引用本文： 陳作觀, 李擁軍. 頸動脈內膜剝脫術的相關風險因素. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(6): 831-836. doi: 10.7507/1007-9424.202009036 復制
20 世紀 90 年代的北美癥狀性頸動脈內膜剝脫試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Test，NASCET）以及無癥狀頸動脈粥樣硬化研究（Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study，ACAS）兩項大型的隨機對照研究顯示，頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）圍手術期的心血管事件及死亡風險較低，充分肯定了 CEA 的經典地位[1-2]。在此基礎上，歐洲心臟病學會指南指出，對于癥狀性頸動脈狹窄患者，圍手術期心腦血管及死亡事件的風險應<6%，無癥狀性頸動脈狹窄患者的風險應<3%，才能保證患者從 CEA 手術中相對獲益[3]。然而，早期隨機對照研究[1-2]并未納入手術高危人群，如高齡、對側頸動脈閉塞，以及合并冠心病、進展性卒中、心功能衰竭等基礎疾病的患者[4]。因此，對于高危人群 CEA 手術風險的評估，以及鑒別 CEA 手術風險相關的危險因素成為人們關注的重點之一。目前雖然已經有很多相關研究報道，但結果仍存在爭議[5-8]。因此，筆者現從人口學特征、基礎疾病及病變特點因素、手術相關因素以及多因素聯合評估 4 個角度入手，對 CEA 手術風險相關的危險因素展開綜述。
1 人口學特征
目前關于人口學特征因素與 CEA 手術風險關系的研究主要集中在年齡、性別及人種方面。其中高齡被普遍認為是 CEA 手術風險的危險因素，且影響程度的差異可能受多方面因素的影響。性別與 CEA 手術風險的關系尚不明確；而人種暫不被認為是 CEA 手術的直接風險因素。
1.1 年齡
近 20 年來，接受 CEA 手術患者的平均年齡逐步增加，意味著越來越多的高齡患者接受 CEA 手術[9]。有研究[10-11]顯示，高齡是 CEA 手術的獨立危險因素。2004 年 Saleh 等[10]的研究共納入美國 10 個州 36 445 例行 CEA 的患者，結果顯示，75～84 歲組與≥84 歲組術后的死亡風險明顯高于<65 歲組，比值比（odds ratio，OR）分別為 1.8 與 2.26。另外一項納入 62 項研究的 meta 分析[11]顯示，與年輕患者組相比，≥75 歲組（OR=1.36）和≥80 歲組的（OR=1.80）的圍手術期死亡率高，但非致死性卒中的發生率在各年齡組間的差異無統計學意義。
此外，在 CEA 技術廣泛應用的同時，也有研究[12]結果認為，高齡因素所增加的 CEA 圍手術期風險并不明顯或者被認為在可接受的范圍內。2004 年 Ballotta 等[12]分析了 1 000 例 CEA 手術患者的臨床資料，其中 134 例患者≥80 歲，所有高齡患者均未見 30 d 的卒中或死亡。另外一項研究[13]納入了2 217 例行 CEA 的患者，結果≥80 歲組與<80 歲組的圍手術期卒中/死亡率分別為 3.1% 與 1.5%（P=0.041）；同時該研究還發現，差異主要來源于癥狀性頸動脈狹窄的患者，對于無癥狀性頸動脈狹窄患者 2 組間并無差異，并且認為高齡增加的風險在可以被接受的范圍內，因此該研究者[13]認為，≥80 歲的患者仍可以考慮 CEA 手術。此外，2013 年一項納入 498 例評估 CEA 術中顱內血流動力學變化的研究[14]結果顯示，>75 歲組的術中頸動脈殘端壓及大腦中動脈血流速率均降低，但圍手術期并發癥及死亡并未增加，轉流管及補片的使用也未增加，因此也認為對高齡患者 CEA 手術仍然可行。
1.2 性別與人種
最早 2003 年加拿大開展的一項納入 6 038 例患者的注冊數據庫研究[15]結果顯示，男性組與女性組的圍手術期卒中/死亡風險比為 1.1，但 2 組的差異無統計學意義。2005 年美國納入 14 095 例 CEA 患者的研究[16]結果顯示，雖然單因素回歸分析結果表明女性患者 CEA 術后的卒中發生率為 1.23%，高于男性患者的 0.87%，但 logistic 多因素回歸分析結果并未得到陽性的統計學結果。然而，2017 年波蘭學者發表的一項研究[17]顯示，女性組與男性組行 CEA 手術后的卒中/死亡率分別為 6.8%（6/88）與 3.3%（6/181），2 組比較差異有統計學意義（P<0.05）。一項納入 62 項研究的 meta 分析[11]結果表明女性的 CEA 術后風險高于男性，圍手術期卒中的OR為 1.31，差異有統計學意義。
除此之外，關于人種因素的探討相對較少。2000 年美國開展的一項納入 9 842 例患者的研究[18]結果顯示，黑人術后的卒中風險高于白人，并且住院時間更長、費用更高；但深入分析發現其間接原因在于，白色人種就診的醫療中心規模更大，且手術醫師的經驗更為豐富。
2 基礎疾病及病變特征因素
該部分主要匯總以單因素分析為切入點的研究。在眾多基礎疾病及病變特征因素中，房顫與對側頸動脈嚴重狹窄是 CEA 手術效果危險因素的研究結論較明確。而與人們預期不太一致的是，頸部解剖難度大并未明顯增加 CEA 的術后風險，可能的原因是，此類患者能得到外科醫生更多的重視并得到經驗更豐富醫生的手術治療。其他因素，如冠心病、心功能衰竭、既往一過性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）/卒中史等被認為是很可能相關的危險因素，這些因素主要在多因素聯合分析板塊中介紹。
2.1 基礎疾病
既往在多項關于 CEA 手術效果危險因素的研究中發現，房顫可能是 CEA 手術效果的危險因素[16, 19-20]。隨后，2010 年美國開展的一項納入 20 022 例 CEA 患者的大宗數據研究[21]充分明確了房顫是 CEA 手術效果的獨立危險因素，其增加 CEA 術后卒中及死亡風險的OR值為 2.45。2016 年，另外一項納入 270 例 CEA 患者的研究[22]也證實了房顫可增加 CEA 手術的風險。此外，很多研究也報道，糖尿病、嗜酒史、吸煙史、家族腦卒中史、凝血功能障礙、電解質紊亂、腎功能不全等因素與 CEA 手術風險相關，但尚需要更多的研究證實[21-24]。
2.2 對側頸動脈閉塞
有多項大宗病例研究[25-28]明確表明，手術對側頸動脈嚴重狹窄或閉塞是 CEA 手術風險的獨立危險因素。因為術中阻斷手術側頸動脈的過程中，由于對側頸動脈嚴重狹窄或閉塞、不能有效代償顱內血流供應，從而增加顱內低灌注的風險。2003 年美國納入 1 370 例 CEA 患者的研究[25]結果表明，對側頸動脈閉塞導致 CEA 術后卒中/死亡的OR值為 4.3。2004 年另一項納入 1 538 例的回顧性研究[26]得到的OR值高達 5.27。2013 年一篇納入 46 項研究的 meta 分析[27]顯示，對側頸動脈閉塞增加術后卒中、TIA 和死亡風險的OR值分別為 1.65、1.57 和 1.76。2018 年，另外一篇納入 35 項研究的 meta 分析[28]顯示，對側頸動脈閉塞導致圍手術期 TIA/卒中和死亡的OR值分別為 1.2 和 1.40。
2.3 頸部解剖高風險
通常認為，頸動脈再狹窄、既往頸部其他手術或放療史將增加頸部解剖難度，進而增加 CEA 手術的難度與風險。然而，1999 年 Hill 等[29]納入 40 例頸動脈再狹窄患者的研究表明，二次 CEA 手術均未發生圍手術期卒中、死亡和顱神經損傷事件。2003 年 Harris 等[30]納入的 24 例頸動脈狹窄行二次 CEA 手術的患者中，也均未發生圍手術期的死亡、卒中和心肌梗塞事件。2004 年 Cho 等[31]開展了 66 例次頸動脈狹窄二次 CEA 手術，結果圍手術期死亡、卒中及顱神經損傷的發生率分別為 0、3.1% 和 1.5%。此外，關于高位 CEA 手術的風險，2019 年日本一項納入 98 例的研究[32]未見增加的圍手術期卒中事件。
3 手術相關因素
手術相關因素很大程度上受主刀醫生的影響，包括手術方案的制定、手術的操作過程以及術后的管理，而這些因素與 CEA 術后并發癥的發生關系可能較為密切。因此，這部分因素也應該值得被重視，在個體差異中尋找整體性的規律。目前普遍認為，急診手術、手術時間過長、同期頸動脈腔內治療以及術后血壓控制不佳是 CEA 手術效果的危險因素。
3.1 手術方案
3.1.1 急診手術
2012 年一項在瑞典開展的納入 2 596 癥狀性頸動脈狹窄患者的研究[33]結果顯示，在癥狀發生 2 d 內手術的風險高于 3～7 d 內手術者，風險比為 4.24；該研究提示，急診手術可能增加 CEA 手術風險。當然，需要急診手術的患者本身可能也意味著病情較重，手術風險較高，因此對于手術干預時機的選擇還需要根據患者的情況。
3.1.2 局麻手術
2014 年一項在美國開展的納入 42 265 例 CEA 患者的研究[34]結果顯示，局麻與全麻 CEA 術后 30 d 的心肌梗塞發生率分別為 0.4% 與 0.86%，差異有統計學意義；該研究提示，局麻可能降低 CEA 手術風險。但由于局麻對于醫院設備、手術醫生及麻醉醫生的要求較高，因此需要充分結合醫患雙方的實際條件來選擇。
3.1.3 CEA 類型
在翻轉式頸動脈內膜剝脫（eversion carotid endarterectomy，eCEA）與頸動脈內膜剝脫+補片成形術（carotid endarterectomy with path，pCEA）兩種手術的安全性、有效性以及術后血壓控制效果方面，2015 年 Ben Ahmed 等[35]納入 560 例 CEA 患者的研究，以及 2018 年 Chen 等[36]納入 411 例 CEA 患者的研究結果均顯示， 兩種手術方式均安全有效，且術后血壓控制效果無明顯差異。因此，在手術方式的選擇上，可以根據主刀醫生的個人經驗選擇。
3.1.4 手術時間
2016 年美國納入 14 023 例 CEA 患者的研究[37]顯示，更長的手術時間將明顯增加一系列并發癥的發生。其中手術時間>140 min 相對于手術時間≤140 min 而言，30 d 死亡率從 0.7% 增加至 1.3%（P=0.013）；住院時間為 7 d 的比例從 8.1% 增加至 12.7%（P<0.001）；術后肺炎的發生率從 0.9% 增加至 1.6%（P<0.001）；呼吸機使用超過 48 h 的比例從 0.6% 增加至 1.8%（P<0.001）；二次手術的比例從 5.2% 增加至 6.5%（P=0.010）。同時，該研究團隊認為，延長手術時間的危險因素包括年齡<65 歲、男性、黑人、心肌梗塞史和初級外科醫生參與。
3.1.5 轉流管的使用
2020 年，一項基于美國血管外科數據庫（vascular quality initiative，VQI）的研究[38]共納入了 5 683 例 CEA 患者，其中轉流管組 3 188 例，非轉流管組 2 495 例，2 組的手術操作時間、30 d 卒中發生率和 30 d 心肌梗塞發生率比較差異無統計學意義，當然這其中受到醫生決策因素的影響。比如對側頸動脈狹窄、全麻、傳統 CEA 手術的患者，醫生會更傾向選擇轉流管的使用，因此2 組人群的基線并不匹配。這同時也說明，經驗豐富的醫生選擇轉流管的使用與否并不增加圍手術期的風險。
3.2 同期手術
3.2.1 同期冠脈搭橋
嚴重頸動脈狹窄患者當中，約有 12% 的患者合并冠心病、可能需要同期冠脈搭橋手術[39]。1999 年，一項納入 16 項研究的 meta 分析[40]顯示，同期冠脈搭橋 CEA 術后卒中/死亡的風險比為 1.49（P=0.034），認為同期冠脈搭橋手術是 CEA 手術效果的獨立危險因素。然而，同期冠脈搭橋患者通常合并心絞痛，說明 2 組患者的基線存在差異，因此該結論仍需謹慎看待。另外一項納入 244 例患者的研究中[39]，209 例行同期冠脈搭橋，35 例行同期冠脈搭橋+心臟瓣膜置換術，所有患者的圍手術期卒中發生率及 30 d 死亡率分別為 3.3% 與 4.5%。該研究中的病例合并存在對側頸動脈狹窄的因素，因此該研究團隊綜合考慮認為，同期冠脈搭橋手術的風險在可接受范圍內。
3.2.2 同期頸動脈腔內手術
2019 年一項基于 VQI 的大宗病例研究[41]共納入了 66 519 例 CEA 患者，結果顯示，同期頸動脈腔內治療與單純 CEA 治療的 30 d 卒中率分別為 3.0% 與 1.4%（P=0.01），30 d 卒中/死亡率分別為 3.5% 與 1.8%（P=0.02）。然而，亞組分析顯示，在無癥狀頸動脈狹窄患者中，2 組的結局指標無明顯差異；此外，同期頸動脈腔內治療組患者的基礎疾病較多也是不可忽略的因素。
3.3 術后血壓管理
2017 年，de Waard 教授通過對 ACST-1 研究數據（n=3120）的二次分析[42]發現，術后舒張壓>90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是圍手術期卒中/死亡的獨立危險因素。此外，2019 年一項關于高位 CEA 手術的研究[32]也發現，術后 2 d 內舒張壓控制不佳是 CEA 術后發生腦卒中的危險因素。因此術后血壓的管控非常重要。
4 多因素聯合評估
本部分主要匯總了多個因素聯合評估的研究。事件的結局往往是多個因素聯合導致的，尤其是在結局事件本身發生率較低的情況下，單個因素研究的結果可能難以達到統計學的效應或者可能受間接變量的影響。因此，此類分析結果較單因素研究結果更具有說服力。筆者將從高風險人群的預后及多因素指標的效應進行分別介紹。
4.1 高風險人群的預后
2001 年 Lepore 等[43]納入 366 例 CEA 患者進行研究，其中有 169 例（46.2%）符合 NASCET 或 ACAS 的排除標準，這部分高風險患者的術后卒中率為 2.5%，死亡率為 0.3%。另外一項納入 788 例 CEA 患者的研究[44]中，其中 228 例（29%）患者合并高危因素，如年齡>80 歲、充血性心功能衰竭、心絞痛、近期心肌梗塞史、肺疾病和腎功能不全，結果高風險組與正常組的圍手術期卒中/死亡率分別為 1.3% 和 1.1%。Ballotta 等[45]納入 392 例 CEA 患者的研究也得到了類似的結果。然而 Reed 等[25]納入1 370 例 CEA 患者的研究顯示，合并 1 個及以上危險因素的患者，術后 30 d 死亡率為 1.3%，高于正常組的 0.3%。這些研究也證實了高風險人群行 CEA 手術面臨著更高的圍手術期風險。
4.2 多因素指標效應
2003 年加拿大開展了一項納入 6 038 例 CEA 患者的大樣本回顧性研究[19]，該研究納入了年齡、性別、神經癥狀、藥物史、基礎疾病、病變特征及手術部分共 19 項指標，進行單因素和多因素的 logistic 回歸，結果發現，TIA/卒中史、房顫、對側頸動脈狹窄、心功能衰竭和糖尿病 5 個危險因素的OR值分別為 1.75、1.89、1.72、1.80 和 1.28。同時該研究還將上述 5 項危險因素進行聯合評分，構建了 CEA 圍手術期卒中及死亡風險的預測表。雖然該研究缺少手術相關指標且計分方法粗略，但該研究關于 CEA 手術風險預測的思路值得借鑒。2009 年美國一項納入 9 308 例 CEA 患者的研究[46]共納入了 30 項細化指標，多因素回歸分析結果提示，年齡≥80 歲、非白人、急診、TIA/卒中史、對側頸動脈狹窄、嚴重殘疾、冠心病、糖尿病和頸動脈深度潰瘍共 9 個指標為 CEA 術后卒中/死亡的危險因素。同樣，2013 年另外一項納入 35 698 例 CEA 患者[47]的多因素回歸分析結果顯示，高齡、男性、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗塞、心絞痛、心功能衰竭、周圍血管疾病、TIA/卒中史和透析為 CEA 術后卒中/死亡/心肌梗塞的危險因素。2017 年陳作觀等[48]納入 407 例 CEA 患者的研究也表明，年齡≥65 歲、吸煙史、對側頸動脈狹窄和心肌梗塞史是 CEA 預后不良的危險因素。然而上述研究均未納入手術直接相關的因素、且未能采用這些危險指標構建風險預測模型。2019 年有一項涉及手術指標的多因素研究[49]，納入指標包括 CEA 類型、麻醉類型、術中神經功能監測、轉流管使用、抗血小板藥物使用以及其他臨床因素，數據來源于一項隨機對照研究的4 181 例 CEA 患者，結果顯示，局麻、對側頸動脈重度狹窄或閉塞、嚴重神經功能障礙及使用轉流管的風險比分別為 0.70、1.58、2.5 和 1.43。
5 問題及展望
隨著 CEA 以及腔內治療技術的應用和發展，頸動脈狹窄再開通手術的圍手術期風險呈下降趨勢并且處于較低水平[50]。因此，人們對于 CEA 手術風險相關因素的探究動力不足，既往一系列回顧性研究未能得到強說服力且影響臨床決策的重大研究成果。同時既往回顧性研究可能存在以下幾個方面的不足：① 方法學上更多地采用單因素研究為切入點，而單個指標帶來的風險效應強度可能不足并且容易受間接因素的干擾，因此容易出現統計效應的偏倚，比如人種的組間結果差異是由間接因素導致的。② 指標上，主要選擇了患者本身的心腦血管疾病等危險因素，忽略了醫院及醫生方面的指標，比如醫院規模、術者經驗和手術時間，而手術相關指標的風險評估或許更有價值及可干預的空間。③ 缺乏斑塊性質及血清學的指標，僅有少數小樣本的研究報道了血清學指標，這可能受限于回顧性研究、存在信息回顧性偏倚或數據不完整的缺陷[51-52]。④ 多因素回歸模型存在納入指標不全面、病例數量不夠、指標風險程度無法量化、風險模型構建方法的局限等一個或多個問題。
隨著計算機技術的發展及其在疾病風險預測模型上的應用及優化，如 Nomogram 列線圖模型、隨機森林模型等，為構建 CEA 手術風險預測模型提供了方法學基礎。因此，在既往研究不足的基礎上，借鑒既往研究結果結合應用新技術，嘗試構建能有效預測 CEA 術后風險的模型將是值得進一步努力探索的方向，且該手術風險模型的建立，不論是對于醫生決策還是對患者的選擇，都有著非常重要的參考意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳作觀負責文章的撰寫；李擁軍負責文章的構思及文章的修改。
20 世紀 90 年代的北美癥狀性頸動脈內膜剝脫試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Test，NASCET）以及無癥狀頸動脈粥樣硬化研究（Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study，ACAS）兩項大型的隨機對照研究顯示，頸動脈內膜剝脫術（carotid endarterectomy，CEA）圍手術期的心血管事件及死亡風險較低，充分肯定了 CEA 的經典地位[1-2]。在此基礎上，歐洲心臟病學會指南指出，對于癥狀性頸動脈狹窄患者，圍手術期心腦血管及死亡事件的風險應<6%，無癥狀性頸動脈狹窄患者的風險應<3%，才能保證患者從 CEA 手術中相對獲益[3]。然而，早期隨機對照研究[1-2]并未納入手術高危人群，如高齡、對側頸動脈閉塞，以及合并冠心病、進展性卒中、心功能衰竭等基礎疾病的患者[4]。因此，對于高危人群 CEA 手術風險的評估，以及鑒別 CEA 手術風險相關的危險因素成為人們關注的重點之一。目前雖然已經有很多相關研究報道，但結果仍存在爭議[5-8]。因此，筆者現從人口學特征、基礎疾病及病變特點因素、手術相關因素以及多因素聯合評估 4 個角度入手，對 CEA 手術風險相關的危險因素展開綜述。
1 人口學特征
目前關于人口學特征因素與 CEA 手術風險關系的研究主要集中在年齡、性別及人種方面。其中高齡被普遍認為是 CEA 手術風險的危險因素，且影響程度的差異可能受多方面因素的影響。性別與 CEA 手術風險的關系尚不明確；而人種暫不被認為是 CEA 手術的直接風險因素。
1.1 年齡
近 20 年來，接受 CEA 手術患者的平均年齡逐步增加，意味著越來越多的高齡患者接受 CEA 手術[9]。有研究[10-11]顯示，高齡是 CEA 手術的獨立危險因素。2004 年 Saleh 等[10]的研究共納入美國 10 個州 36 445 例行 CEA 的患者，結果顯示，75～84 歲組與≥84 歲組術后的死亡風險明顯高于<65 歲組，比值比（odds ratio，OR）分別為 1.8 與 2.26。另外一項納入 62 項研究的 meta 分析[11]顯示，與年輕患者組相比，≥75 歲組（OR=1.36）和≥80 歲組的（OR=1.80）的圍手術期死亡率高，但非致死性卒中的發生率在各年齡組間的差異無統計學意義。
此外，在 CEA 技術廣泛應用的同時，也有研究[12]結果認為，高齡因素所增加的 CEA 圍手術期風險并不明顯或者被認為在可接受的范圍內。2004 年 Ballotta 等[12]分析了 1 000 例 CEA 手術患者的臨床資料，其中 134 例患者≥80 歲，所有高齡患者均未見 30 d 的卒中或死亡。另外一項研究[13]納入了2 217 例行 CEA 的患者，結果≥80 歲組與<80 歲組的圍手術期卒中/死亡率分別為 3.1% 與 1.5%（P=0.041）；同時該研究還發現，差異主要來源于癥狀性頸動脈狹窄的患者，對于無癥狀性頸動脈狹窄患者 2 組間并無差異，并且認為高齡增加的風險在可以被接受的范圍內，因此該研究者[13]認為，≥80 歲的患者仍可以考慮 CEA 手術。此外，2013 年一項納入 498 例評估 CEA 術中顱內血流動力學變化的研究[14]結果顯示，>75 歲組的術中頸動脈殘端壓及大腦中動脈血流速率均降低，但圍手術期并發癥及死亡并未增加，轉流管及補片的使用也未增加，因此也認為對高齡患者 CEA 手術仍然可行。
1.2 性別與人種
最早 2003 年加拿大開展的一項納入 6 038 例患者的注冊數據庫研究[15]結果顯示，男性組與女性組的圍手術期卒中/死亡風險比為 1.1，但 2 組的差異無統計學意義。2005 年美國納入 14 095 例 CEA 患者的研究[16]結果顯示，雖然單因素回歸分析結果表明女性患者 CEA 術后的卒中發生率為 1.23%，高于男性患者的 0.87%，但 logistic 多因素回歸分析結果并未得到陽性的統計學結果。然而，2017 年波蘭學者發表的一項研究[17]顯示，女性組與男性組行 CEA 手術后的卒中/死亡率分別為 6.8%（6/88）與 3.3%（6/181），2 組比較差異有統計學意義（P<0.05）。一項納入 62 項研究的 meta 分析[11]結果表明女性的 CEA 術后風險高于男性，圍手術期卒中的OR為 1.31，差異有統計學意義。
除此之外，關于人種因素的探討相對較少。2000 年美國開展的一項納入 9 842 例患者的研究[18]結果顯示，黑人術后的卒中風險高于白人，并且住院時間更長、費用更高；但深入分析發現其間接原因在于，白色人種就診的醫療中心規模更大，且手術醫師的經驗更為豐富。
2 基礎疾病及病變特征因素
該部分主要匯總以單因素分析為切入點的研究。在眾多基礎疾病及病變特征因素中，房顫與對側頸動脈嚴重狹窄是 CEA 手術效果危險因素的研究結論較明確。而與人們預期不太一致的是，頸部解剖難度大并未明顯增加 CEA 的術后風險，可能的原因是，此類患者能得到外科醫生更多的重視并得到經驗更豐富醫生的手術治療。其他因素，如冠心病、心功能衰竭、既往一過性腦缺血發作（transient ischemic attacks，TIA）/卒中史等被認為是很可能相關的危險因素，這些因素主要在多因素聯合分析板塊中介紹。
2.1 基礎疾病
既往在多項關于 CEA 手術效果危險因素的研究中發現，房顫可能是 CEA 手術效果的危險因素[16, 19-20]。隨后，2010 年美國開展的一項納入 20 022 例 CEA 患者的大宗數據研究[21]充分明確了房顫是 CEA 手術效果的獨立危險因素，其增加 CEA 術后卒中及死亡風險的OR值為 2.45。2016 年，另外一項納入 270 例 CEA 患者的研究[22]也證實了房顫可增加 CEA 手術的風險。此外，很多研究也報道，糖尿病、嗜酒史、吸煙史、家族腦卒中史、凝血功能障礙、電解質紊亂、腎功能不全等因素與 CEA 手術風險相關，但尚需要更多的研究證實[21-24]。
2.2 對側頸動脈閉塞
有多項大宗病例研究[25-28]明確表明，手術對側頸動脈嚴重狹窄或閉塞是 CEA 手術風險的獨立危險因素。因為術中阻斷手術側頸動脈的過程中，由于對側頸動脈嚴重狹窄或閉塞、不能有效代償顱內血流供應，從而增加顱內低灌注的風險。2003 年美國納入 1 370 例 CEA 患者的研究[25]結果表明，對側頸動脈閉塞導致 CEA 術后卒中/死亡的OR值為 4.3。2004 年另一項納入 1 538 例的回顧性研究[26]得到的OR值高達 5.27。2013 年一篇納入 46 項研究的 meta 分析[27]顯示，對側頸動脈閉塞增加術后卒中、TIA 和死亡風險的OR值分別為 1.65、1.57 和 1.76。2018 年，另外一篇納入 35 項研究的 meta 分析[28]顯示，對側頸動脈閉塞導致圍手術期 TIA/卒中和死亡的OR值分別為 1.2 和 1.40。
2.3 頸部解剖高風險
通常認為，頸動脈再狹窄、既往頸部其他手術或放療史將增加頸部解剖難度，進而增加 CEA 手術的難度與風險。然而，1999 年 Hill 等[29]納入 40 例頸動脈再狹窄患者的研究表明，二次 CEA 手術均未發生圍手術期卒中、死亡和顱神經損傷事件。2003 年 Harris 等[30]納入的 24 例頸動脈狹窄行二次 CEA 手術的患者中，也均未發生圍手術期的死亡、卒中和心肌梗塞事件。2004 年 Cho 等[31]開展了 66 例次頸動脈狹窄二次 CEA 手術，結果圍手術期死亡、卒中及顱神經損傷的發生率分別為 0、3.1% 和 1.5%。此外，關于高位 CEA 手術的風險，2019 年日本一項納入 98 例的研究[32]未見增加的圍手術期卒中事件。
3 手術相關因素
手術相關因素很大程度上受主刀醫生的影響，包括手術方案的制定、手術的操作過程以及術后的管理，而這些因素與 CEA 術后并發癥的發生關系可能較為密切。因此，這部分因素也應該值得被重視，在個體差異中尋找整體性的規律。目前普遍認為，急診手術、手術時間過長、同期頸動脈腔內治療以及術后血壓控制不佳是 CEA 手術效果的危險因素。
3.1 手術方案
3.1.1 急診手術
2012 年一項在瑞典開展的納入 2 596 癥狀性頸動脈狹窄患者的研究[33]結果顯示，在癥狀發生 2 d 內手術的風險高于 3～7 d 內手術者，風險比為 4.24；該研究提示，急診手術可能增加 CEA 手術風險。當然，需要急診手術的患者本身可能也意味著病情較重，手術風險較高，因此對于手術干預時機的選擇還需要根據患者的情況。
3.1.2 局麻手術
2014 年一項在美國開展的納入 42 265 例 CEA 患者的研究[34]結果顯示，局麻與全麻 CEA 術后 30 d 的心肌梗塞發生率分別為 0.4% 與 0.86%，差異有統計學意義；該研究提示，局麻可能降低 CEA 手術風險。但由于局麻對于醫院設備、手術醫生及麻醉醫生的要求較高，因此需要充分結合醫患雙方的實際條件來選擇。
3.1.3 CEA 類型
在翻轉式頸動脈內膜剝脫（eversion carotid endarterectomy，eCEA）與頸動脈內膜剝脫+補片成形術（carotid endarterectomy with path，pCEA）兩種手術的安全性、有效性以及術后血壓控制效果方面，2015 年 Ben Ahmed 等[35]納入 560 例 CEA 患者的研究，以及 2018 年 Chen 等[36]納入 411 例 CEA 患者的研究結果均顯示， 兩種手術方式均安全有效，且術后血壓控制效果無明顯差異。因此，在手術方式的選擇上，可以根據主刀醫生的個人經驗選擇。
3.1.4 手術時間
2016 年美國納入 14 023 例 CEA 患者的研究[37]顯示，更長的手術時間將明顯增加一系列并發癥的發生。其中手術時間>140 min 相對于手術時間≤140 min 而言，30 d 死亡率從 0.7% 增加至 1.3%（P=0.013）；住院時間為 7 d 的比例從 8.1% 增加至 12.7%（P<0.001）；術后肺炎的發生率從 0.9% 增加至 1.6%（P<0.001）；呼吸機使用超過 48 h 的比例從 0.6% 增加至 1.8%（P<0.001）；二次手術的比例從 5.2% 增加至 6.5%（P=0.010）。同時，該研究團隊認為，延長手術時間的危險因素包括年齡<65 歲、男性、黑人、心肌梗塞史和初級外科醫生參與。
3.1.5 轉流管的使用
2020 年，一項基于美國血管外科數據庫（vascular quality initiative，VQI）的研究[38]共納入了 5 683 例 CEA 患者，其中轉流管組 3 188 例，非轉流管組 2 495 例，2 組的手術操作時間、30 d 卒中發生率和 30 d 心肌梗塞發生率比較差異無統計學意義，當然這其中受到醫生決策因素的影響。比如對側頸動脈狹窄、全麻、傳統 CEA 手術的患者，醫生會更傾向選擇轉流管的使用，因此2 組人群的基線并不匹配。這同時也說明，經驗豐富的醫生選擇轉流管的使用與否并不增加圍手術期的風險。
3.2 同期手術
3.2.1 同期冠脈搭橋
嚴重頸動脈狹窄患者當中，約有 12% 的患者合并冠心病、可能需要同期冠脈搭橋手術[39]。1999 年，一項納入 16 項研究的 meta 分析[40]顯示，同期冠脈搭橋 CEA 術后卒中/死亡的風險比為 1.49（P=0.034），認為同期冠脈搭橋手術是 CEA 手術效果的獨立危險因素。然而，同期冠脈搭橋患者通常合并心絞痛，說明 2 組患者的基線存在差異，因此該結論仍需謹慎看待。另外一項納入 244 例患者的研究中[39]，209 例行同期冠脈搭橋，35 例行同期冠脈搭橋+心臟瓣膜置換術，所有患者的圍手術期卒中發生率及 30 d 死亡率分別為 3.3% 與 4.5%。該研究中的病例合并存在對側頸動脈狹窄的因素，因此該研究團隊綜合考慮認為，同期冠脈搭橋手術的風險在可接受范圍內。
3.2.2 同期頸動脈腔內手術
2019 年一項基于 VQI 的大宗病例研究[41]共納入了 66 519 例 CEA 患者，結果顯示，同期頸動脈腔內治療與單純 CEA 治療的 30 d 卒中率分別為 3.0% 與 1.4%（P=0.01），30 d 卒中/死亡率分別為 3.5% 與 1.8%（P=0.02）。然而，亞組分析顯示，在無癥狀頸動脈狹窄患者中，2 組的結局指標無明顯差異；此外，同期頸動脈腔內治療組患者的基礎疾病較多也是不可忽略的因素。
3.3 術后血壓管理
2017 年，de Waard 教授通過對 ACST-1 研究數據（n=3120）的二次分析[42]發現，術后舒張壓>90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）是圍手術期卒中/死亡的獨立危險因素。此外，2019 年一項關于高位 CEA 手術的研究[32]也發現，術后 2 d 內舒張壓控制不佳是 CEA 術后發生腦卒中的危險因素。因此術后血壓的管控非常重要。
4 多因素聯合評估
本部分主要匯總了多個因素聯合評估的研究。事件的結局往往是多個因素聯合導致的，尤其是在結局事件本身發生率較低的情況下，單個因素研究的結果可能難以達到統計學的效應或者可能受間接變量的影響。因此，此類分析結果較單因素研究結果更具有說服力。筆者將從高風險人群的預后及多因素指標的效應進行分別介紹。
4.1 高風險人群的預后
2001 年 Lepore 等[43]納入 366 例 CEA 患者進行研究，其中有 169 例（46.2%）符合 NASCET 或 ACAS 的排除標準，這部分高風險患者的術后卒中率為 2.5%，死亡率為 0.3%。另外一項納入 788 例 CEA 患者的研究[44]中，其中 228 例（29%）患者合并高危因素，如年齡>80 歲、充血性心功能衰竭、心絞痛、近期心肌梗塞史、肺疾病和腎功能不全，結果高風險組與正常組的圍手術期卒中/死亡率分別為 1.3% 和 1.1%。Ballotta 等[45]納入 392 例 CEA 患者的研究也得到了類似的結果。然而 Reed 等[25]納入1 370 例 CEA 患者的研究顯示，合并 1 個及以上危險因素的患者，術后 30 d 死亡率為 1.3%，高于正常組的 0.3%。這些研究也證實了高風險人群行 CEA 手術面臨著更高的圍手術期風險。
4.2 多因素指標效應
2003 年加拿大開展了一項納入 6 038 例 CEA 患者的大樣本回顧性研究[19]，該研究納入了年齡、性別、神經癥狀、藥物史、基礎疾病、病變特征及手術部分共 19 項指標，進行單因素和多因素的 logistic 回歸，結果發現，TIA/卒中史、房顫、對側頸動脈狹窄、心功能衰竭和糖尿病 5 個危險因素的OR值分別為 1.75、1.89、1.72、1.80 和 1.28。同時該研究還將上述 5 項危險因素進行聯合評分，構建了 CEA 圍手術期卒中及死亡風險的預測表。雖然該研究缺少手術相關指標且計分方法粗略，但該研究關于 CEA 手術風險預測的思路值得借鑒。2009 年美國一項納入 9 308 例 CEA 患者的研究[46]共納入了 30 項細化指標，多因素回歸分析結果提示，年齡≥80 歲、非白人、急診、TIA/卒中史、對側頸動脈狹窄、嚴重殘疾、冠心病、糖尿病和頸動脈深度潰瘍共 9 個指標為 CEA 術后卒中/死亡的危險因素。同樣，2013 年另外一項納入 35 698 例 CEA 患者[47]的多因素回歸分析結果顯示，高齡、男性、慢性阻塞性肺疾病、心肌梗塞、心絞痛、心功能衰竭、周圍血管疾病、TIA/卒中史和透析為 CEA 術后卒中/死亡/心肌梗塞的危險因素。2017 年陳作觀等[48]納入 407 例 CEA 患者的研究也表明，年齡≥65 歲、吸煙史、對側頸動脈狹窄和心肌梗塞史是 CEA 預后不良的危險因素。然而上述研究均未納入手術直接相關的因素、且未能采用這些危險指標構建風險預測模型。2019 年有一項涉及手術指標的多因素研究[49]，納入指標包括 CEA 類型、麻醉類型、術中神經功能監測、轉流管使用、抗血小板藥物使用以及其他臨床因素，數據來源于一項隨機對照研究的4 181 例 CEA 患者，結果顯示，局麻、對側頸動脈重度狹窄或閉塞、嚴重神經功能障礙及使用轉流管的風險比分別為 0.70、1.58、2.5 和 1.43。
5 問題及展望
隨著 CEA 以及腔內治療技術的應用和發展，頸動脈狹窄再開通手術的圍手術期風險呈下降趨勢并且處于較低水平[50]。因此，人們對于 CEA 手術風險相關因素的探究動力不足，既往一系列回顧性研究未能得到強說服力且影響臨床決策的重大研究成果。同時既往回顧性研究可能存在以下幾個方面的不足：① 方法學上更多地采用單因素研究為切入點，而單個指標帶來的風險效應強度可能不足并且容易受間接因素的干擾，因此容易出現統計效應的偏倚，比如人種的組間結果差異是由間接因素導致的。② 指標上，主要選擇了患者本身的心腦血管疾病等危險因素，忽略了醫院及醫生方面的指標，比如醫院規模、術者經驗和手術時間，而手術相關指標的風險評估或許更有價值及可干預的空間。③ 缺乏斑塊性質及血清學的指標，僅有少數小樣本的研究報道了血清學指標，這可能受限于回顧性研究、存在信息回顧性偏倚或數據不完整的缺陷[51-52]。④ 多因素回歸模型存在納入指標不全面、病例數量不夠、指標風險程度無法量化、風險模型構建方法的局限等一個或多個問題。
隨著計算機技術的發展及其在疾病風險預測模型上的應用及優化，如 Nomogram 列線圖模型、隨機森林模型等，為構建 CEA 手術風險預測模型提供了方法學基礎。因此，在既往研究不足的基礎上，借鑒既往研究結果結合應用新技術，嘗試構建能有效預測 CEA 術后風險的模型將是值得進一步努力探索的方向，且該手術風險模型的建立，不論是對于醫生決策還是對患者的選擇，都有著非常重要的參考意義。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：陳作觀負責文章的撰寫；李擁軍負責文章的構思及文章的修改。