎上，使用能夠實現充分源頭控制的微創方法。而對于有較高的初始源頭控制失敗風險的生理狀態不穩定、彌漫性感染和持續性腸缺血患者，可使用替代性或暫時性的源頭控制方法。計劃性手術控制感染源不是必須的[1, 48]。
抗感染治療作為感染源控制的補充，在 IAI 的治療中發揮著重要作用，但是在臨床實踐上，抗生素的使用往往先于感染灶的清除。在微生物檢測結果出來之前，可經驗性使用對典型的革蘭陰性腸桿菌科、革蘭陽性球菌和與這些感染有關的專性厭氧菌有活性的抗菌方案[48-51]。但有時候經驗性抗生素的使用往往療效較差，這就要求臨床醫生需要了解當地病原學的流行趨勢，有針對性地使用抗生素。此外，對于 PIAI 患者，應評估患者感染腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥革蘭陰性桿菌和念珠菌的風險。使用廣譜抗生素對患者進行初步的經驗性治療。根據患者感染腸球菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥革蘭陰性桿菌和念珠菌屬的風險，考慮添加其他經驗性藥物[48]。另外，耐藥性也是抗生素使用中的一大難題。最近的一項多國、異質性的腹部感染患者隊列研究[54]顯示，總體耐藥率為 26.3%，難治性耐藥革蘭陰性菌為 4.3%，加之我國耐藥情況較嚴重，因此應根據微生物檢測和藥敏試驗結果選擇敏感抗生素行降階梯治療[1, 54-55]。
針對 IAI 患者的抗菌治療需要把控好時機，以優化感染管理，預防繼發感染。對于已發展為膿毒癥的患者，應在診斷后 1 h 內開始抗感染治療，其余的患者也應盡快進行抗菌治療[1, 49, 55]。在抗菌藥物的管理中，縮短抗生素療法（antibiotic therapy，ABT）是一項基本的措施[56]，對于輕中度的 IAI，4～5 d 的短期療程足以治愈[57]。但是沒有足夠的證據表明嚴重 PIAI 的 ABT 時間需要多久。DURAPOP 隨機臨床試驗[58]評估了短程 ABT 治療重癥 PIAI 患者的療效，結果顯示，重癥 PIAI 患者接受 8 d 的短程 ABT 后可減少抗生素暴露，而 ABT 從 8 d 持續到 15 d 沒有提供任何臨床益處。鑒于此，最新指南提出，PIAI 的治療療程推薦進行抗感染治療 7～10 d，PCT 可用于指導抗感染療程[1]。
此外，PIAI 導致的病理生理改變中主要涉及到免疫系統的改變，導致患者早期就開始出現促炎和抗炎反應方面復雜的變化。鑒于此，增強患者免疫力可能是 PIAI 潛在有效的措施。PIAI，尤其是發展至膿毒癥后，往往會造成營養不良，而患者營養狀況對免疫功能的影響較大，因此，在進行治療過程中，充分的營養補充是一種很好增強患者免疫力的方式。目前許多研究都開始探索用于膿毒癥的免疫治療方式，如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和（或）粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）與其他免疫調節劑組合，對于敗血癥期間和之后的感染根除以及改善敗血癥后的長期存活都是非常有益的[59]。重組 IFN-γ 治療能夠部分恢復膿毒癥后人類免疫麻痹相關的免疫代謝缺陷[60]。重組人 IL-3、IL-7 和 IL-15 作為潛在的膿毒癥免疫療法，也引起了廣泛的關注[61]。但是這些免疫療法目前都處于臨床前試驗階段，要真正應用于臨床尚需大量的試驗來證明其有效性和安全性。此外，這些免疫療法都主要是針對膿毒癥，而 PIAI 早期階段的免疫失調所致的高炎癥狀態是否能利用免疫療法改善目前仍處于探索中。
5 小結
PIAI 是外科手術后常見的嚴重并發癥之一，可導致膿毒血癥甚至膿毒性休克和 MODS，盡管目前在治療上取得了進步，但仍有較高的發病率和病死率。PIAI 受到多種因素的影響，及時識別并進行干預有利于 PIAI 的預防。PIAI 的病理生理機制復雜，主要涉及到免疫系統的改變，積極探索改善免疫狀況的免疫療法將是潛在的新的措施。另外，其病原菌分布廣泛，而我國病原菌的耐藥性較嚴重，因此治療上需要更加個體化和精細化，采取控制感染源、營養治療、臟器功能支持等綜合治療措施。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：盧昆和耿仕濤完成文獻檢索、信息收集和論文撰寫；唐士凱和吳琦負責論文的修改；吳海鷹、張瑋和王云徽在論文完成過程中提供指導與幫助；錢傳云審校論文。
腹腔感染（intra-abdominal infection，IAI）是腹部外科常見疾病，也是重癥監護病房（ICU）中第二常見的嚴重敗血癥病因。IAI 是指任何腹腔內臟器（包括腹膜）的感染，是病原體侵入宿主腹腔、腹膜后腔或腹腔內臟器后造成明顯損害而引起的感染性疾病。可繼發于多種外科疾病，如消化道穿孔、胃腸道腫瘤、化膿性闌尾炎、腸梗阻等。IAI 也是腹部外科手術的常見并發癥[1-2]。術后腹腔感染（postoperative intra-abdominal infection，PIAI）是 IAI 的一個重要類型，約占總 IAI 的 8.5%，其病死率高達 22%～55%[3]。PIAI 是指在外科手術或者操作后 30 d 內出現 IAI 的臨床表現，且實驗室檢查和影像學證實存在 IAI 或者引流液證實存在腹腔膿腫[3]。IAI 中 PIAI 是治療的難點，盡管在過去的幾十年里取得了治療上的進步，但它仍有較高的發病率和病死率。筆者就 PIAI 的危險因素、免疫病理變化、病原菌分布及診治作一簡要綜述，以期為后續的研究提供理論基礎。
1 PIAI 的危險因素
手術部位感染，特別是 IAI 仍是術后臨床上的重要不良事件。盡管手術部位感染預防在一定程度上降低了術后感染率，但 PIAI 率仍較高[4]。PIAI 是術后嚴重的并發癥，可導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和膿毒血癥，乃至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[1]。IAI 引起的假性動脈瘤、膿毒癥、感染性休克等不僅增加了患者的痛苦，延長了住院時間，增加了住院費用，而且降低了患者的生活質量，甚至導致死亡[5-6]。
研究[7-13]證實，PIAI 受到多種危險因素的影響。對圍手術期可以避免的危險因素的識別可降低 PIAI 的發生率（表 1）。具體來說，手術患者術前合并嚴重的心肝腎等臟器功能不全、糖尿病或其他基礎疾病、低蛋白血癥、貧血、腸梗阻等疾病，及手術風險評估美國麻醉師協會（ASA）評分>3 與 PIAI 的發生有關[7-13]。其中術前合并糖尿病是 PIAI 的獨立危險因素，這已得到多項研究[7-8, 14]的證實，其易導致 IAI 的機制為：① 糖代謝紊亂會嚴重影響免疫功能，機體抗感染的能力降低；② 高糖環境有利于細菌繁殖；③ 糖代謝紊亂會使中性粒細胞功能降低，吞噬清除病原體的能力降低，抗感染能力減弱[14]。因此，圍手術期良好的血糖管理是預防 IAI 發生的有力措施。另外，高 BMI（≥25 kg/m2）也是影響 IAI 的危險因素之一[10-13]，而術前體質量減輕是 PIAI 的獨立危險因素[9]，這說明患者術前營養不良是 PIAI 發生的重要原因。對于腫瘤患者來說，術前腫瘤分期也是 PIAI 發生的相關因素。
表1
圍手術期 PIAI 的危險因素
多項研究[7-8, 10-13, 15]發現，手術時間長是 PIAI 發生的獨立危險因素，手術時間的延長導致細菌和組織損傷的暴露時間增加，組織中抗生素的濃度降低，從而增加了感染的易感性。因此目前指南都推薦手術時間超過 3 h 追加 1 次抗生素[16]，以達到預防性控制感染的目的，但是目前的研究對于術中手術時間長的定義并不一致，需要進一步的探索來確定。另外，術中對污染腹腔的腹腔灌洗是術后腹腔膿腫形成的危險因素，因此在進行腹腔沖洗時應考慮采用引流和術后抗生素（包括抗厭氧菌抗生素）來防止術后腹腔膿腫的形成[16]。此外，術中腹腔鏡或吻合器的使用、聯合臟器切除、圍手術期輸血、術中大量失血等均是 PIAI 發生的危險因素。術后造口、吻合口漏和術后引流管留置時間長是 PIAI 的獨立危險因素[7-13]。為預防 PIAI，臨床應及時識別并嚴格控制這些危險因素（表 1），以降低 PIAI 的發生率。
2 IAI 的免疫病理變化
IAI 會導致機體發生嚴重的病理生理改變，在其病程進展過程中，可合并發熱、心動過速、呼吸急促等癥狀，出現臟器功能損害的表現，甚至進展為膿毒癥，又被稱為腹源性膿毒癥（abdominal sepsis）[17]。IAI 發展為膿毒癥時的病死率為 4.4%，當進展為膿毒性休克時病死率則高達 67.8%[18]。膿毒癥是一種嚴重的危及生命的器官功能障礙性感染，它引發宿主機體促炎和抗炎反應的相互作用，是病原體和宿主免疫系統之間競爭的結果。
2.1 先天性免疫
腹腔發生感染后，刺激肥大細胞（mast cells，MCs）脫顆粒釋放組胺、激肽、白三烯、前列環素和自由基，增加血管和腹膜的通透性，允許補體、中性粒細胞和凝血級聯因子的局部流入，這些補體和中性粒細胞負責細菌感染的直接調理和細胞因子的釋放，進一步傳播炎癥反應。膿毒癥時，先天性免疫系統被進一步激活，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、IL-6 以及血管活性物質被釋放[19]，這反過來導致補體系統激活、毛細血管滲漏和血管舒張，并導致以發熱、凝血功能障礙、血流動力學不穩定和器官功能衰竭為特征的臨床表現[19-20]，被稱為 SIRS。
IAI 導致細菌內毒素入血后，中性粒細胞群中炎癥和凋亡抑制相關基因上調[21]，當發展為膿毒癥時，中性粒細胞中與線粒體功能障礙和氧化還原途徑信號傳導相關的基因最大程度上調[22]，同時，循環中性粒細胞遷移到炎癥部位的能力降低，但是中性粒細胞基礎活化是增強的，且中性粒細胞的凋亡延遲[23]。Jia 等[24]發現，膿毒癥患者中中性粒細胞可通過上皮細胞中含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-8（cysteinyl aspartate specific proteinase-8，caspase-8）的去磷酸化誘導其他細胞凋亡和死亡。感染性中性粒細胞中程序性死亡受體-配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表達上調，通過與淋巴細胞程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）的相互作用，可誘導 CD4+ T 淋巴細胞的凋亡[25]。另外，研究[26]發現，膿毒癥患者外周血單個核細胞（包括單核細胞和淋巴細胞）參與炎癥反應基因的表達下調，參與凋亡基因的表達上調。單核細胞/巨噬細胞和樹突狀細胞（DC）上主要組織相容性抗原人類白細胞 DR 抗原（human leukocyte antigen DR，HLA-DR）的表達下調可能損害微生物抗原向 T 細胞的最佳提呈[27]，其持續性減少與感染并發癥和死亡風險的增加相關[28]，并且 HLA-DR 水平已被作為指導膿毒癥免疫增強治療的潛在生物標志物[29]。此外，在膿毒癥動物模型中證實，作為 DC、巨噬細胞和粒細胞前體的髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）具有保護作用，可減少細胞因子的產生，提高微生物清除率，降低死亡率，但是它們的存在與淋巴細胞減少和死亡率增加有關[30-31]。
先天免疫系統的全身激活導致嚴重且持續的炎癥反應，其特征在于炎性細胞因子如 IL-1、TNF 和 IL-17 的過度釋放，統稱為“細胞因子風暴”[32]。但是炎性細胞因子的過度釋放發生在相對短的時間內。此外，強烈的補體激活和先天性免疫刺激增強了對感染的正常生理反應，形成過度的炎癥反應，導致組織損傷、細胞受損和分子失調，引發器官功能障礙甚至多器官功能衰竭[32]。
2.2 適應性免疫
膿毒癥導致 CD4+ T、CD8+ T 細胞和 B 細胞大量丟失。許多研究報道，膿毒癥對循環和組織 T 細胞有深遠的影響，其中最顯著的影響發生在 CD4+ T 細胞[33]。調節性 T 細胞（regulatory T cells，Treg）是適應性免疫的主要調節劑，能抑制其他效應 T 細胞亞群的反應，有助于維持自身耐受性和抑制自身免疫疾病。Tregs 對膿毒癥誘導的凋亡具有更強的抵抗力，因此，與其他淋巴細胞亞群相比，Treg 在循環中的比例增加，這有助于提高免疫抑制表型的表達。存活的 CD4+ T 和 CD8+ T 細胞一方面從促炎性 Th1 細胞轉變為抗炎性 Th2 細胞表型，另一方面發展為以 PD-1 表達上調和細胞因子分泌減少為特征的表型。CD4+ T 細胞下調了 CD28 的表達，降低了 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）的多樣性，這可能是導致 T 細胞對入侵病原體的抗微生物反應受損的原因之一[34]。此外，膿毒癥時 Th17 細胞反應能力降低，這可能繼發于維甲酸受體相關受體 γt（retinoic acid receptor-related orphan receptor-γt，ROR-γt）的表達下調。鑒于 Th17 在根除病理性真菌感染中的基本作用，膿毒癥患者 Th17 細胞表型的缺陷可能是導致這些患者對繼發性真菌感染易感性增加的一個因素[35-36]。
B 細胞是一類非常多樣化的免疫細胞群，具有不同的功能和表型特征。在人類膿毒癥的小鼠模型中，B 細胞是通過Ⅰ型干擾素信號[37]來提高細胞因子生成、減少細菌負荷和提高存活率的必要條件。在 IAI 發展至膿毒癥過程中，B 細胞數量明顯減少，并且 CD5+ B1a 型細胞存在明顯缺陷[38]。最近發現了一種先天性反應激活劑（IRA）B 細胞群，其產生的 IL-3 可顯著增強膿毒癥相關炎癥[39]。以上這些改變與膿毒癥的死亡率增加相關，同時也是膿毒癥免疫治療的新的潛在靶點。
IAI 進展為膿毒癥的過程中，由于持續的免疫激活伴隨著炎癥，導致早期的高炎癥狀態，同時，膿毒癥時期的細胞凋亡導致免疫細胞在患者的各個器官中大量耗竭，先天免疫和適應性免疫存在許多缺陷，從而導致免疫抑制[40]。因此，入侵機體的病原體不能被及時清除，機體更容易發生難以治愈的感染或新的繼發感染，發展為 MODS（圖 1a）。
3 PIAI 的病原菌分布
PIAI 往往是多菌感染，目前隨著抗生素的應用，抗菌藥物耐藥性已成為一個越來越大的問題，多重耐藥菌與不充分的抗菌治療相關。因此，需要對 PIAI 的病原菌分布有更深入的認識與了解。
流行病學調查研究[41]顯示，IAI 主要是革蘭陽性菌與革蘭陰性菌的混合感染，部分還合并真菌感染。IAI 患者的病原菌種類繁多，現階段資料顯示以大腸埃希菌和凝固酶陰性葡糖球菌為主，腸球菌屬比例上升[42]。Yang 等[43]對 IAI 病原學的研究顯示，在 IAI 中大腸桿菌占所有革蘭陰性病原菌的 82.9%；在所有感染菌群中，從多到少分別是大腸桿菌（49.2%）、肺炎克雷伯菌（16.9%）和陰溝腸桿菌（5.8%）。非腸桿菌中以銅綠假單胞菌最為常見，其次是鮑曼不動桿菌。其中，超過一半的大腸桿菌和 1/3 的肺炎克雷伯菌為超廣譜 β 內酰胺酶（ESBL）陽性，并且 ESBL 陽性菌的感染率在中國呈上升趨勢，大多數藥物對該類病原體的敏感性降低[43-44]。在革蘭陽性致病菌中，以屎腸球菌（8.31%）、糞腸球菌（4.60%）和金黃色葡萄球菌（4.30%）最為多見[45]。
一項對引起 IAI 的革蘭陰性需氧菌的流行病學研究[46]顯示，在所有的地理區域（非洲、亞洲、歐洲、拉丁美洲、中東、北美和南太平洋），最常見的是大腸桿菌，肺炎克雷伯菌是第二常見的病原菌。兩個主要的非發酵革蘭陰性菌：銅綠假單胞菌（8%～13%）和鮑曼不動桿菌（2%～5%）在上述所有地區被分離出來。常見的革蘭陰性病原菌種類如圖 1b 所示。最近，日本對 PIAI 病原菌的研究[47]顯示，在 PIAI 患者中，大腸桿菌和糞腸球菌是最常見的菌種，其次是金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、脆弱芽孢桿菌群、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌和肺炎克雷伯菌。在脆弱芽孢桿菌類群中，最常見的是脆弱芽孢桿菌（46.4%），多形芽孢桿菌第二常見（23.2%），之后是外陰芽孢桿菌（11.6%）、卵形芽孢桿菌（5.8%）、輸卵管芽孢桿菌（4.3%）、仙人掌芽孢桿菌（2.9%）、糞芽孢桿菌（2.9%）、均勻芽孢桿菌（1.4%）和遠緣擬芽孢桿菌（1.4%）。以上的數據說明，PIAI 的病原學種類與其他類型的 IAI 存在著區別，見圖 1c。
各種抗菌藥物被推薦用于治療 IAI，但隨著時間的推移，由于耐藥率的增加，其中許多藥物的應用受到限制。通過對 IAI 病原菌的藥敏分析發現，既往許多敏感的抗生素目前都不能獲得滿意的敏感性，甚至一些病原菌對多種抗生素都耐藥，形成耐多藥病原菌。因此，在抗菌治療過程中，微生物檢查和合理的抗生素應用就顯得尤為重要。
4 PIAI 的診治
對于 PIAI 的診斷，主要包括病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及腹腔穿刺[1]。最新 IAI診治指南[1]強烈推薦將實驗室檢查、血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）及 C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）用于懷疑 IAI 時的輔助檢查，可早期協助診斷 IAI。影像學檢查中，推薦行 CT 和超聲檢查來明確診斷。此外，術后留置引流管的患者在引流管中觀察到有膿性分泌物出現，對 IAI 的診斷也有幫助。而對于以上措施無法明確診斷者，可行腹腔鏡探查，作為判斷 IAI 的可靠補充措施[1]。
PIAI 可引起腸源性內毒素血癥，進一步進展為 MODS，因此，在早期診斷的基礎上，要強調對 IAI 的綜合治療措施。目前國內外針對 IAI 的治療措施主要包括以下幾方面：① 感染源控制；② 微生物檢查；③ 抗感染治療；④ 營養治療；⑤ 臟器功能支持，具體措施如表 2[1, 48-51]所示。
表2
PIAI 的治療
感染源的控制是治療 IAI 的基礎，是治療成敗的關鍵。通過控制感染源可以清除感染灶和控制污染。其主要措施包括膿腫穿刺引流、開腹引流、腹腔開放（open abdomen，OA）以及抗生素的使用[52-53]。其中外科性控制感染源應遵循“首次干預-效果評估-感染源控制失敗-再次（序貫）干預”的思路[3]。另外，有學者[3]提出了一種 IAI 診療新模式，即外科主導下 IAI 的 MDT 治療，這有助于提高 IAI 的診治水平。同時，在進行感染控制的過程中需要貫徹損傷控制理念，以減小干預措施本身帶來的打擊。
對于感染源控制的時機，各指南和專家共識都強調早期控制感染源。2013 年世界急診外科學會（World Society of Emergency Surgery，WSES）推出的指南推薦，對于 PIAI，應盡快啟動感染源控制[51]。2017 年外科感染學會（Surgical Infection Society，SIS）發布的指南推薦，在 IAI 診斷后 24 h 內進行感染源控制，對膿毒癥或感染性休克患者應該進行更緊急的感染源控制[48]。對受感染的液體和組織應予以清除，并防止 IAI 患者持續受到污染。推薦在暫時控制感染的基礎上，使用能夠實現充分源頭控制的微創方法。而對于有較高的初始源頭控制失敗風險的生理狀態不穩定、彌漫性感染和持續性腸缺血患者，可使用替代性或暫時性的源頭控制方法。計劃性手術控制感染源不是必須的[1, 48]。
抗感染治療作為感染源控制的補充，在 IAI 的治療中發揮著重要作用，但是在臨床實踐上，抗生素的使用往往先于感染灶的清除。在微生物檢測結果出來之前，可經驗性使用對典型的革蘭陰性腸桿菌科、革蘭陽性球菌和與這些感染有關的專性厭氧菌有活性的抗菌方案[48-51]。但有時候經驗性抗生素的使用往往療效較差，這就要求臨床醫生需要了解當地病原學的流行趨勢，有針對性地使用抗生素。此外，對于 PIAI 患者，應評估患者感染腸球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥革蘭陰性桿菌和念珠菌的風險。使用廣譜抗生素對患者進行初步的經驗性治療。根據患者感染腸球菌屬、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥革蘭陰性桿菌和念珠菌屬的風險，考慮添加其他經驗性藥物[48]。另外，耐藥性也是抗生素使用中的一大難題。最近的一項多國、異質性的腹部感染患者隊列研究[54]顯示，總體耐藥率為 26.3%，難治性耐藥革蘭陰性菌為 4.3%，加之我國耐藥情況較嚴重，因此應根據微生物檢測和藥敏試驗結果選擇敏感抗生素行降階梯治療[1, 54-55]。
針對 IAI 患者的抗菌治療需要把控好時機，以優化感染管理，預防繼發感染。對于已發展為膿毒癥的患者，應在診斷后 1 h 內開始抗感染治療，其余的患者也應盡快進行抗菌治療[1, 49, 55]。在抗菌藥物的管理中，縮短抗生素療法（antibiotic therapy，ABT）是一項基本的措施[56]，對于輕中度的 IAI，4～5 d 的短期療程足以治愈[57]。但是沒有足夠的證據表明嚴重 PIAI 的 ABT 時間需要多久。DURAPOP 隨機臨床試驗[58]評估了短程 ABT 治療重癥 PIAI 患者的療效，結果顯示，重癥 PIAI 患者接受 8 d 的短程 ABT 后可減少抗生素暴露，而 ABT 從 8 d 持續到 15 d 沒有提供任何臨床益處。鑒于此，最新指南提出，PIAI 的治療療程推薦進行抗感染治療 7～10 d，PCT 可用于指導抗感染療程[1]。
此外，PIAI 導致的病理生理改變中主要涉及到免疫系統的改變，導致患者早期就開始出現促炎和抗炎反應方面復雜的變化。鑒于此，增強患者免疫力可能是 PIAI 潛在有效的措施。PIAI，尤其是發展至膿毒癥后，往往會造成營養不良，而患者營養狀況對免疫功能的影響較大，因此，在進行治療過程中，充分的營養補充是一種很好增強患者免疫力的方式。目前許多研究都開始探索用于膿毒癥的免疫治療方式，如粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和（或）粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）與其他免疫調節劑組合，對于敗血癥期間和之后的感染根除以及改善敗血癥后的長期存活都是非常有益的[59]。重組 IFN-γ 治療能夠部分恢復膿毒癥后人類免疫麻痹相關的免疫代謝缺陷[60]。重組人 IL-3、IL-7 和 IL-15 作為潛在的膿毒癥免疫療法，也引起了廣泛的關注[61]。但是這些免疫療法目前都處于臨床前試驗階段，要真正應用于臨床尚需大量的試驗來證明其有效性和安全性。此外，這些免疫療法都主要是針對膿毒癥，而 PIAI 早期階段的免疫失調所致的高炎癥狀態是否能利用免疫療法改善目前仍處于探索中。
5 小結
PIAI 是外科手術后常見的嚴重并發癥之一，可導致膿毒血癥甚至膿毒性休克和 MODS，盡管目前在治療上取得了進步，但仍有較高的發病率和病死率。PIAI 受到多種因素的影響，及時識別并進行干預有利于 PIAI 的預防。PIAI 的病理生理機制復雜，主要涉及到免疫系統的改變，積極探索改善免疫狀況的免疫療法將是潛在的新的措施。另外，其病原菌分布廣泛，而我國病原菌的耐藥性較嚴重，因此治療上需要更加個體化和精細化，采取控制感染源、營養治療、臟器功能支持等綜合治療措施。
重要聲明
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