引用本文： 鄭子若, 邱辰杰, 史紅媛, 李明娜, 涂敏, 高文濤. 關于胰腺癌新輔助化療反應性評估的思考：附 1 例報道并相關文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(5): 664-668. doi: 10.7507/1007-9424.202008119 復制
目前胰腺癌的治療仍是以手術為主的綜合治療，但僅 20% 左右的患者可能適合初次手術切除治療[1]，新輔助化療越來越多地應用于胰腺癌。但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤且：① 缺乏化療反應性預測手段；② 化療方案的選擇缺乏可靠依據；③ 化療反應性評估難；④ 胰腺癌進展快，新輔助化療等待時間過長[2]。筆者現報道 1 例局部可切除胰腺癌伴隱匿性肝轉移（已納入臨床研究范疇）患者的單周期新輔助化療資料并行相關文獻復習。
1 病例資料
男，47 歲，主訴“腹部不適 2 周”入筆者所在醫院（以下簡稱“我院”）。雙能 CT 檢查提示：胰頭腺癌伴肝臟血管瘤；胸部 CT 檢查無異常發現。實驗室檢查 CA19-9 為 207.80 U/mL，行內鏡超聲+細針穿刺（EUS+FNA）檢查證實為胰腺癌，依據 NCCN 指南[3]術前可切除性評估屬于“可切除”胰腺癌，知情同意后，納入我院臨床研究（編號 2018-SR-344.A2）。其整體診治流程見圖1。
圖1
示該例患者的診治、評估流程圖
2 治療及其療效評估
2.1 GS 單周期術前化療和評估結果
患者入院后先后經過術前新輔助化療、手術切除及術后輔助化療。先進行單周期 GS 化療方案（日本一項研究[4]表明 GS 方案具有良好的耐受性和安全性）：吉西他濱 1 000 mg/m2、靜脈滴注、d1、d8+替吉奧 100 mg、口服、2 次/d、d1～d14，化療 2 周休 1 周，3 周為一周期，治療了 1 周期。化療后采用影像學評估和實驗室檢查評估。① 影像學評估：基于實體瘤療效評價標準（RECIST） [5]評估，患者胰腺原發灶對于 GS 化療方案存在一定的反應性，但可能由于化療時間過短尚未達到 1/3 緩解標準；同時，雙能 CT 再次評估肝臟病灶（原 CT 診斷為血管瘤），懷疑為肝轉移，此病灶無明顯變化。② 實驗室檢查評估：CA19-9 值輕微上升。影像學評估和實驗室檢查評估結果具體見圖2、表1 及表2。③ GS 化療反應性評估結果：患者修正診斷為胰腺癌局部可切除+疑似單發肝轉移，原發灶對 GS 方案存在一定的反應性，但可能由于化療時間過短尚未達到 1/3 緩解標準，原 CT 診斷為肝血管瘤現懷疑為肝轉移，加之 CA19-9 水平進一步升高，遂改用理論上效果更強的 FOLFIRINOX 化療方案。
圖2
示患者胰腺原發灶雙能 CT 檢查結果
a：GS 化療前（2019-03-06）的胰腺原發灶（白箭）；b：GS 化療后（2019-04-03）的胰腺原發灶（白箭）縮小且強化減低
表1
針對圖2 所示的胰腺原發灶 RECIST 評估數據
表2
雙能 CT 和實驗室檢查結果
2.2 FOLFIRINOX 單周期術前化療和評估結果
患者修正診斷為胰腺癌局部可切除+疑似單發肝轉移，化療方案改為單周期 FOLFIRINOX 方案：伊利替康 150 mg/m2+奧沙利鉑 68 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2、靜脈滴注、d1，之后 5-FU 2.4 g/m2、46 h 持續靜脈輸注，每 2 周為一周期，治療了 1 周期。化療后進行 MRI 評估及實驗室檢查評估。FOLFIRINOX 化療反應性評估結果：雖采用了理論效果更強（毒副作用更強）的 FOLFIRINOX 方案，但原發灶反應性不明顯（不如之前的 GS），同時原疑似肝轉移灶未縮小，并發現可疑新發轉移灶（表3、圖3a以及圖 3b）。
表3
MRI 和實驗室檢查結果
圖3
示 FOLFIRINOX 化療后的 MRI 檢查及病理學檢查結果
a：原發灶（橘紅箭）；b：可疑新發轉移灶（黃箭)；c：原發灶見腫瘤細胞壞死、退變和炎癥細胞浸潤（HE ×100）；d：見轉移灶無或輕微化療反應（HE ×100）
2.3 手術、病理分級及病理組織學評估化療反應性
在行 GS 和 FOLFIRINOX 化療后，對患者實施了 PPPD+肝多發轉移灶切除（切除肝轉移灶3 個）+射頻消融治療（術中 B 超發現肝轉移灶 4 個，位置較深，分別予射頻消融治療），術后病理學檢查結果：胰腺中低分化腺癌，淋巴結轉移 14/37，伴神經、脈管侵犯，腫瘤分期為 T4N2M1；肝轉移灶可見腺癌組織。該病例采用美國病理學家協會（CAP）系統經病理科醫生評估：① 與術前穿刺組織對比，因穿刺組織中腫瘤細胞數量極少且破碎，結構破壞，無法實施化療前后比較。② 原發灶、轉移灶對比（圖3c、3d），原發灶分化程度稍好，病灶中間質纖維化增生明顯，可見細胞壞死、炎癥細胞浸潤、組織細胞反應，而細胞形態學改變不明顯；轉移灶中腫瘤分化程度差，間質反應不明顯，只見到小灶壞死，少量炎癥細胞浸潤。原發灶與轉移灶反應的差別可能是由于腫瘤分化程度的不同，從而對化療敏感性也存在不同有關。病理評估結果：患者原發灶和轉移灶的病理反應同時結合術前影像和實驗室檢查提示該患者對于 GS 和 FOLFIRINOX 化療反應性不足，根據 CAP 分級系統判斷該例患者為 2 級化療反應。
2.4 術后輔助化療和反應性評估
患者術前接受了 GS 和 FOLFIRINOX 化療，但經過影像學和病理組織學評估，均認為其化療反應性不足（尤其是肝臟轉移灶反應差），因此于術后 1 個月余化療方案更換為了多周期 AG 化療方案予以輔助化療：白蛋白紫衫醇 125 mg/m2+吉西他濱 1 000 mg/m2、靜脈滴注、d1、d8，每 3 周為一周期，治療 2 周休 1 周，治療 4 周期后的 CT 評估及實驗室檢查結果見表4。術后 AG 治療的評估結果：患者術后評估肝轉移灶較前出現多處新發，未得到控制，CA19-9 進一步增高，患者對于 AG 方案反應性不足。患者因發生多處轉移于術后 202 d 死亡。
表4
術后 AG 治療后的影像學和實驗室檢查結果
3 討論
新輔助化療由于其術前理論優勢，越來越多地應用于惡性腫瘤的治療。但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤，化療方案的選擇、反應性評估、化療周期等仍無定論，加之胰腺癌進展快，新輔助化療等待時間過長等問題也不可忽視[2]。筆者報道的該例患者先后進行了 3 種化療方案，其作用效果顯示原發灶和肝轉移灶對不同化療方案存在化療反應性差異，同時原發灶和肝轉移灶的化療反應性也存在差異，結合該病例的治療筆者現就如下問題進行討論。
3.1 胰腺癌的化療敏感性
目前對于胰腺癌的化療常采用 FOLFIRINOX、GS、AG 等化療方案，但這些化療方案治療胰腺癌的有效率都較低，分別為 31.6%[6]、29.3%[7]和 23%[8]，對胰腺癌的化療反應率多數不足 30%，就連毒性最高、四聯用藥的 FOLFIRINOX 方案的有效率也不足 50%。按照 RECIST 標準，該例患者原發灶對于 GS 方案化療存在化療反應，對 FOLFIRINOX 方案的反應性不足，肝轉移灶對于兩者均反應性不足；術后 AG 輔助方案對于轉移灶化療反應性不足。因此，胰腺癌的化療敏感性較差且個體對化療方案的反應性存在很大的個體化差異。轉移灶和原發灶的化療反應差異可能緣于腫瘤異質性和肝轉移灶含間質少，該病例肝轉移灶比原發灶對化療反應性差，提示胰腺癌間質并不一定是化療抵抗的主要原因。
3.2 胰腺癌化療敏感性的預測
目前缺乏化療敏感性的預測手段，基因測序發現 BRAC 基因突變（3%～5%），提示對鉑類化療敏感性增加，并提示奧拉帕利維持治療可能有效；其他基因突變包括 EGFR 等或者發生率低，或與用藥關聯尚未明確。此外，有報道[9-11]指出，可通過 PGx 分析、細胞因子檢測及 mutKRAS ctDNA 的檢測來預測胰腺癌對于吉西他濱的化療敏感性，但其對于胰腺癌化療敏感性的預測仍有較大的不足。目前更多的研究報道指出了表觀遺傳學 miRNAs 對于胰腺癌化療反應性的預測潛力[12]；其 miRNAs 的表達水平可能作為化療敏感性的預測因子[13]。然而，我們對于 miRNAs 的了解有限，需要進一步的研究來確定其分子功能和機制以及化療反應性預測的適用性。目前有的可能的預測方法見表5。
表5
胰腺癌化療反應性可能的預測方法
3.3 胰腺癌化療反應性的評估
目前常用的化療反應評估方法包括影像學、病理學、腫瘤標志物等，盡管影像形態學評估在評估轉移性疾病方面取得了成功，但其在評估局部反應方面作用有限[14]。雙能 CT 在單光譜成像基礎上使用兩種不同能譜的 X 射線源對物體成像，獲得兩種不同能譜下的掃描數據，通過相應算法重建，提高病變分辨率。在病理學評估方面，鑒于在未行新輔助治療的切除胰腺癌中通常會看到明顯的促結締組織增生基質反應，確定與新輔助治療相關的胰腺纖維化程度尤其困難[15]。對于腫瘤標志物，因其敏感度和特異度較低，應用于化療評估也具有一定的局限性[16]。該患者 GS 化療后基于 RECIST 評估和術后病理學評估都反映其原發灶對于化療存在一定的反應性，但同時考慮到影像學及病理學評估的缺點和不足以及轉移灶和 CA19-9 的進一步進展，綜合認為該患者對于 GS 和 FOLFIRINOX 化療方案反應性不足。因胰腺癌復雜的形態學和組織學性質，不同的評估手段可能會得出不同的結論，對局部和全身治療反應仍缺乏有效的綜合評估標準和評估手段。目前常用的化療反應評估方法見表6。
表6
胰腺癌化療反應性的評估方法
3.4 胰腺癌化療方案的選擇
在目前研究中，對于化療方案多選擇具有高應答率的化療方案 ［FOLFIRINOX 或基于 G 方案（GS 或 AG 等方案）］，對于新輔助治療指南推薦 FOLFIRINOX 或基于 G 方案，可使 R0 切除率提高，降低淋巴結陽性和神經周圍侵犯，以及提高生存率[17]，從其有效率（31.6%）、切除率（61%）和 3 年生存率（28.1%）來看，FOLFIRINOX 方案是胰腺癌新輔助治療的一個熱門的選擇。但由于其是四聯用藥，藥物毒性較高，對于患者身體狀況要求高且由于患者的個體差異，因此，對于 FOLFIRINOX 方案的使用應綜合考慮患者的經濟、耐受性及敏感性。此外，化療方案間存在個體差異，總體有效率并不等同于個體有效率。基因測序發現 BRAC 基因突變（3%～5%），提示對鉑類化療敏感性增加，并提示奧拉帕利維持治療可能有效。其他基因突變如 EGFR 等或因發生率低，或與用藥關聯尚未有明確報道。因此仍需尋找其他指標來預測和評估化療反應性。
3.5 胰腺癌術前化療的周期
當前胰腺癌新輔助和術前化療的方案至少2 個周期，多在 4 個周期以上，歷時 2～5 個月，但化療藥物在血漿中的半衰期及最高有效濃度都在 24 h 之內，因此如果有效則早期就會起效。有研究[18]表明，改良 FOLFIRINOX 方案分別使用 4 個周期和 8 個周期后，其 4 個周期的化療反應及 R0 切除率都優于 8 個周期，延長化療周期無明顯意義。胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，進展迅速，化療敏感性差，接受長時間的新輔助化療患者可能會因其進一步進展而失去手術機會。因此，適量減少化療方案的使用周期、早期評估化療反應性，可以避免過度等待手術時間，同時減少醫療費用，提高患者和臨床的順應性，兼顧了經濟性和適用性原則。
3.6 結論
新輔助及術前化療的理論優勢在于術前早期接受系統性治療，可清除或抑制微小轉移灶，改善切緣陽性率，降低術中播散率和更好地選擇患者，并指導術后輔助化療，但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤，缺乏早期、合適的化療敏感性和反應性的預測和評估手段，化療方案的選擇和周期缺乏選擇依據。因此，尋找預測以及早期評估化療反應性的指標和手段，是指導是否化療，以及化療方案及其周期選擇的關鍵。
重要聲明
利益沖突聲明：無利益沖突。
作者貢獻聲明：高文濤，文章總體指導；涂敏，化療方案資料收集及指導；李明娜，病理資料收集及指導；史紅媛，影像資料收集及指導；邱辰杰和鄭子若，病例相關資料收集；鄭子若，文章撰寫。
倫理聲明：患者知情同意納入臨床研究，并通過南京醫科大學第一附屬醫院的倫理審查批準（倫審號：2018-SR-344）。
目前胰腺癌的治療仍是以手術為主的綜合治療，但僅 20% 左右的患者可能適合初次手術切除治療[1]，新輔助化療越來越多地應用于胰腺癌。但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤且：① 缺乏化療反應性預測手段；② 化療方案的選擇缺乏可靠依據；③ 化療反應性評估難；④ 胰腺癌進展快，新輔助化療等待時間過長[2]。筆者現報道 1 例局部可切除胰腺癌伴隱匿性肝轉移（已納入臨床研究范疇）患者的單周期新輔助化療資料并行相關文獻復習。
1 病例資料
男，47 歲，主訴“腹部不適 2 周”入筆者所在醫院（以下簡稱“我院”）。雙能 CT 檢查提示：胰頭腺癌伴肝臟血管瘤；胸部 CT 檢查無異常發現。實驗室檢查 CA19-9 為 207.80 U/mL，行內鏡超聲+細針穿刺（EUS+FNA）檢查證實為胰腺癌，依據 NCCN 指南[3]術前可切除性評估屬于“可切除”胰腺癌，知情同意后，納入我院臨床研究（編號 2018-SR-344.A2）。其整體診治流程見圖1。
圖1
示該例患者的診治、評估流程圖
2 治療及其療效評估
2.1 GS 單周期術前化療和評估結果
患者入院后先后經過術前新輔助化療、手術切除及術后輔助化療。先進行單周期 GS 化療方案（日本一項研究[4]表明 GS 方案具有良好的耐受性和安全性）：吉西他濱 1 000 mg/m2、靜脈滴注、d1、d8+替吉奧 100 mg、口服、2 次/d、d1～d14，化療 2 周休 1 周，3 周為一周期，治療了 1 周期。化療后采用影像學評估和實驗室檢查評估。① 影像學評估：基于實體瘤療效評價標準（RECIST） [5]評估，患者胰腺原發灶對于 GS 化療方案存在一定的反應性，但可能由于化療時間過短尚未達到 1/3 緩解標準；同時，雙能 CT 再次評估肝臟病灶（原 CT 診斷為血管瘤），懷疑為肝轉移，此病灶無明顯變化。② 實驗室檢查評估：CA19-9 值輕微上升。影像學評估和實驗室檢查評估結果具體見圖2、表1 及表2。③ GS 化療反應性評估結果：患者修正診斷為胰腺癌局部可切除+疑似單發肝轉移，原發灶對 GS 方案存在一定的反應性，但可能由于化療時間過短尚未達到 1/3 緩解標準，原 CT 診斷為肝血管瘤現懷疑為肝轉移，加之 CA19-9 水平進一步升高，遂改用理論上效果更強的 FOLFIRINOX 化療方案。
圖2
示患者胰腺原發灶雙能 CT 檢查結果
a：GS 化療前（2019-03-06）的胰腺原發灶（白箭）；b：GS 化療后（2019-04-03）的胰腺原發灶（白箭）縮小且強化減低
表1
針對圖2 所示的胰腺原發灶 RECIST 評估數據
表2
雙能 CT 和實驗室檢查結果
2.2 FOLFIRINOX 單周期術前化療和評估結果
患者修正診斷為胰腺癌局部可切除+疑似單發肝轉移，化療方案改為單周期 FOLFIRINOX 方案：伊利替康 150 mg/m2+奧沙利鉑 68 mg/m2+亞葉酸鈣 400 mg/m2、靜脈滴注、d1，之后 5-FU 2.4 g/m2、46 h 持續靜脈輸注，每 2 周為一周期，治療了 1 周期。化療后進行 MRI 評估及實驗室檢查評估。FOLFIRINOX 化療反應性評估結果：雖采用了理論效果更強（毒副作用更強）的 FOLFIRINOX 方案，但原發灶反應性不明顯（不如之前的 GS），同時原疑似肝轉移灶未縮小，并發現可疑新發轉移灶（表3、圖3a以及圖 3b）。
表3
MRI 和實驗室檢查結果
圖3
示 FOLFIRINOX 化療后的 MRI 檢查及病理學檢查結果
a：原發灶（橘紅箭）；b：可疑新發轉移灶（黃箭)；c：原發灶見腫瘤細胞壞死、退變和炎癥細胞浸潤（HE ×100）；d：見轉移灶無或輕微化療反應（HE ×100）
2.3 手術、病理分級及病理組織學評估化療反應性
在行 GS 和 FOLFIRINOX 化療后，對患者實施了 PPPD+肝多發轉移灶切除（切除肝轉移灶3 個）+射頻消融治療（術中 B 超發現肝轉移灶 4 個，位置較深，分別予射頻消融治療），術后病理學檢查結果：胰腺中低分化腺癌，淋巴結轉移 14/37，伴神經、脈管侵犯，腫瘤分期為 T4N2M1；肝轉移灶可見腺癌組織。該病例采用美國病理學家協會（CAP）系統經病理科醫生評估：① 與術前穿刺組織對比，因穿刺組織中腫瘤細胞數量極少且破碎，結構破壞，無法實施化療前后比較。② 原發灶、轉移灶對比（圖3c、3d），原發灶分化程度稍好，病灶中間質纖維化增生明顯，可見細胞壞死、炎癥細胞浸潤、組織細胞反應，而細胞形態學改變不明顯；轉移灶中腫瘤分化程度差，間質反應不明顯，只見到小灶壞死，少量炎癥細胞浸潤。原發灶與轉移灶反應的差別可能是由于腫瘤分化程度的不同，從而對化療敏感性也存在不同有關。病理評估結果：患者原發灶和轉移灶的病理反應同時結合術前影像和實驗室檢查提示該患者對于 GS 和 FOLFIRINOX 化療反應性不足，根據 CAP 分級系統判斷該例患者為 2 級化療反應。
2.4 術后輔助化療和反應性評估
患者術前接受了 GS 和 FOLFIRINOX 化療，但經過影像學和病理組織學評估，均認為其化療反應性不足（尤其是肝臟轉移灶反應差），因此于術后 1 個月余化療方案更換為了多周期 AG 化療方案予以輔助化療：白蛋白紫衫醇 125 mg/m2+吉西他濱 1 000 mg/m2、靜脈滴注、d1、d8，每 3 周為一周期，治療 2 周休 1 周，治療 4 周期后的 CT 評估及實驗室檢查結果見表4。術后 AG 治療的評估結果：患者術后評估肝轉移灶較前出現多處新發，未得到控制，CA19-9 進一步增高，患者對于 AG 方案反應性不足。患者因發生多處轉移于術后 202 d 死亡。
表4
術后 AG 治療后的影像學和實驗室檢查結果
3 討論
新輔助化療由于其術前理論優勢，越來越多地應用于惡性腫瘤的治療。但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤，化療方案的選擇、反應性評估、化療周期等仍無定論，加之胰腺癌進展快，新輔助化療等待時間過長等問題也不可忽視[2]。筆者報道的該例患者先后進行了 3 種化療方案，其作用效果顯示原發灶和肝轉移灶對不同化療方案存在化療反應性差異，同時原發灶和肝轉移灶的化療反應性也存在差異，結合該病例的治療筆者現就如下問題進行討論。
3.1 胰腺癌的化療敏感性
目前對于胰腺癌的化療常采用 FOLFIRINOX、GS、AG 等化療方案，但這些化療方案治療胰腺癌的有效率都較低，分別為 31.6%[6]、29.3%[7]和 23%[8]，對胰腺癌的化療反應率多數不足 30%，就連毒性最高、四聯用藥的 FOLFIRINOX 方案的有效率也不足 50%。按照 RECIST 標準，該例患者原發灶對于 GS 方案化療存在化療反應，對 FOLFIRINOX 方案的反應性不足，肝轉移灶對于兩者均反應性不足；術后 AG 輔助方案對于轉移灶化療反應性不足。因此，胰腺癌的化療敏感性較差且個體對化療方案的反應性存在很大的個體化差異。轉移灶和原發灶的化療反應差異可能緣于腫瘤異質性和肝轉移灶含間質少，該病例肝轉移灶比原發灶對化療反應性差，提示胰腺癌間質并不一定是化療抵抗的主要原因。
3.2 胰腺癌化療敏感性的預測
目前缺乏化療敏感性的預測手段，基因測序發現 BRAC 基因突變（3%～5%），提示對鉑類化療敏感性增加，并提示奧拉帕利維持治療可能有效；其他基因突變包括 EGFR 等或者發生率低，或與用藥關聯尚未明確。此外，有報道[9-11]指出，可通過 PGx 分析、細胞因子檢測及 mutKRAS ctDNA 的檢測來預測胰腺癌對于吉西他濱的化療敏感性，但其對于胰腺癌化療敏感性的預測仍有較大的不足。目前更多的研究報道指出了表觀遺傳學 miRNAs 對于胰腺癌化療反應性的預測潛力[12]；其 miRNAs 的表達水平可能作為化療敏感性的預測因子[13]。然而，我們對于 miRNAs 的了解有限，需要進一步的研究來確定其分子功能和機制以及化療反應性預測的適用性。目前有的可能的預測方法見表5。
表5
胰腺癌化療反應性可能的預測方法
3.3 胰腺癌化療反應性的評估
目前常用的化療反應評估方法包括影像學、病理學、腫瘤標志物等，盡管影像形態學評估在評估轉移性疾病方面取得了成功，但其在評估局部反應方面作用有限[14]。雙能 CT 在單光譜成像基礎上使用兩種不同能譜的 X 射線源對物體成像，獲得兩種不同能譜下的掃描數據，通過相應算法重建，提高病變分辨率。在病理學評估方面，鑒于在未行新輔助治療的切除胰腺癌中通常會看到明顯的促結締組織增生基質反應，確定與新輔助治療相關的胰腺纖維化程度尤其困難[15]。對于腫瘤標志物，因其敏感度和特異度較低，應用于化療評估也具有一定的局限性[16]。該患者 GS 化療后基于 RECIST 評估和術后病理學評估都反映其原發灶對于化療存在一定的反應性，但同時考慮到影像學及病理學評估的缺點和不足以及轉移灶和 CA19-9 的進一步進展，綜合認為該患者對于 GS 和 FOLFIRINOX 化療方案反應性不足。因胰腺癌復雜的形態學和組織學性質，不同的評估手段可能會得出不同的結論，對局部和全身治療反應仍缺乏有效的綜合評估標準和評估手段。目前常用的化療反應評估方法見表6。
表6
胰腺癌化療反應性的評估方法
3.4 胰腺癌化療方案的選擇
在目前研究中，對于化療方案多選擇具有高應答率的化療方案 ［FOLFIRINOX 或基于 G 方案（GS 或 AG 等方案）］，對于新輔助治療指南推薦 FOLFIRINOX 或基于 G 方案，可使 R0 切除率提高，降低淋巴結陽性和神經周圍侵犯，以及提高生存率[17]，從其有效率（31.6%）、切除率（61%）和 3 年生存率（28.1%）來看，FOLFIRINOX 方案是胰腺癌新輔助治療的一個熱門的選擇。但由于其是四聯用藥，藥物毒性較高，對于患者身體狀況要求高且由于患者的個體差異，因此，對于 FOLFIRINOX 方案的使用應綜合考慮患者的經濟、耐受性及敏感性。此外，化療方案間存在個體差異，總體有效率并不等同于個體有效率。基因測序發現 BRAC 基因突變（3%～5%），提示對鉑類化療敏感性增加，并提示奧拉帕利維持治療可能有效。其他基因突變如 EGFR 等或因發生率低，或與用藥關聯尚未有明確報道。因此仍需尋找其他指標來預測和評估化療反應性。
3.5 胰腺癌術前化療的周期
當前胰腺癌新輔助和術前化療的方案至少2 個周期，多在 4 個周期以上，歷時 2～5 個月，但化療藥物在血漿中的半衰期及最高有效濃度都在 24 h 之內，因此如果有效則早期就會起效。有研究[18]表明，改良 FOLFIRINOX 方案分別使用 4 個周期和 8 個周期后，其 4 個周期的化療反應及 R0 切除率都優于 8 個周期，延長化療周期無明顯意義。胰腺癌是惡性程度極高的消化道腫瘤，進展迅速，化療敏感性差，接受長時間的新輔助化療患者可能會因其進一步進展而失去手術機會。因此，適量減少化療方案的使用周期、早期評估化療反應性，可以避免過度等待手術時間，同時減少醫療費用，提高患者和臨床的順應性，兼顧了經濟性和適用性原則。
3.6 結論
新輔助及術前化療的理論優勢在于術前早期接受系統性治療，可清除或抑制微小轉移灶，改善切緣陽性率，降低術中播散率和更好地選擇患者，并指導術后輔助化療，但胰腺癌屬于化療不敏感腫瘤，缺乏早期、合適的化療敏感性和反應性的預測和評估手段，化療方案的選擇和周期缺乏選擇依據。因此，尋找預測以及早期評估化療反應性的指標和手段，是指導是否化療，以及化療方案及其周期選擇的關鍵。
重要聲明
利益沖突聲明：無利益沖突。
作者貢獻聲明：高文濤，文章總體指導；涂敏，化療方案資料收集及指導；李明娜，病理資料收集及指導；史紅媛，影像資料收集及指導；邱辰杰和鄭子若，病例相關資料收集；鄭子若，文章撰寫。
倫理聲明：患者知情同意納入臨床研究，并通過南京醫科大學第一附屬醫院的倫理審查批準（倫審號：2018-SR-344）。
