引用本文： 黃陽, 李先泰, 易成, 鄭金利, 蒲星宇, 蔣利, 嚴律南. 原發性肝臟彌漫性大 B 細胞淋巴瘤1 例 MDT 討論. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(2): 236-242. doi: 10.7507/1007-9424.202008113 復制
彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DCBCL）為彌漫性增生的大 B 細胞惡性腫瘤，除原發于淋巴結，還可原發于結外任何部位，如縱隔、口咽環、胃腸道、皮膚、骨、腦等。原發性肝臟淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）尤為罕見，它的發病率極其低，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 0.016%，占結外淋巴瘤的 0.4%[1]，是病變局限于肝內、早期無淋巴結與肝外擴散的淋巴瘤[2]，病理類型中以原發性肝臟彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（PDLBCLL）最為常見。自 1965 年 Ata 首次報道 PHL 以來[3]，國內外陸續以個案或小樣本形式報道了 200 余例[4-5]。趙騫等[6]報道了近 30 年的 35 例 PHL 患者的一般情況，其男女之比為 2.5∶1，PHL 發病的平均年齡為 52.6 歲，生存時間為（26.8±6.8）個月。目前認為，腫瘤細胞可能源自于肝巨噬細胞和轉化的淋巴細胞[7]。PHL 的發生主要與感染有關，包括 HCV 感染[8-10]、HBV 感染[11]、HIV 感染[12]、EB 病毒感染[12]等，并與免疫缺陷疾病有一定關聯。由于該病的臨床表現無特殊，各項檢查無特異性表現，因此術前確診較難，往往通過穿刺活檢或者術后病理確診，且需排除原發血液淋巴系統惡性腫瘤引起的肝臟浸潤后才能診斷 PDLBCLL。PHL 患者的生存期長短與腫瘤病理亞型密切相關[13]。目前 PDLBCLL 的治療方式為包括手術治療、放化療及免疫治療在內的個體化綜合治療[14]。四川大學華西醫院于 2019 年 6 月收治了 1 例 PDLBCLL 患者，現對其就診治療經過進行報道并進行相關文獻復習。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，54 歲，因“檢查發現右肝占位1 周”入院。患者偶有上腹部隱痛不適。自發病以來，體質量減少 5 kg。糖尿病病史 2 年，否認家族惡性腫瘤病史及其他疾病史，否認肝炎、結核或其他傳染病史。查體未見明顯異常。
1.2 實驗室檢查
血紅蛋白（HGB）133 g/L，血小板（PLT）計數 180×109/L，白細胞（WBC）計數 4.61×109/L，中性分葉核粒細胞百分率（NEUT%）為 63.3%。總膽紅素（TB）9.4 μmol/L，直接膽紅素（DB）3.8 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）32 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）31 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）487 U/L，白蛋白（Alb）43.6 g/L，肌酐（CREA）70 μmol/L，凝血酶原時間（PT）11.9 s，國際標準化比值（INR）0.99，輸血前全套及乙肝標志物全陰性，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）38.00 mAU/mL，甲胎蛋白（AFP）3.02 μg/L，血清糖類抗原 CA19-9 7.73 U/mL、CA-125 5.93 U/mL，癌胚抗原（CEA）0.77 μg/L。
1.3 影像學檢查
于四川大學華西醫院行上腹部增強 CT（圖1a–1c）提示：肝右葉下段分葉狀稍低密度腫塊影，邊界不清，大小約 7.1 cm×6.3 cm，增強掃描呈輕度持續強化，可見血管影（圖1d），周圍肝實質動脈期見斑片狀稍高密度影，腫塊遠端膽管稍擴張，尾狀葉見類似稍低密度結節。肝門部、腹主動脈旁及腸系膜區淋巴結增多、部分增大，較大者約 1.6 cm×0.8 cm（圖1e）。
圖1
示患者術前、術中及術后檢查結果
a：術前上腹部 CT 平掃期圖像；b：術前上腹部 CT 動脈期圖像；c：術前上腹部 CT 門靜脈期圖像；d：術前上腹部 CT 動脈期圖像提示“血管漂浮征”（白箭）；e：術前上腹部 CT 動脈期圖像提示“門腔間隙淋巴結”（白箭）；f 和 g：術中情況；h：術中切除的肝臟標本；i：術中切除的淋巴結標本；j：手術前后 ALT 和 AST 變化情況；k：手術前后 TB 和 DB 變化情況；l：手術前后 WBC 計數變化情況；m：手術前后 LDH 變化情況
1.4 其他檢查
胃十二指腸鏡及結直腸鏡未見明顯異常。骨髓涂片檢查未見異常。肝臟儲備功能檢查：吲哚菁綠 15 min 滯留率為 4.7%。
2 MDT 討論
該病例由四川大學華西醫院金堂醫院肝膽外科首診，由于病情復雜，轉診于四川大學華西醫院，行 MDT 討論后收入四川大學華西醫院肝臟外科。
2.1 放射科
四川大學華西醫院放射科黃子星醫師輔助閱片之后提出，常見的肝臟占位性病變的影像學特點如下。① 原發性肝細胞癌（HCC）：動脈期強化，門靜脈期快速廓清，呈明顯“快進快出”征象。② 肝內膽管細胞癌（ICC）：常伴有肝內膽管擴張和鄰近肝臟組織萎縮。動脈增強期腫塊有輕度不均勻的薄環形邊緣增強，門靜脈期增強期腫塊呈厚環狀或不完整的厚環狀增強。③ 肝轉移瘤：常有原發腫瘤病史，多見于結直腸癌。肝內可見多個、大小不一的病灶，影像表現為“靶征”或“牛眼征”。④ 肝膿腫：有典型的高熱寒戰等臨床表現，增強掃描膿腫壁呈花環狀強化。該病例的影像學提示為乏血供腫瘤表現：右肝Ⅴ段稍低密度腫塊影，邊界不清，增強掃描呈輕度持續強化，病灶內可見“血管漂浮征”，門靜脈期病灶邊緣明顯強化，內部輕度強化。“血管漂浮征”即血管穿過病灶或病灶沿血管浸潤而血管本身無明顯狹窄、包饒等受侵表現，是肝臟淋巴瘤的一個特異性表現。
2.2 腹部腫瘤科
四川大學華西醫院腹部腫瘤科劉明教授提出：該患者以發現右肝占位 1 周入院，查體淺表組織未發現腫大淋巴結，除體質量減輕外，無發熱、盜汗、四肢乏力等淋巴瘤癥狀，血常規和骨髓涂片檢查未發現異常，血清 LDH 增高。四川大學華西醫院影像學檢查傾向于肝臟淋巴瘤，肝門區及腹主動脈旁淋巴結增大增多。但根據以上臨床表現和檢查，無法確診為肝臟淋巴瘤，需進一步完善骨髓穿刺活檢、病變部位彩超或 CT 引導下穿刺活檢，必要時腹腔鏡活檢。而針對影像學檢查診斷提示來講，結外型淋巴瘤系指發生于淋巴結外淋巴組織或器官的惡性淋巴瘤，最常累及部位為胃腸道、皮膚、鼻咽等，而原發于肝臟極為罕見。病理是診斷 PHL 及分析病理亞型的金標準，若患者一般狀態良好，有手術切除可能，也可考慮手術切除后明確診斷。目前 PHL 尚無標準治療方法，應當做全身性疾病考慮，宜采用手術、放療、化療、免疫治療等綜合性治療。故針對該患者的診療方式而言，腹部腫瘤科建議手術切除病灶、明確診斷及病理分型后，再制定下一步治療方案。
2.3 肝臟外科
四川大學華西醫院肝臟外科蔣利教授提出：患者右肝占位診斷明確，腫瘤性質不清，影像學檢查傾向于淋巴瘤。針對于肝臟不明性質腫塊，肝臟外科建議手術切除，由于淋巴結位置較深，且位于大血管周圍，暫不考慮穿刺活檢明確其性質。PHL 的病理類型大概可以分為單發結節型、多發結節型和彌漫型，惡性程度較原發性肝癌低，但由于病理分型較多，尚無統一的治療原則。單純手術治療并不能有效延長患者的生存時間，往往需要化療、放療聯合免疫治療的個體化綜合治療模式。該病例的腫瘤大體上表現為腫塊型，患者目前肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期為 A1 期，所以建議手術切除，待腫瘤性質及病理分型明確后行后續治療。
3 圍手術期處理
3.1 術前處理
患者入院考慮診斷為：① 肝右葉及尾葉占位，淋巴瘤？其他？②Ⅱ型糖尿病。入院完善相關輔助檢查，提示巴塞羅那分期 A1 期，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚菁綠 15 min 滯留率為 4.7%，右半肝切除后殘肝體積為 50%，無明顯手術禁忌證。擬行剖腹探查術+肝腫瘤切除術+淋巴結清除活檢術。
3.2 手術處理
在全身麻醉下行不規則右半肝切除術+膽囊切除術+肝門淋巴結清除術+膈肌修補術。術中探查腹腔，肝Ⅴ、Ⅵ段可捫及一約 7.0 cm×6.0 cm×5.0 cm 大的腫塊，突出于包膜外。膈肌上見一約 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大的結節，質地硬。探查肝門可見多枚腫大淋巴結，最大位于門腔間隙，約 4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm 大。切除肝臟腫瘤及淋巴結后，術中情況如圖 1f–1g 所示。整個手術持續時間約為230 min，術中出血約 200 mL，未輸血。術后病肝及周圍淋巴結送病理學檢查。
3.3 術后處理
患者術后第 1～3 天采用頭孢美唑預防性抗感染；術后第 4 天拔除溫氏孔血漿引流管；術后第5 天拔除肝斷面血漿引流管；術后第 4 天查體發現患者肺部呼吸音低，雙下肺叩診濁音，行胸腔彩超提示雙側胸腔少-中量積液，遂行雙側胸腔穿刺引流術，胸腔穿刺引流術當日兩側胸腔引流管各引流 500 mL，于術后第 8 天拔除胸腔引流管。術后第 1、3 和 5 天常規復查血常規、肝腎功、電解質、凝血功能等相關指標。
4 病理診斷
4.1 腫瘤大體檢查結果
已剖部分切除肝臟 1 塊，大小 17.0 cm×10.5 cm×8.5 cm，表面被膜大部分完整光滑，緊鄰被膜，緊鄰切緣可見一腫物，大小 8.2 cm×8.0 cm×5.0 cm，切面灰白灰紅，實性，質嫩，與周圍組織分界較清。未查見脈管癌栓及衛星結節（圖1h）。“門腔間隙 12 組”為灰褐不整形組織 1 塊，大小為 5.5 cm×5.5 cm×2.8 cm，切面灰白，實性，質嫩。其余“7”和“8”組為灰褐色組織，未捫及結節；“13”組可捫及結節 3 枚；“16”組可捫及結節 2 枚。“膈肌結節”約 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大（圖1i）。
4.2 光鏡下病理檢查結果
鏡下見肝小葉結構破壞，腫瘤細胞呈彌漫性生長，侵犯周圍肝組織，腫瘤細胞體積較大，形態單一，異型性明顯：可見明顯核仁和泡狀核，核分裂象易見，呈“星空現象”。細胞質較豐富淡染，核大多呈圓形，染色質邊集，染色質粗。
4.3 免疫組織化學染色結果
腫瘤細胞：CD20（+）、CD3（–）、CD10（–）、BCL-6（+）、MUM1（+）、cyclinD1（–）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 CD5（+）、CD30（–）、MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%）、p53（–）和 EBER1/2-ISH（–）。
4.4 病理組織學結果
病理組織學結果提示：① 肝，NHL，DCBCL，侵襲性，Hnas 分型提示可能為非生發中心 B 細胞來源的腫瘤，且為雙表達 MYC 和 BCL-2 的淋巴瘤（DEL），肝切緣未見腫瘤累及。② 膈肌結節：陳舊性脂肪壞死伴鈣化。③ 淋巴結組：“7”和“8”組為脂肪組織，“13”和“16”組共 6 枚淋巴結均未見腫瘤累及。④ 門腔間隙組織：炎性增生性淋巴結伴脂肪組織。
5 術后結果及隨訪結果
術后第 1 天患者 WBC 計數、TB、ALT 和 AST 均升高，考慮為術后正常改變，從術后第 3 天開始，增高的值均呈明顯下降趨勢（圖1j–1l）。其中，LDH 術后有所增高，但于術后第 3 天開始下降（圖1m），術后第 30 天復查 LDH 結果已降至264 U/L（正常范圍：120～250 U/L）。患者術后恢復可，無并發癥發生，于術后第 10 天出院。至 2020 年 8 月門診隨訪 9 個月，每月定期復查肝腎功、電解質等指標及腹部彩超檢查，結果均未見明顯異常。同時，患者就診于四川大學華西醫院血液內科，已行 CHOP 方案化療聯合利妥昔單抗（美羅華，rituximab）治療。
6 討論及小結
PHL 極其少見，占肝臟惡性腫瘤的 0.1%[15]。PHL 的檢出率目前正在不斷提高，自從 1965 年第1 次報道該病以來，國內外已有超過 200 例相似病例陸續被報道。由于 PDLBCLL 的臨床表現不典型，診斷性檢查缺乏特異性，術前診斷困難。筆者對四川大學華西醫院診治的這 1 例 PDLBCLL 患者進行了總結分析，并結合國內外文獻報道從以下方面進行討論。
6.1 發病機制
NHL 的病因和發病機制不完全清楚。PHL 的發病機制目前認為主要與感染因素有關，特別是 HCV 感染[7-9]。Bronowicki 等[7]的多中心回顧性研究報道提出：由于 HCV RNA 基因序列不能整合到宿主基因組中，因此認為它是一種間接的惡性轉化機制；長期慢性刺激 B 細胞，可能導致這些細胞的拓撲克隆和后來的單克隆擴增。這種 B 細胞擴張可能是由于 HCV 抗原和（或）HCV 及其復制物在外周血單核細胞中的持續存在、對免疫系統的長期刺激導致的；HCV 可誘導慢性感染患者 t（14;18）易位，從而導致抗凋亡蛋白 BCL-242、BCL-43 和單克隆 IgH 重排的過表達，說明 HCV 可能通過誘導 B 細胞克隆增殖和抑制細胞凋亡，在淋巴損傷的多步驟機制中發揮作用；B 細胞增殖的另一機制可能是由于病毒核心和（或）NS5 蛋白對 p21、p53、H-ras 等基因轉錄的負性或正性調節。
Ulcickas Yood 等[16]的研究表明，慢性 HBV 感染者 NHL 的發生率是非 HBV 感染者的 2.8 倍。Aozasa 等[17]在所研究的 69 例 PHL 患者中發現，HBV 表面抗原陽性率為 20%。然而，Lisker-Melman 等[18]和 Mills[19]報道了 2 例 HBV 活動性感染 PHL 患者，他們并沒有在肝臟內的淋巴瘤細胞中檢測到 HBV 表面抗原和核心抗原，因此 PHL 和 HBV 感染是否有關還需進一步證實。
除此之外，PHL 的產生還可能與 EB 病毒和 HIV 病毒有關[12]，PHL 還可發生在免疫缺陷患者中[12, 14]，例如器官移植、系統性紅斑狼瘡等患者。
6.2 診斷
6.2.1 臨床表現
PHL 多見于中年患者，男女比約為 2.5∶1[6]，40%～70% 病例有腹脹不適[7-8, 12, 14, 20]，其他癥狀包括低熱、乏力、黃疸、食欲不振、惡心、嘔吐等。淋巴瘤的 B 組癥狀見于 37.5%～49% 的病例[8, 20]。病理分型為彌漫性浸潤者極少有暴發性肝功能衰竭和肝性腦病出現[21]。有肝炎、肝硬化病史者大約占 10%[14]。另外一小部分病例無癥狀，因體檢發現肝占位病變而進一步確診[12, 14]。本病例患者主要癥狀為上腹脹及不適感。
6.2.2 影像學表現
影像學表現可表現為 3 種類型：孤立性病變、多發病變及彌漫性浸潤，其中孤立性病變最常見（55%～60%）[7-8]。Gazelle 等[22]在一組 23 例肝臟淋巴瘤的研究中發現，孤立病灶占絕大多數，約 64%，未發現彌漫性肝浸潤類型；CT 上表現為低或稍低密度。肝臟淋巴瘤缺乏血供。有文獻[23-24]表明，CT 上無明顯強化者約占 50%，環形強化約占 25%。因淋巴瘤起源于肝臟間質，增強掃描時部分腫瘤內可見血管影為肝臟固有血管，腫瘤沿血管生長，即“血管漂浮征”[25]。在 MRI 上，腫瘤 T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，增強掃描強化后與 CT 基本相似[26]。
6.2.3 實驗室檢查
本例患者實驗室檢查發現，術前 LDH 值為 487 U/L（正常值 100～250 U/L），根據研究[14, 20-21]報道，LDH 升高見于 85% 的病例，術后 65% 病例可降至正常范圍內，其余腫瘤標志物未見異常。若病變局限于肝臟，血常規檢查無明顯異常；若侵及骨髓或脾臟，可出現三系減少等癥狀[12]。71%～85% 病例的肝功能可表現為肝酶、膽管酶及膽紅素異常[8, 11-12, 14]，91.7% 病例 β2 微球蛋白升高[8]，85% 病例 LDH 升高[14, 21]，部分病例還會出現血脂升高[27]、血沉升高與 C 反應蛋白升高、冷球蛋白血癥[7-8, 12]和高鈣血癥。AFP、PIVKA-Ⅱ 和 CEA 往往正常[11-12]。
6.2.4 病理檢查
PHL 細胞可能源自于肝巨噬細胞和轉化的淋巴細胞[28]，其大致分布如下：約 71% 為 DCBCL，約 10% 為黏膜相關性淋巴樣組織結外邊緣區 B 淋巴細胞淋巴瘤，約 3% 為 Burkitt 淋巴瘤[7]。其中 PDLBCLL 的病理表現為肝小葉結構破壞，由中等到較大的異型淋巴細胞彌漫浸潤肝臟、門管區和膽管，瘤細胞主要沿著肝臟的竇間隙浸潤，破壞肝細胞索，細胞質豐富淡染，核大多呈圓形，染色質邊集，染色質粗，核圓形或輕度不規則，可見泡狀核及明顯核仁，病理性核分裂象易見。免疫表型：瘤細胞彌漫表達 CD19、CD20、CD79a 等 B 細胞抗原，生發中心樣亞型還表達 CD10 和（或）BCL-6，非生發中心樣亞型則 CD10 和 BCL-6 陰性，MUM1 陽性或陰性[29]。本例患者的免疫表型：CD20（+）、BCL-6（+）、MUM1（+）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%），為雙表達淋巴瘤（double express，DE），提示預后不良。且該病例的 CD5（+），通常代表是 PDLBCLL[29]。
6.3 治療與預后
大多數 PHL 病例的預后較差，影響預后的因素包括年齡、一般狀況、病灶大小、病理亞型、LDH 升高和并發基礎疾病如肝硬化、慢性活動性肝炎、HIV 感染及免疫缺陷。其平均生存周期為 15.3 個月（3～123.6 個月）[12]。
手術切除、放療、化療及上述方法聯合為 PHL 的治療方式。若患者的肝功能及一般情況尚可，治療手段傾向于選擇手術切除[14]。目前在能手術切除的局限性 PHL 病灶、化療前或化療后為減少腫瘤負荷的病例均可采用 PHL 手術治療[12]，但是在所有病例中單純手術治療不能達到持續完全緩解，只能達到平均 22 個月的生存期[14]，且部分病例存在復發。
目前，手術風險高和不適合手術治療的PDLBCLL 病例多采用化療的手段，其指征包括腫瘤無法切除、肝臟多發腫瘤或彌漫性浸潤、肝外侵犯（重要血管和膽道）、病理分型惡性程度高等。CHOP 治療方案為標準化療方案，但僅采取化療治療手段，患者的預后較差，中位生存期只為 6 個月[30]。Page 等[8]的回顧性研究發現，24 例患者在采用聯合化療后 5 年完全緩解率為 83.3%。采用 CHOP 方案同時加用新型靶向藥物—利妥昔單抗，治療后 5 年生存率可達 43%[31]。另外，R-CHOP 方案可以延長患者的生存周期，同時提高 PHL 的緩解率。研究[21]還發現，在使用了包含蒽環類抗生素在內的化療方案的 PHL 結節樣浸潤者中 2 年生存率超過 90%，預后相對較好；未使用者 2 年生存率不足 20%，遠低于使用者。此外，在化療的基礎上再放療，可取得較化療更長的平均生存期[14]。
另外，術前聯合化療在減輕腫瘤負荷，增加手術機會，預防術后復發和延長生存期方面起著非常重要的作用。Avlonitis 等[12]研究發現，接受了手術和術后輔助化療的 14 例病例中，其平均生存期約為 20.7 個月（10～123.6 個月）。趙翠翠等[15]指出，對于病灶較大、手術困難者，可先行化療使腫瘤縮小后再行手術治療，同時術后應聯合化療、放療、生物免疫治療等治療方式的進一步治療。有個案報道，接受手術聯合術后化療、放療 3 種治療方式的 PHL 患者的生存期超過 5 年[32]。
總之，PHL 臨床罕見，其臨床表現、實驗室檢查結果和影像學表現無特異性。由于缺乏前瞻性臨床試驗研究，所以無最優治療方式推薦。目前傾向于化療前或化療后手術治療，且需包含蒽環類抗生素的化療方案。PDLBCLL 對化療較為敏感，其預后較原發性肝癌較好，因此臨床醫生應加深對該病的認識，做到早診斷和早治療。亦可根據患者基礎情況和病情特點來制定個體化治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃陽和李先泰共同撰寫本文；易成對本文提出寶貴意見并給予修改；鄭金利和蒲星宇負責相關資料和文獻的收集；蔣利對文章進行整體規劃和指導；嚴律南對文章進行整體把控。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的倫理審核批準［批文編號：2019 年審（718）號］。
彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DCBCL）為彌漫性增生的大 B 細胞惡性腫瘤，除原發于淋巴結，還可原發于結外任何部位，如縱隔、口咽環、胃腸道、皮膚、骨、腦等。原發性肝臟淋巴瘤（primary hepatic lymphoma，PHL）尤為罕見，它的發病率極其低，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的 0.016%，占結外淋巴瘤的 0.4%[1]，是病變局限于肝內、早期無淋巴結與肝外擴散的淋巴瘤[2]，病理類型中以原發性肝臟彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（PDLBCLL）最為常見。自 1965 年 Ata 首次報道 PHL 以來[3]，國內外陸續以個案或小樣本形式報道了 200 余例[4-5]。趙騫等[6]報道了近 30 年的 35 例 PHL 患者的一般情況，其男女之比為 2.5∶1，PHL 發病的平均年齡為 52.6 歲，生存時間為（26.8±6.8）個月。目前認為，腫瘤細胞可能源自于肝巨噬細胞和轉化的淋巴細胞[7]。PHL 的發生主要與感染有關，包括 HCV 感染[8-10]、HBV 感染[11]、HIV 感染[12]、EB 病毒感染[12]等，并與免疫缺陷疾病有一定關聯。由于該病的臨床表現無特殊，各項檢查無特異性表現，因此術前確診較難，往往通過穿刺活檢或者術后病理確診，且需排除原發血液淋巴系統惡性腫瘤引起的肝臟浸潤后才能診斷 PDLBCLL。PHL 患者的生存期長短與腫瘤病理亞型密切相關[13]。目前 PDLBCLL 的治療方式為包括手術治療、放化療及免疫治療在內的個體化綜合治療[14]。四川大學華西醫院于 2019 年 6 月收治了 1 例 PDLBCLL 患者，現對其就診治療經過進行報道并進行相關文獻復習。
1 臨床資料
1.1 病史簡介
患者，男，54 歲，因“檢查發現右肝占位1 周”入院。患者偶有上腹部隱痛不適。自發病以來，體質量減少 5 kg。糖尿病病史 2 年，否認家族惡性腫瘤病史及其他疾病史，否認肝炎、結核或其他傳染病史。查體未見明顯異常。
1.2 實驗室檢查
血紅蛋白（HGB）133 g/L，血小板（PLT）計數 180×109/L，白細胞（WBC）計數 4.61×109/L，中性分葉核粒細胞百分率（NEUT%）為 63.3%。總膽紅素（TB）9.4 μmol/L，直接膽紅素（DB）3.8 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）32 U/L，門冬氨酸氨基轉移酶（AST）31 U/L，乳酸脫氫酶（LDH）487 U/L，白蛋白（Alb）43.6 g/L，肌酐（CREA）70 μmol/L，凝血酶原時間（PT）11.9 s，國際標準化比值（INR）0.99，輸血前全套及乙肝標志物全陰性，異常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）38.00 mAU/mL，甲胎蛋白（AFP）3.02 μg/L，血清糖類抗原 CA19-9 7.73 U/mL、CA-125 5.93 U/mL，癌胚抗原（CEA）0.77 μg/L。
1.3 影像學檢查
于四川大學華西醫院行上腹部增強 CT（圖1a–1c）提示：肝右葉下段分葉狀稍低密度腫塊影，邊界不清，大小約 7.1 cm×6.3 cm，增強掃描呈輕度持續強化，可見血管影（圖1d），周圍肝實質動脈期見斑片狀稍高密度影，腫塊遠端膽管稍擴張，尾狀葉見類似稍低密度結節。肝門部、腹主動脈旁及腸系膜區淋巴結增多、部分增大，較大者約 1.6 cm×0.8 cm（圖1e）。
圖1
示患者術前、術中及術后檢查結果
a：術前上腹部 CT 平掃期圖像；b：術前上腹部 CT 動脈期圖像；c：術前上腹部 CT 門靜脈期圖像；d：術前上腹部 CT 動脈期圖像提示“血管漂浮征”（白箭）；e：術前上腹部 CT 動脈期圖像提示“門腔間隙淋巴結”（白箭）；f 和 g：術中情況；h：術中切除的肝臟標本；i：術中切除的淋巴結標本；j：手術前后 ALT 和 AST 變化情況；k：手術前后 TB 和 DB 變化情況；l：手術前后 WBC 計數變化情況；m：手術前后 LDH 變化情況
1.4 其他檢查
胃十二指腸鏡及結直腸鏡未見明顯異常。骨髓涂片檢查未見異常。肝臟儲備功能檢查：吲哚菁綠 15 min 滯留率為 4.7%。
2 MDT 討論
該病例由四川大學華西醫院金堂醫院肝膽外科首診，由于病情復雜，轉診于四川大學華西醫院，行 MDT 討論后收入四川大學華西醫院肝臟外科。
2.1 放射科
四川大學華西醫院放射科黃子星醫師輔助閱片之后提出，常見的肝臟占位性病變的影像學特點如下。① 原發性肝細胞癌（HCC）：動脈期強化，門靜脈期快速廓清，呈明顯“快進快出”征象。② 肝內膽管細胞癌（ICC）：常伴有肝內膽管擴張和鄰近肝臟組織萎縮。動脈增強期腫塊有輕度不均勻的薄環形邊緣增強，門靜脈期增強期腫塊呈厚環狀或不完整的厚環狀增強。③ 肝轉移瘤：常有原發腫瘤病史，多見于結直腸癌。肝內可見多個、大小不一的病灶，影像表現為“靶征”或“牛眼征”。④ 肝膿腫：有典型的高熱寒戰等臨床表現，增強掃描膿腫壁呈花環狀強化。該病例的影像學提示為乏血供腫瘤表現：右肝Ⅴ段稍低密度腫塊影，邊界不清，增強掃描呈輕度持續強化，病灶內可見“血管漂浮征”，門靜脈期病灶邊緣明顯強化，內部輕度強化。“血管漂浮征”即血管穿過病灶或病灶沿血管浸潤而血管本身無明顯狹窄、包饒等受侵表現，是肝臟淋巴瘤的一個特異性表現。
2.2 腹部腫瘤科
四川大學華西醫院腹部腫瘤科劉明教授提出：該患者以發現右肝占位 1 周入院，查體淺表組織未發現腫大淋巴結，除體質量減輕外，無發熱、盜汗、四肢乏力等淋巴瘤癥狀，血常規和骨髓涂片檢查未發現異常，血清 LDH 增高。四川大學華西醫院影像學檢查傾向于肝臟淋巴瘤，肝門區及腹主動脈旁淋巴結增大增多。但根據以上臨床表現和檢查，無法確診為肝臟淋巴瘤，需進一步完善骨髓穿刺活檢、病變部位彩超或 CT 引導下穿刺活檢，必要時腹腔鏡活檢。而針對影像學檢查診斷提示來講，結外型淋巴瘤系指發生于淋巴結外淋巴組織或器官的惡性淋巴瘤，最常累及部位為胃腸道、皮膚、鼻咽等，而原發于肝臟極為罕見。病理是診斷 PHL 及分析病理亞型的金標準，若患者一般狀態良好，有手術切除可能，也可考慮手術切除后明確診斷。目前 PHL 尚無標準治療方法，應當做全身性疾病考慮，宜采用手術、放療、化療、免疫治療等綜合性治療。故針對該患者的診療方式而言，腹部腫瘤科建議手術切除病灶、明確診斷及病理分型后，再制定下一步治療方案。
2.3 肝臟外科
四川大學華西醫院肝臟外科蔣利教授提出：患者右肝占位診斷明確，腫瘤性質不清，影像學檢查傾向于淋巴瘤。針對于肝臟不明性質腫塊，肝臟外科建議手術切除，由于淋巴結位置較深，且位于大血管周圍，暫不考慮穿刺活檢明確其性質。PHL 的病理類型大概可以分為單發結節型、多發結節型和彌漫型，惡性程度較原發性肝癌低，但由于病理分型較多，尚無統一的治療原則。單純手術治療并不能有效延長患者的生存時間，往往需要化療、放療聯合免疫治療的個體化綜合治療模式。該病例的腫瘤大體上表現為腫塊型，患者目前肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，巴塞羅那（Barcelona Clinic Liver Cancer）分期為 A1 期，所以建議手術切除，待腫瘤性質及病理分型明確后行后續治療。
3 圍手術期處理
3.1 術前處理
患者入院考慮診斷為：① 肝右葉及尾葉占位，淋巴瘤？其他？②Ⅱ型糖尿病。入院完善相關輔助檢查，提示巴塞羅那分期 A1 期，肝功能 Child-Pugh 分級為 A 級，吲哚菁綠 15 min 滯留率為 4.7%，右半肝切除后殘肝體積為 50%，無明顯手術禁忌證。擬行剖腹探查術+肝腫瘤切除術+淋巴結清除活檢術。
3.2 手術處理
在全身麻醉下行不規則右半肝切除術+膽囊切除術+肝門淋巴結清除術+膈肌修補術。術中探查腹腔，肝Ⅴ、Ⅵ段可捫及一約 7.0 cm×6.0 cm×5.0 cm 大的腫塊，突出于包膜外。膈肌上見一約 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大的結節，質地硬。探查肝門可見多枚腫大淋巴結，最大位于門腔間隙，約 4.0 cm×3.0 cm×2.0 cm 大。切除肝臟腫瘤及淋巴結后，術中情況如圖 1f–1g 所示。整個手術持續時間約為230 min，術中出血約 200 mL，未輸血。術后病肝及周圍淋巴結送病理學檢查。
3.3 術后處理
患者術后第 1～3 天采用頭孢美唑預防性抗感染；術后第 4 天拔除溫氏孔血漿引流管；術后第5 天拔除肝斷面血漿引流管；術后第 4 天查體發現患者肺部呼吸音低，雙下肺叩診濁音，行胸腔彩超提示雙側胸腔少-中量積液，遂行雙側胸腔穿刺引流術，胸腔穿刺引流術當日兩側胸腔引流管各引流 500 mL，于術后第 8 天拔除胸腔引流管。術后第 1、3 和 5 天常規復查血常規、肝腎功、電解質、凝血功能等相關指標。
4 病理診斷
4.1 腫瘤大體檢查結果
已剖部分切除肝臟 1 塊，大小 17.0 cm×10.5 cm×8.5 cm，表面被膜大部分完整光滑，緊鄰被膜，緊鄰切緣可見一腫物，大小 8.2 cm×8.0 cm×5.0 cm，切面灰白灰紅，實性，質嫩，與周圍組織分界較清。未查見脈管癌栓及衛星結節（圖1h）。“門腔間隙 12 組”為灰褐不整形組織 1 塊，大小為 5.5 cm×5.5 cm×2.8 cm，切面灰白，實性，質嫩。其余“7”和“8”組為灰褐色組織，未捫及結節；“13”組可捫及結節 3 枚；“16”組可捫及結節 2 枚。“膈肌結節”約 0.5 cm×0.5 cm×0.5 cm 大（圖1i）。
4.2 光鏡下病理檢查結果
鏡下見肝小葉結構破壞，腫瘤細胞呈彌漫性生長，侵犯周圍肝組織，腫瘤細胞體積較大，形態單一，異型性明顯：可見明顯核仁和泡狀核，核分裂象易見，呈“星空現象”。細胞質較豐富淡染，核大多呈圓形，染色質邊集，染色質粗。
4.3 免疫組織化學染色結果
腫瘤細胞：CD20（+）、CD3（–）、CD10（–）、BCL-6（+）、MUM1（+）、cyclinD1（–）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 CD5（+）、CD30（–）、MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%）、p53（–）和 EBER1/2-ISH（–）。
4.4 病理組織學結果
病理組織學結果提示：① 肝，NHL，DCBCL，侵襲性，Hnas 分型提示可能為非生發中心 B 細胞來源的腫瘤，且為雙表達 MYC 和 BCL-2 的淋巴瘤（DEL），肝切緣未見腫瘤累及。② 膈肌結節：陳舊性脂肪壞死伴鈣化。③ 淋巴結組：“7”和“8”組為脂肪組織，“13”和“16”組共 6 枚淋巴結均未見腫瘤累及。④ 門腔間隙組織：炎性增生性淋巴結伴脂肪組織。
5 術后結果及隨訪結果
術后第 1 天患者 WBC 計數、TB、ALT 和 AST 均升高，考慮為術后正常改變，從術后第 3 天開始，增高的值均呈明顯下降趨勢（圖1j–1l）。其中，LDH 術后有所增高，但于術后第 3 天開始下降（圖1m），術后第 30 天復查 LDH 結果已降至264 U/L（正常范圍：120～250 U/L）。患者術后恢復可，無并發癥發生，于術后第 10 天出院。至 2020 年 8 月門診隨訪 9 個月，每月定期復查肝腎功、電解質等指標及腹部彩超檢查，結果均未見明顯異常。同時，患者就診于四川大學華西醫院血液內科，已行 CHOP 方案化療聯合利妥昔單抗（美羅華，rituximab）治療。
6 討論及小結
PHL 極其少見，占肝臟惡性腫瘤的 0.1%[15]。PHL 的檢出率目前正在不斷提高，自從 1965 年第1 次報道該病以來，國內外已有超過 200 例相似病例陸續被報道。由于 PDLBCLL 的臨床表現不典型，診斷性檢查缺乏特異性，術前診斷困難。筆者對四川大學華西醫院診治的這 1 例 PDLBCLL 患者進行了總結分析，并結合國內外文獻報道從以下方面進行討論。
6.1 發病機制
NHL 的病因和發病機制不完全清楚。PHL 的發病機制目前認為主要與感染因素有關，特別是 HCV 感染[7-9]。Bronowicki 等[7]的多中心回顧性研究報道提出：由于 HCV RNA 基因序列不能整合到宿主基因組中，因此認為它是一種間接的惡性轉化機制；長期慢性刺激 B 細胞，可能導致這些細胞的拓撲克隆和后來的單克隆擴增。這種 B 細胞擴張可能是由于 HCV 抗原和（或）HCV 及其復制物在外周血單核細胞中的持續存在、對免疫系統的長期刺激導致的；HCV 可誘導慢性感染患者 t（14;18）易位，從而導致抗凋亡蛋白 BCL-242、BCL-43 和單克隆 IgH 重排的過表達，說明 HCV 可能通過誘導 B 細胞克隆增殖和抑制細胞凋亡，在淋巴損傷的多步驟機制中發揮作用；B 細胞增殖的另一機制可能是由于病毒核心和（或）NS5 蛋白對 p21、p53、H-ras 等基因轉錄的負性或正性調節。
Ulcickas Yood 等[16]的研究表明，慢性 HBV 感染者 NHL 的發生率是非 HBV 感染者的 2.8 倍。Aozasa 等[17]在所研究的 69 例 PHL 患者中發現，HBV 表面抗原陽性率為 20%。然而，Lisker-Melman 等[18]和 Mills[19]報道了 2 例 HBV 活動性感染 PHL 患者，他們并沒有在肝臟內的淋巴瘤細胞中檢測到 HBV 表面抗原和核心抗原，因此 PHL 和 HBV 感染是否有關還需進一步證實。
除此之外，PHL 的產生還可能與 EB 病毒和 HIV 病毒有關[12]，PHL 還可發生在免疫缺陷患者中[12, 14]，例如器官移植、系統性紅斑狼瘡等患者。
6.2 診斷
6.2.1 臨床表現
PHL 多見于中年患者，男女比約為 2.5∶1[6]，40%～70% 病例有腹脹不適[7-8, 12, 14, 20]，其他癥狀包括低熱、乏力、黃疸、食欲不振、惡心、嘔吐等。淋巴瘤的 B 組癥狀見于 37.5%～49% 的病例[8, 20]。病理分型為彌漫性浸潤者極少有暴發性肝功能衰竭和肝性腦病出現[21]。有肝炎、肝硬化病史者大約占 10%[14]。另外一小部分病例無癥狀，因體檢發現肝占位病變而進一步確診[12, 14]。本病例患者主要癥狀為上腹脹及不適感。
6.2.2 影像學表現
影像學表現可表現為 3 種類型：孤立性病變、多發病變及彌漫性浸潤，其中孤立性病變最常見（55%～60%）[7-8]。Gazelle 等[22]在一組 23 例肝臟淋巴瘤的研究中發現，孤立病灶占絕大多數，約 64%，未發現彌漫性肝浸潤類型；CT 上表現為低或稍低密度。肝臟淋巴瘤缺乏血供。有文獻[23-24]表明，CT 上無明顯強化者約占 50%，環形強化約占 25%。因淋巴瘤起源于肝臟間質，增強掃描時部分腫瘤內可見血管影為肝臟固有血管，腫瘤沿血管生長，即“血管漂浮征”[25]。在 MRI 上，腫瘤 T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，增強掃描強化后與 CT 基本相似[26]。
6.2.3 實驗室檢查
本例患者實驗室檢查發現，術前 LDH 值為 487 U/L（正常值 100～250 U/L），根據研究[14, 20-21]報道，LDH 升高見于 85% 的病例，術后 65% 病例可降至正常范圍內，其余腫瘤標志物未見異常。若病變局限于肝臟，血常規檢查無明顯異常；若侵及骨髓或脾臟，可出現三系減少等癥狀[12]。71%～85% 病例的肝功能可表現為肝酶、膽管酶及膽紅素異常[8, 11-12, 14]，91.7% 病例 β2 微球蛋白升高[8]，85% 病例 LDH 升高[14, 21]，部分病例還會出現血脂升高[27]、血沉升高與 C 反應蛋白升高、冷球蛋白血癥[7-8, 12]和高鈣血癥。AFP、PIVKA-Ⅱ 和 CEA 往往正常[11-12]。
6.2.4 病理檢查
PHL 細胞可能源自于肝巨噬細胞和轉化的淋巴細胞[28]，其大致分布如下：約 71% 為 DCBCL，約 10% 為黏膜相關性淋巴樣組織結外邊緣區 B 淋巴細胞淋巴瘤，約 3% 為 Burkitt 淋巴瘤[7]。其中 PDLBCLL 的病理表現為肝小葉結構破壞，由中等到較大的異型淋巴細胞彌漫浸潤肝臟、門管區和膽管，瘤細胞主要沿著肝臟的竇間隙浸潤，破壞肝細胞索，細胞質豐富淡染，核大多呈圓形，染色質邊集，染色質粗，核圓形或輕度不規則，可見泡狀核及明顯核仁，病理性核分裂象易見。免疫表型：瘤細胞彌漫表達 CD19、CD20、CD79a 等 B 細胞抗原，生發中心樣亞型還表達 CD10 和（或）BCL-6，非生發中心樣亞型則 CD10 和 BCL-6 陰性，MUM1 陽性或陰性[29]。本例患者的免疫表型：CD20（+）、BCL-6（+）、MUM1（+）、Ki-67/MIB-1（+，80%）；另 MYC（+，40%）、BCL-2（+，80%），為雙表達淋巴瘤（double express，DE），提示預后不良。且該病例的 CD5（+），通常代表是 PDLBCLL[29]。
6.3 治療與預后
大多數 PHL 病例的預后較差，影響預后的因素包括年齡、一般狀況、病灶大小、病理亞型、LDH 升高和并發基礎疾病如肝硬化、慢性活動性肝炎、HIV 感染及免疫缺陷。其平均生存周期為 15.3 個月（3～123.6 個月）[12]。
手術切除、放療、化療及上述方法聯合為 PHL 的治療方式。若患者的肝功能及一般情況尚可，治療手段傾向于選擇手術切除[14]。目前在能手術切除的局限性 PHL 病灶、化療前或化療后為減少腫瘤負荷的病例均可采用 PHL 手術治療[12]，但是在所有病例中單純手術治療不能達到持續完全緩解，只能達到平均 22 個月的生存期[14]，且部分病例存在復發。
目前，手術風險高和不適合手術治療的PDLBCLL 病例多采用化療的手段，其指征包括腫瘤無法切除、肝臟多發腫瘤或彌漫性浸潤、肝外侵犯（重要血管和膽道）、病理分型惡性程度高等。CHOP 治療方案為標準化療方案，但僅采取化療治療手段，患者的預后較差，中位生存期只為 6 個月[30]。Page 等[8]的回顧性研究發現，24 例患者在采用聯合化療后 5 年完全緩解率為 83.3%。采用 CHOP 方案同時加用新型靶向藥物—利妥昔單抗，治療后 5 年生存率可達 43%[31]。另外，R-CHOP 方案可以延長患者的生存周期，同時提高 PHL 的緩解率。研究[21]還發現，在使用了包含蒽環類抗生素在內的化療方案的 PHL 結節樣浸潤者中 2 年生存率超過 90%，預后相對較好；未使用者 2 年生存率不足 20%，遠低于使用者。此外，在化療的基礎上再放療，可取得較化療更長的平均生存期[14]。
另外，術前聯合化療在減輕腫瘤負荷，增加手術機會，預防術后復發和延長生存期方面起著非常重要的作用。Avlonitis 等[12]研究發現，接受了手術和術后輔助化療的 14 例病例中，其平均生存期約為 20.7 個月（10～123.6 個月）。趙翠翠等[15]指出，對于病灶較大、手術困難者，可先行化療使腫瘤縮小后再行手術治療，同時術后應聯合化療、放療、生物免疫治療等治療方式的進一步治療。有個案報道，接受手術聯合術后化療、放療 3 種治療方式的 PHL 患者的生存期超過 5 年[32]。
總之，PHL 臨床罕見，其臨床表現、實驗室檢查結果和影像學表現無特異性。由于缺乏前瞻性臨床試驗研究，所以無最優治療方式推薦。目前傾向于化療前或化療后手術治療，且需包含蒽環類抗生素的化療方案。PDLBCLL 對化療較為敏感，其預后較原發性肝癌較好，因此臨床醫生應加深對該病的認識，做到早診斷和早治療。亦可根據患者基礎情況和病情特點來制定個體化治療方案。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：黃陽和李先泰共同撰寫本文；易成對本文提出寶貴意見并給予修改；鄭金利和蒲星宇負責相關資料和文獻的收集；蔣利對文章進行整體規劃和指導；嚴律南對文章進行整體把控。
倫理聲明：本研究通過了四川大學華西醫院生物醫學倫理委員會的倫理審核批準［批文編號：2019 年審（718）號］。
