引用本文： 張殷, 肖毅. 結腸癌的新輔助治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(12): 1480-1484. doi: 10.7507/1007-9424.202009106 復制
在 20 世紀末開始用于臨床實踐的可切除直腸癌術前新輔助治療，可以顯著降低術后局部復發率，給手術操作困難、預后不盡人意的直腸癌的治療帶來了曙光。隨后大量的臨床研究證據發現，直腸癌的新輔助治療雖然不能改善總體的生存預后，但是可以降低局部復發率、提高保肛率并改善患者術后的器官功能[1]。基于這種治療模式的轉變，人們也開始探索新輔助治療在結腸癌治療模式中的作用。
延長生存、改善功能是腫瘤治療的目標。對于結腸癌新輔助治療，我們必須思考如下問題：① 哪些結腸癌患者適合新輔助治療；② 新輔助治療能否帶來近期療效的提高和遠期生存的獲益；③ 應該以什么策略開展結腸癌新輔助治療。目前，結腸癌新輔助治療的相關研究較少，已經結束且證據級別較高的兩項隨機對照研究為英國的 FOxTROT[2]和法國的 PRODIGE 22[3]研究。筆者將結合一些臨床研究結果，針對以上問題進行文獻回顧和討論。
1 結腸癌新輔助治療的近期和遠期療效回顧
英國的 FOxTROT 研究是這方面開展較早、設計規范的隨機對照系列研究，該研究開始的初衷是基于，進展期結腸癌即使行根治性外科手術和術后化療之后，仍有部分患者出現局部復發或遠處轉移，導致治療失敗。術前手術區域解剖結構正常，腫瘤組織血流灌注充分時，將部分化療前移至術前，效果可能優于常規術后輔助化療；而且早期給予化療，可能減少腫瘤微小轉移病灶，改善預后。筆者以 FOxTROT 系列研究為主線來闡述結腸癌新輔助治療的發展歷程。
FOxTROT 系列研究[2]的對象為可切除的局部進展期結腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）患者（腸壁外浸潤超過 5 mm 的 T3 期和 T4 期，從盲腸至直乙交界處）。該系列先導性研究的主要觀察指標為結腸癌新輔助治療的安全性和可行性，結果發現，延長住院時長的并發癥發生率在新輔助治療組和未行新輔助治療的直接手術組間相當（14% 比 12%，P=0.81），新輔助治療組的 3～4 級胃腸相關毒性發生率為 7%，在可接受的范圍內，而且全部患者均完成手術。術后病理結果提示，新輔助治療可以明顯使腫瘤降期（31% 比 2%，P=0.000 1），表現為系膜根部淋巴結陽性率低（1% 比 20%，P<0.000 1）、淋巴結轉移率低（40% 比 52%，P=0.039）和切緣陽性率低（4% 比 20%，P=0.002）。這項研究的另一項主要目的為驗證 CT 作為結腸癌術前分期評估方法的準確性。結果在直接手術組中，CT 能較好地區分 T2 和 T3 期腫瘤，大大降低了 T2 期患者被納入研究、過度治療的風險。但是也發現，CT 檢查難以準確鑒別 T3 和 T4 期腫瘤，50% 的影像學分期為 T4 期的腫瘤術后病理學分期為 pT3 期。通過這項臨床研究，我們發現：① 術前分期評估手段在結腸癌新輔助治療策略中具有重要性，它提高了分期準確性，可以避免輕癥患者被過度治療之虞。② 可能由于新輔助化療治療手段單一，雖可使腫瘤明顯降期，但是完全緩解率仍很低（2%），無法與新輔助放化療在直腸癌中的效果相媲美；例如在 FOWARC 研究[4]中，病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率最低的單化療組為 6.6%。③ 以 OxMdG 方案進行新輔助治療是安全可行的，胃腸毒性在可接受范圍內，手術完成度高。
法國的 PRODIGE 22 研究[3]是一項多中心Ⅱ期隨機對照試驗，共納入 120 例 T3cd/T4 期和（或）N2 期結腸癌患者。該研究初始設計為 3 臂研究：FOLFOX 新輔助治療組、直接手術治療組和針對 RAS 野生型患者的 FOLFOX+西妥昔單抗新輔助治療組，但中期分析結果顯示，FOLFOX+西妥昔單抗組無患者達到腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）1 級（0/13）且術后嚴重并發癥（Dindo≥3 級）發生率高（2/13），遂停止入組。該研究的主要終點為 FOLFOX 新輔助治療組的明顯化療緩解率（Ryan 法的 TRG 1）[5]。如果前期臨床研究達到預期目的，則開始第二階段的Ⅲ期臨床研究，以獲得更大范圍的臨床證據。遺憾的是，該研究 FOLFOX 新輔助治療組的 TRG1 僅占 8%，未達到研究設計的 10%，研究止步于Ⅱ期臨床試驗。盡管如此，該研究 FOLFOX 新輔助治療組的顯著緩解率（TRG1～2）高于直接手術治療組（44% 比 8%，P<0.001），R0 切除率和直接手術治療組比較差異無統計學意義（94% 比 98%，P=0.617），和 FOxTROT 研究的試驗組相當（96%）。術后并發癥發生率和直接手術治療組比較差異無統計學意義（35% 比 35%，P=0.710）。在直接手術治療組，基于 CT 評估，33% 的低危Ⅱ期患者被過度分期，但對于 N2 患者卻存在低估現象（cN2：15%，pN2：31%），這一現象和 CT 鑒別局部轉移淋巴結敏感性和特異性低的固有缺陷相符。通過本項研究我們可以得到和 FOxTROT 研究相似的結論：① 結腸癌術前新輔助治療安全可行，并發癥發生率和直接手術治療組無差異。但 3 級以上胃腸相關毒性占 12%，略高于 FOxTROT 中的 7%，可能原因為該項研究術前進行了 4 程新輔助化療，比 FOxTROT 研究多進行了 1 程。由于該研究初始設計的 FOLFOX+西妥昔單抗組因術后并發癥發生率高而停止入組，故結腸癌新輔助治療的策略需要在療程和用藥方案兩方面進行探索以保證術前新輔助治療的安全性；② 盡管該研究未達到主要研究終點，但 FOLFOX 新輔助治療組的顯著緩解率更高，這一結果和 FOxTROT 研究的結果相近，當前結腸癌新輔助治療的模式注定其效果無法與直腸癌新輔助治療比肩。由于術前影像學評估的準確性欠佳，腫瘤降期作為新輔助治療效果的評估并不準確，TRG 作為相對客觀的評價體系需要在結腸癌的新輔助治療中進行標準化和統一化。
一項研究設計、分組條件與 FOxTROT 研究相似，但更注重分子表型的丹麥Ⅱ期研究也證實了奧沙利鉑和氟尿嘧啶聯合方案在結腸癌新輔助治療中的安全性和可行性[6]。該研究主要觀察新輔助治療對高風險腸癌向低風險腸癌的轉化效果，該研究入組對象和 FOxTROT 研究相同，均為 LACC 患者，對 KRAS、BRAF 和 PIK3CA 進行基因突變檢測，野生型患者（26 例）的新輔助治療方案為 CAPOX+帕尼單抗，突變型（32 例）和未知是否突變（13 例）患者的治療方案為 CAPOX。結果發現，CAPOX+帕尼單抗組的轉化降期率為 42%，CAPOX 組的轉化降期率為 51%。轉化降期的患者術后局部復發率明顯降低（6% 比 32%，P=0.005），3 年無病生存（disease free survival，DFS）率明顯提升（94% 比 63%，P=0.005）。在安全性方面，3 級以上胃腸相關毒性在 CAPOX+帕尼單抗組和 CAPOX 組相當（8% 比 9%），CAPOX+帕尼單抗組的 3 級以上皮膚毒性發生率更高（30% 比 2%）。值得注意的是，新輔助治療結束后的評估發現有 2 例出現進展（2.6%）。該研究主要存在如下缺陷：① 有 13 例患者未知是否存在突變，和突變型患者采用同種治療方案，該組的轉化降期率無法反映突變型患者的真實情況；② 隨訪時間較短，無法獲得長期無復發生存率結果；③ 缺乏短期療效的結果描述，如術后并發癥發生率、TRG 和 R0 切除率；④ 該研究未設直接手術組，無法評估影像學分期的準確性。盡管如此，通過該研究可以發現：結腸癌新輔助治療加入靶向藥會帶來額外化療毒性，該項研究術前新輔助治療完成率為 83%，低于 FOxTROT（89%）和 PRODIGE 22 研究（96%），可能與野生型患者聯合帕尼單抗治療有關，因此在結腸癌新輔助治療中是否加入靶向藥應謹慎評估。
上海徐曄主導了一項入組 47 例的Ⅱ期臨床研究[7]，入組對象為 T4 期/N+期結腸癌患者，結果發現，2 周期的術前 CAPOX 方案的有效率為 68%，完全緩解率為 2%，術前再次療效評估沒有發現進展病例；該研究為單臂研究，無法判斷 CT 分期評估的準確性。術后病理提示 yT4b 者占 36%，也全部達到 R0 切除，實屬不易。
在一項入組 23 例的Ⅱ期臨床研究[8]中，入組對象為 T4N2M0 結腸癌患者，新輔助治療方案為 4 程 FOLFOXIRI 三藥聯合方案，結果 21 例患者的腫瘤體積縮小，完全緩解 1 例。但是所有患者都產生了化療副作用，13 例患者出現 3～4 級化療毒性，最終完成 4 程 FOLFOXIRI 方案的患者僅 12 例，對于完成 3～4 周期的患者，腫瘤降期更明顯。該研究為單臂研究，也存在無法判斷 CT 分期評估準確性的問題；而且，有 3 例在進行手術時已發生腹腔種植轉移。2 年總存活（OS）率為 95.7%（22/23），2 年 DFS 率為 73.9%（17/23）。該項研究的目標群體明確，針對分期最晚的 LACC 患者施以加入伊利替康的三藥聯合方案，但超過半數患者出現嚴重的化療毒性，結合 PRODIGE 22 和丹麥的研究，在 FOLFOX 治療方案基礎上無論加靶向藥還是伊利替康均增加化療毒性，將直接影響既定新輔助治療方案的完成率。
以上臨床Ⅱ期研究以驗證安全性和可行性為研究設計宗旨，但對于腫瘤的遠期療效的驗證還需要更大規模的隨機對照研究（RCT）。在此之后，陸續有回顧性病例分析報道了新輔助化療對結腸癌的遠期療效。
西班牙的一項 65 例患者的單臂、回顧性病例研究[9]排除了術前使用靶向治療的患者。其中術前有 76.9% 的患者為淋巴結陽性，18.5% 為 T4 期腫瘤。經過聯合方案化療后，完全緩解率為 4.6%，5 年 OS 率達 95%。但是也出現 1 例 T3N0、TRG0 級患者，隨訪 3 年死于肝肺轉移。
美國癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）的回顧性數據分析（傾向性評分）顯示[10]，是否接受新輔助治療的 T3 期結腸癌的 3 年 OS 率分別為 84% 比 83%，P=0.79，差異沒有統計學意義；T4a 期結腸癌的療效與之相似（70% 比 69%，P=0.90）。但對于 T4b 期患者，新輔助治療明顯提升了 3 年 OS 率（74% 比 66%，P=0.002）。將年齡、腫瘤分期、切緣等 13 個因素進行傾向性評分匹配后發現，新輔助治療仍明顯提升了 T4b 期患者的 OS，而對 T3 和 T4a 期患者卻沒有發現生存獲益。盡管該研究基于大型數據庫，但回顧性的研究設計以及登記數據造成的偏倚難以規避，無法將構成比例較大的 T3 期腫瘤進一步行風險分級也限制了結果的解讀。
2016 年 12 月，FOxTROT 研究完成 1 052 例患者的入組之后，于 2019 ASCO 年會上公布了兩年的隨訪結果[11]：新輔助治療組的 2 年治療失敗（復發+遠處轉移）率雖然低于直接手術組（14% 比 18%），但是差異沒有統計學意義（HR=0.77，P=0.11）。該研究結果還未正式發布，但似乎不支持對 LACC 進行新輔助治療。
2 結腸癌新輔助治療現況分析
LACC 患者的新輔助治療仍然沒有高級別的證據支持，基于目前研究，可得到如下結論：① 結腸癌影像學的 T 分期和 N 分期評估欠準確，這從根本上制約了結腸癌新輔助治療患者的精準選擇；② 結腸癌新輔助治療不會增加術后總并發癥發生率以及吻合口漏發生率，是否可以提高 R0 切除率尚無統一結果；③ 新輔助治療在 LACC 中的應用在局部控制率和遠期生存上的優勢未能在研究中達成共識；④ 結腸癌術前新輔助治療方案仍未確定（是否加入伊利替康，是否加入靶向藥，術前是否需要做分子檢測？）。
導致以上問題的原因可能包括以下幾個方面。① 直腸手術操作空間狹小、困難，而且腫瘤分期越晚，對手術難度的影響越大。既往未標準化、單一的手術治療模式是直腸癌局部復發率居高不下的原因之一，所以新的治療手段容易得到良好的效果，比如全直腸系膜切除（TME）手術、新輔助放化療等。但對于結腸癌而言，手術穩定，容易規范化，手術治療Ⅱ期結腸癌的預后較好，難以被超越。② 結腸癌新輔助治療手段單一。直腸及系膜獨坐人類后盆腔，周圍是骨性結構、少有游離腸管，適合放射治療。同步放、化療的直腸癌新輔助治療能取得較好的局部控制率，但所有部位的結腸癌似乎都不適合常規放療，因此新輔助治療只能采取單一的化療模式。單一治療模式的效果正如直腸癌的 FOWARC 研究結果所示，兩組聯合放化療（14.0% 和 27.5%）的完全緩解率明顯優于單化療者（6.6%）[4]。③ 可切除結腸癌術后輔助治療方案穩固。21 世紀以來一些大型臨床研究結果相繼顯示，以氟尿嘧啶制劑為基礎聯合奧沙利鉑的化療方案成為可切除結腸癌術后輔助化療的首選方案，其他化療藥物和靶向藥物在隨后的臨床研究中并未顯示生存優勢。所以，在新輔助化療方案中，沒有新型治療藥物的加入，而僅靠調整治療順序可能對手術可切除性有幫助，但是分期越晚，其遠處臟器轉移的可能性越大，生存獲益難以實現。④ 入組標準可能過于寬泛。以上來自歐洲的臨床研究，其納入對象均為 LACC 患者，定義為高危 T3 期（腸壁外浸潤超過 5 mm）和 T4 期患者，無論淋巴結狀態如何。由于 T4 期病例可能存在環周切緣陽性，手術無法達到 R0 切除；也可能存在腹膜種植、經受累臟器轉移等途徑進行播散，是治療效果差的原因之一。然而對于腸壁外浸潤超過 5 mm 的 T3 期病例，遵循完整系膜切除原則的外科手術是可以做到 R0 切除的。這部分患者的納入，可能造成新輔助化療結果被稀釋。⑤ 目前治療模式下失敗的Ⅱ期病例仍處于不明原因之中，分子表型和免疫治療在可切除結腸癌治療中的效果不確定。左右半結腸的分子表型存在差異，直接關系治療的選擇，影響生存預后。雖然之前的Ⅱ期臨床研究中沒有發現靶向治療的優勢，但是納入治療參考的靶點少。可能有很多因素導致了現在仍有些Ⅱ期病例的治療失敗，這些混雜因素的存在也可能導致結果的偏倚。
3 cT4 期結腸癌患者的新輔助治療
以上情況并非現有腫瘤外科技術和抗腫瘤藥物所能改善的，我們不妨調整治療策略，將有“新輔助治療”這一待驗證的治療方式試用于分期更晚、目前缺乏標準治療方案的局部進展期，或者需要聯合臟器切除的患者。將關注點進一步細化，了解新輔助治療能否改善 T4a～b 期患者的手術可切除率，或者手術標本質量，從而使這部分患者從新輔助治療中獲益。
荷蘭全國癌癥登記中心的數據旨在研究 T4 期結腸癌行新輔助治療的可行性，經傾向性評分匹配之后的結果顯示[12]，結腸癌新輔助治療的完全緩解率為 3.4%，但新輔助治療組的外科切除率卻明顯偏低，包括 R0 切除率（77.2% 比 85.6%）和 R2 切除率（4.0% 比 1.4%）的差異顯著（P=0.037）；主要手術并發癥發生率（16.2% 比 13.8%）和 5 年 OS 率未顯出差異（67% 比 65%）。作者認為，新輔助治療組 R0 切除率低而 OS 率相近似乎恰好體現出了新輔助治療的潛在優勢。但是外科醫生的理念、習慣、技能等因素都有可能造成手術指征的偏差，作為回顧性觀察數據分析，傾向性評分僅對病例的基線資料特征進行平衡，難以厘清造成選擇性偏倚的混雜因素。因此，新輔助治療對 T4 期結腸癌患者的近期療效和長期生存的影響應謹慎看待。而且該數據庫缺乏術后隨訪過程中的局部復發數據，無法統計 DFS，這也影響對結果的準確解讀。
NCDB 的數據顯示，T4b 期患者能從新輔助治療中得到生存獲益。經多因素分析發現，新輔助治療能降低 T4b 期患者的切緣陽性率 ［OR=0.95，95%CI 為（0.90，0.98），P=0.04］。遺憾的是，該研究未提供外科切除在各亞組中的實施數據，無法了解 T3、T4a 和 T4b 期的 R0 切除率對 DFS 和 OS 的影響。
T4 期結腸癌的治療一直以來是外科醫生的挑戰。首先，術前難以精確判斷腫瘤分期。術前影像判斷為 cT4 的病例中，腫瘤對周圍組織或臟器的浸潤雖以癌性居多[13]，但也有相當部分為炎性浸潤。其次，即使結合術中情況的“根治性”手術也只能達到 86% 的 R0 切除[14]；姑息性切除不能使患者的生存獲益。能否得到 R0 切除，是決定生存預后的關鍵。聯合臟器切除是為了達到 R0 切除，對于不同部位的 T4 期結腸癌，聯合切除的臟器和功能預后存在差異。升結腸肝曲癌可能累及十二指腸，聯合胰十二指腸切除可能成為不得已的措施。乙狀結腸癌可能累及左側中段輸尿管，這個部位的輸尿管切除若超過 2～3 cm（不同患者存在個體化差異），難以再吻合重建，可能迫不得已而行輸尿管造瘺，甚至左腎切除。再次，T4b 期結腸癌浸潤不同的臟器，其“根治性”切除后的腹腔內復發率不盡相同，以腹膜/網膜類受侵病例的復發率最高[15]。
因此針對 cT4 期結腸癌的治療策略，應該在手術可切除性、術后功能和腫瘤學療效之間取得平衡。cT4b 患者經過新輔助治療后，腫瘤對鄰近臟器的浸潤深度減輕，腫瘤體積縮小，R0 切除率將得以提升。如是也將提高外科手術的質量，降低外科手術并發癥發生率，改善患者功能，延長生存時間。
4 展望
綜上所述，對于結腸癌的新輔助治療，我們應注意以下幾個主要問題。首先，分期手段的準確性嚴重影響治療效果的可信度。CT 掃描作為主要分期評估方法，對局部晚期的特異性強，過度 T 分期者少見，但是 N 分期敏感性卻只有 50%[12]；其他檢查手段有待于驗證。其次，嚴格掌握適應證，避免非高危Ⅱ期病例被過度治療。從現有結果看，似乎只有 T4b 期患者能因此得到生存獲益。建議對 T4b 期患者實施新輔助治療，提升 R0 切除率，降低手術并發癥發生率，改善預后。對非 T4b 期患者，外科應強調手術質量，保障患者的療效。再次，既然現狀如此，治療決策的制定應出自于 MDT 討論。各學科根據自身條件，結合患者意愿，共同決策。
因此我們認為，在目前還沒有高級別循證醫學證據支持的情況下，應該客觀謹慎地對待結腸癌新輔助治療的模式。雖然 T4b 期患者構成比少（<5%）[16-17]，難以通過大宗病例的臨床研究證實其療效，從目前的證據來看，依賴 MDT 團隊，選擇性實施結腸癌新輔助治療可能使部分患者獲益。
在 20 世紀末開始用于臨床實踐的可切除直腸癌術前新輔助治療，可以顯著降低術后局部復發率，給手術操作困難、預后不盡人意的直腸癌的治療帶來了曙光。隨后大量的臨床研究證據發現，直腸癌的新輔助治療雖然不能改善總體的生存預后，但是可以降低局部復發率、提高保肛率并改善患者術后的器官功能[1]。基于這種治療模式的轉變，人們也開始探索新輔助治療在結腸癌治療模式中的作用。
延長生存、改善功能是腫瘤治療的目標。對于結腸癌新輔助治療，我們必須思考如下問題：① 哪些結腸癌患者適合新輔助治療；② 新輔助治療能否帶來近期療效的提高和遠期生存的獲益；③ 應該以什么策略開展結腸癌新輔助治療。目前，結腸癌新輔助治療的相關研究較少，已經結束且證據級別較高的兩項隨機對照研究為英國的 FOxTROT[2]和法國的 PRODIGE 22[3]研究。筆者將結合一些臨床研究結果，針對以上問題進行文獻回顧和討論。
1 結腸癌新輔助治療的近期和遠期療效回顧
英國的 FOxTROT 研究是這方面開展較早、設計規范的隨機對照系列研究，該研究開始的初衷是基于，進展期結腸癌即使行根治性外科手術和術后化療之后，仍有部分患者出現局部復發或遠處轉移，導致治療失敗。術前手術區域解剖結構正常，腫瘤組織血流灌注充分時，將部分化療前移至術前，效果可能優于常規術后輔助化療；而且早期給予化療，可能減少腫瘤微小轉移病灶，改善預后。筆者以 FOxTROT 系列研究為主線來闡述結腸癌新輔助治療的發展歷程。
FOxTROT 系列研究[2]的對象為可切除的局部進展期結腸癌（locally advanced colon cancer，LACC）患者（腸壁外浸潤超過 5 mm 的 T3 期和 T4 期，從盲腸至直乙交界處）。該系列先導性研究的主要觀察指標為結腸癌新輔助治療的安全性和可行性，結果發現，延長住院時長的并發癥發生率在新輔助治療組和未行新輔助治療的直接手術組間相當（14% 比 12%，P=0.81），新輔助治療組的 3～4 級胃腸相關毒性發生率為 7%，在可接受的范圍內，而且全部患者均完成手術。術后病理結果提示，新輔助治療可以明顯使腫瘤降期（31% 比 2%，P=0.000 1），表現為系膜根部淋巴結陽性率低（1% 比 20%，P<0.000 1）、淋巴結轉移率低（40% 比 52%，P=0.039）和切緣陽性率低（4% 比 20%，P=0.002）。這項研究的另一項主要目的為驗證 CT 作為結腸癌術前分期評估方法的準確性。結果在直接手術組中，CT 能較好地區分 T2 和 T3 期腫瘤，大大降低了 T2 期患者被納入研究、過度治療的風險。但是也發現，CT 檢查難以準確鑒別 T3 和 T4 期腫瘤，50% 的影像學分期為 T4 期的腫瘤術后病理學分期為 pT3 期。通過這項臨床研究，我們發現：① 術前分期評估手段在結腸癌新輔助治療策略中具有重要性，它提高了分期準確性，可以避免輕癥患者被過度治療之虞。② 可能由于新輔助化療治療手段單一，雖可使腫瘤明顯降期，但是完全緩解率仍很低（2%），無法與新輔助放化療在直腸癌中的效果相媲美；例如在 FOWARC 研究[4]中，病理學完全緩解（pathological complete response，pCR）率最低的單化療組為 6.6%。③ 以 OxMdG 方案進行新輔助治療是安全可行的，胃腸毒性在可接受范圍內，手術完成度高。
法國的 PRODIGE 22 研究[3]是一項多中心Ⅱ期隨機對照試驗，共納入 120 例 T3cd/T4 期和（或）N2 期結腸癌患者。該研究初始設計為 3 臂研究：FOLFOX 新輔助治療組、直接手術治療組和針對 RAS 野生型患者的 FOLFOX+西妥昔單抗新輔助治療組，但中期分析結果顯示，FOLFOX+西妥昔單抗組無患者達到腫瘤退縮分級（tumor regression grade，TRG）1 級（0/13）且術后嚴重并發癥（Dindo≥3 級）發生率高（2/13），遂停止入組。該研究的主要終點為 FOLFOX 新輔助治療組的明顯化療緩解率（Ryan 法的 TRG 1）[5]。如果前期臨床研究達到預期目的，則開始第二階段的Ⅲ期臨床研究，以獲得更大范圍的臨床證據。遺憾的是，該研究 FOLFOX 新輔助治療組的 TRG1 僅占 8%，未達到研究設計的 10%，研究止步于Ⅱ期臨床試驗。盡管如此，該研究 FOLFOX 新輔助治療組的顯著緩解率（TRG1～2）高于直接手術治療組（44% 比 8%，P<0.001），R0 切除率和直接手術治療組比較差異無統計學意義（94% 比 98%，P=0.617），和 FOxTROT 研究的試驗組相當（96%）。術后并發癥發生率和直接手術治療組比較差異無統計學意義（35% 比 35%，P=0.710）。在直接手術治療組，基于 CT 評估，33% 的低危Ⅱ期患者被過度分期，但對于 N2 患者卻存在低估現象（cN2：15%，pN2：31%），這一現象和 CT 鑒別局部轉移淋巴結敏感性和特異性低的固有缺陷相符。通過本項研究我們可以得到和 FOxTROT 研究相似的結論：① 結腸癌術前新輔助治療安全可行，并發癥發生率和直接手術治療組無差異。但 3 級以上胃腸相關毒性占 12%，略高于 FOxTROT 中的 7%，可能原因為該項研究術前進行了 4 程新輔助化療，比 FOxTROT 研究多進行了 1 程。由于該研究初始設計的 FOLFOX+西妥昔單抗組因術后并發癥發生率高而停止入組，故結腸癌新輔助治療的策略需要在療程和用藥方案兩方面進行探索以保證術前新輔助治療的安全性；② 盡管該研究未達到主要研究終點，但 FOLFOX 新輔助治療組的顯著緩解率更高，這一結果和 FOxTROT 研究的結果相近，當前結腸癌新輔助治療的模式注定其效果無法與直腸癌新輔助治療比肩。由于術前影像學評估的準確性欠佳，腫瘤降期作為新輔助治療效果的評估并不準確，TRG 作為相對客觀的評價體系需要在結腸癌的新輔助治療中進行標準化和統一化。
一項研究設計、分組條件與 FOxTROT 研究相似，但更注重分子表型的丹麥Ⅱ期研究也證實了奧沙利鉑和氟尿嘧啶聯合方案在結腸癌新輔助治療中的安全性和可行性[6]。該研究主要觀察新輔助治療對高風險腸癌向低風險腸癌的轉化效果，該研究入組對象和 FOxTROT 研究相同，均為 LACC 患者，對 KRAS、BRAF 和 PIK3CA 進行基因突變檢測，野生型患者（26 例）的新輔助治療方案為 CAPOX+帕尼單抗，突變型（32 例）和未知是否突變（13 例）患者的治療方案為 CAPOX。結果發現，CAPOX+帕尼單抗組的轉化降期率為 42%，CAPOX 組的轉化降期率為 51%。轉化降期的患者術后局部復發率明顯降低（6% 比 32%，P=0.005），3 年無病生存（disease free survival，DFS）率明顯提升（94% 比 63%，P=0.005）。在安全性方面，3 級以上胃腸相關毒性在 CAPOX+帕尼單抗組和 CAPOX 組相當（8% 比 9%），CAPOX+帕尼單抗組的 3 級以上皮膚毒性發生率更高（30% 比 2%）。值得注意的是，新輔助治療結束后的評估發現有 2 例出現進展（2.6%）。該研究主要存在如下缺陷：① 有 13 例患者未知是否存在突變，和突變型患者采用同種治療方案，該組的轉化降期率無法反映突變型患者的真實情況；② 隨訪時間較短，無法獲得長期無復發生存率結果；③ 缺乏短期療效的結果描述，如術后并發癥發生率、TRG 和 R0 切除率；④ 該研究未設直接手術組，無法評估影像學分期的準確性。盡管如此，通過該研究可以發現：結腸癌新輔助治療加入靶向藥會帶來額外化療毒性，該項研究術前新輔助治療完成率為 83%，低于 FOxTROT（89%）和 PRODIGE 22 研究（96%），可能與野生型患者聯合帕尼單抗治療有關，因此在結腸癌新輔助治療中是否加入靶向藥應謹慎評估。
上海徐曄主導了一項入組 47 例的Ⅱ期臨床研究[7]，入組對象為 T4 期/N+期結腸癌患者，結果發現，2 周期的術前 CAPOX 方案的有效率為 68%，完全緩解率為 2%，術前再次療效評估沒有發現進展病例；該研究為單臂研究，無法判斷 CT 分期評估的準確性。術后病理提示 yT4b 者占 36%，也全部達到 R0 切除，實屬不易。
在一項入組 23 例的Ⅱ期臨床研究[8]中，入組對象為 T4N2M0 結腸癌患者，新輔助治療方案為 4 程 FOLFOXIRI 三藥聯合方案，結果 21 例患者的腫瘤體積縮小，完全緩解 1 例。但是所有患者都產生了化療副作用，13 例患者出現 3～4 級化療毒性，最終完成 4 程 FOLFOXIRI 方案的患者僅 12 例，對于完成 3～4 周期的患者，腫瘤降期更明顯。該研究為單臂研究，也存在無法判斷 CT 分期評估準確性的問題；而且，有 3 例在進行手術時已發生腹腔種植轉移。2 年總存活（OS）率為 95.7%（22/23），2 年 DFS 率為 73.9%（17/23）。該項研究的目標群體明確，針對分期最晚的 LACC 患者施以加入伊利替康的三藥聯合方案，但超過半數患者出現嚴重的化療毒性，結合 PRODIGE 22 和丹麥的研究，在 FOLFOX 治療方案基礎上無論加靶向藥還是伊利替康均增加化療毒性，將直接影響既定新輔助治療方案的完成率。
以上臨床Ⅱ期研究以驗證安全性和可行性為研究設計宗旨，但對于腫瘤的遠期療效的驗證還需要更大規模的隨機對照研究（RCT）。在此之后，陸續有回顧性病例分析報道了新輔助化療對結腸癌的遠期療效。
西班牙的一項 65 例患者的單臂、回顧性病例研究[9]排除了術前使用靶向治療的患者。其中術前有 76.9% 的患者為淋巴結陽性，18.5% 為 T4 期腫瘤。經過聯合方案化療后，完全緩解率為 4.6%，5 年 OS 率達 95%。但是也出現 1 例 T3N0、TRG0 級患者，隨訪 3 年死于肝肺轉移。
美國癌癥數據庫（National Cancer Data Base，NCDB）的回顧性數據分析（傾向性評分）顯示[10]，是否接受新輔助治療的 T3 期結腸癌的 3 年 OS 率分別為 84% 比 83%，P=0.79，差異沒有統計學意義；T4a 期結腸癌的療效與之相似（70% 比 69%，P=0.90）。但對于 T4b 期患者，新輔助治療明顯提升了 3 年 OS 率（74% 比 66%，P=0.002）。將年齡、腫瘤分期、切緣等 13 個因素進行傾向性評分匹配后發現，新輔助治療仍明顯提升了 T4b 期患者的 OS，而對 T3 和 T4a 期患者卻沒有發現生存獲益。盡管該研究基于大型數據庫，但回顧性的研究設計以及登記數據造成的偏倚難以規避，無法將構成比例較大的 T3 期腫瘤進一步行風險分級也限制了結果的解讀。
2016 年 12 月，FOxTROT 研究完成 1 052 例患者的入組之后，于 2019 ASCO 年會上公布了兩年的隨訪結果[11]：新輔助治療組的 2 年治療失敗（復發+遠處轉移）率雖然低于直接手術組（14% 比 18%），但是差異沒有統計學意義（HR=0.77，P=0.11）。該研究結果還未正式發布，但似乎不支持對 LACC 進行新輔助治療。
2 結腸癌新輔助治療現況分析
LACC 患者的新輔助治療仍然沒有高級別的證據支持，基于目前研究，可得到如下結論：① 結腸癌影像學的 T 分期和 N 分期評估欠準確，這從根本上制約了結腸癌新輔助治療患者的精準選擇；② 結腸癌新輔助治療不會增加術后總并發癥發生率以及吻合口漏發生率，是否可以提高 R0 切除率尚無統一結果；③ 新輔助治療在 LACC 中的應用在局部控制率和遠期生存上的優勢未能在研究中達成共識；④ 結腸癌術前新輔助治療方案仍未確定（是否加入伊利替康，是否加入靶向藥，術前是否需要做分子檢測？）。
導致以上問題的原因可能包括以下幾個方面。① 直腸手術操作空間狹小、困難，而且腫瘤分期越晚，對手術難度的影響越大。既往未標準化、單一的手術治療模式是直腸癌局部復發率居高不下的原因之一，所以新的治療手段容易得到良好的效果，比如全直腸系膜切除（TME）手術、新輔助放化療等。但對于結腸癌而言，手術穩定，容易規范化，手術治療Ⅱ期結腸癌的預后較好，難以被超越。② 結腸癌新輔助治療手段單一。直腸及系膜獨坐人類后盆腔，周圍是骨性結構、少有游離腸管，適合放射治療。同步放、化療的直腸癌新輔助治療能取得較好的局部控制率，但所有部位的結腸癌似乎都不適合常規放療，因此新輔助治療只能采取單一的化療模式。單一治療模式的效果正如直腸癌的 FOWARC 研究結果所示，兩組聯合放化療（14.0% 和 27.5%）的完全緩解率明顯優于單化療者（6.6%）[4]。③ 可切除結腸癌術后輔助治療方案穩固。21 世紀以來一些大型臨床研究結果相繼顯示，以氟尿嘧啶制劑為基礎聯合奧沙利鉑的化療方案成為可切除結腸癌術后輔助化療的首選方案，其他化療藥物和靶向藥物在隨后的臨床研究中并未顯示生存優勢。所以，在新輔助化療方案中，沒有新型治療藥物的加入，而僅靠調整治療順序可能對手術可切除性有幫助，但是分期越晚，其遠處臟器轉移的可能性越大，生存獲益難以實現。④ 入組標準可能過于寬泛。以上來自歐洲的臨床研究，其納入對象均為 LACC 患者，定義為高危 T3 期（腸壁外浸潤超過 5 mm）和 T4 期患者，無論淋巴結狀態如何。由于 T4 期病例可能存在環周切緣陽性，手術無法達到 R0 切除；也可能存在腹膜種植、經受累臟器轉移等途徑進行播散，是治療效果差的原因之一。然而對于腸壁外浸潤超過 5 mm 的 T3 期病例，遵循完整系膜切除原則的外科手術是可以做到 R0 切除的。這部分患者的納入，可能造成新輔助化療結果被稀釋。⑤ 目前治療模式下失敗的Ⅱ期病例仍處于不明原因之中，分子表型和免疫治療在可切除結腸癌治療中的效果不確定。左右半結腸的分子表型存在差異，直接關系治療的選擇，影響生存預后。雖然之前的Ⅱ期臨床研究中沒有發現靶向治療的優勢，但是納入治療參考的靶點少。可能有很多因素導致了現在仍有些Ⅱ期病例的治療失敗，這些混雜因素的存在也可能導致結果的偏倚。
3 cT4 期結腸癌患者的新輔助治療
以上情況并非現有腫瘤外科技術和抗腫瘤藥物所能改善的，我們不妨調整治療策略，將有“新輔助治療”這一待驗證的治療方式試用于分期更晚、目前缺乏標準治療方案的局部進展期，或者需要聯合臟器切除的患者。將關注點進一步細化，了解新輔助治療能否改善 T4a～b 期患者的手術可切除率，或者手術標本質量，從而使這部分患者從新輔助治療中獲益。
荷蘭全國癌癥登記中心的數據旨在研究 T4 期結腸癌行新輔助治療的可行性，經傾向性評分匹配之后的結果顯示[12]，結腸癌新輔助治療的完全緩解率為 3.4%，但新輔助治療組的外科切除率卻明顯偏低，包括 R0 切除率（77.2% 比 85.6%）和 R2 切除率（4.0% 比 1.4%）的差異顯著（P=0.037）；主要手術并發癥發生率（16.2% 比 13.8%）和 5 年 OS 率未顯出差異（67% 比 65%）。作者認為，新輔助治療組 R0 切除率低而 OS 率相近似乎恰好體現出了新輔助治療的潛在優勢。但是外科醫生的理念、習慣、技能等因素都有可能造成手術指征的偏差，作為回顧性觀察數據分析，傾向性評分僅對病例的基線資料特征進行平衡，難以厘清造成選擇性偏倚的混雜因素。因此，新輔助治療對 T4 期結腸癌患者的近期療效和長期生存的影響應謹慎看待。而且該數據庫缺乏術后隨訪過程中的局部復發數據，無法統計 DFS，這也影響對結果的準確解讀。
NCDB 的數據顯示，T4b 期患者能從新輔助治療中得到生存獲益。經多因素分析發現，新輔助治療能降低 T4b 期患者的切緣陽性率 ［OR=0.95，95%CI 為（0.90，0.98），P=0.04］。遺憾的是，該研究未提供外科切除在各亞組中的實施數據，無法了解 T3、T4a 和 T4b 期的 R0 切除率對 DFS 和 OS 的影響。
T4 期結腸癌的治療一直以來是外科醫生的挑戰。首先，術前難以精確判斷腫瘤分期。術前影像判斷為 cT4 的病例中，腫瘤對周圍組織或臟器的浸潤雖以癌性居多[13]，但也有相當部分為炎性浸潤。其次，即使結合術中情況的“根治性”手術也只能達到 86% 的 R0 切除[14]；姑息性切除不能使患者的生存獲益。能否得到 R0 切除，是決定生存預后的關鍵。聯合臟器切除是為了達到 R0 切除，對于不同部位的 T4 期結腸癌，聯合切除的臟器和功能預后存在差異。升結腸肝曲癌可能累及十二指腸，聯合胰十二指腸切除可能成為不得已的措施。乙狀結腸癌可能累及左側中段輸尿管，這個部位的輸尿管切除若超過 2～3 cm（不同患者存在個體化差異），難以再吻合重建，可能迫不得已而行輸尿管造瘺，甚至左腎切除。再次，T4b 期結腸癌浸潤不同的臟器，其“根治性”切除后的腹腔內復發率不盡相同，以腹膜/網膜類受侵病例的復發率最高[15]。
因此針對 cT4 期結腸癌的治療策略，應該在手術可切除性、術后功能和腫瘤學療效之間取得平衡。cT4b 患者經過新輔助治療后，腫瘤對鄰近臟器的浸潤深度減輕，腫瘤體積縮小，R0 切除率將得以提升。如是也將提高外科手術的質量，降低外科手術并發癥發生率，改善患者功能，延長生存時間。
4 展望
綜上所述，對于結腸癌的新輔助治療，我們應注意以下幾個主要問題。首先，分期手段的準確性嚴重影響治療效果的可信度。CT 掃描作為主要分期評估方法，對局部晚期的特異性強，過度 T 分期者少見，但是 N 分期敏感性卻只有 50%[12]；其他檢查手段有待于驗證。其次，嚴格掌握適應證，避免非高危Ⅱ期病例被過度治療。從現有結果看，似乎只有 T4b 期患者能因此得到生存獲益。建議對 T4b 期患者實施新輔助治療，提升 R0 切除率，降低手術并發癥發生率，改善預后。對非 T4b 期患者，外科應強調手術質量，保障患者的療效。再次，既然現狀如此，治療決策的制定應出自于 MDT 討論。各學科根據自身條件，結合患者意愿，共同決策。
因此我們認為，在目前還沒有高級別循證醫學證據支持的情況下，應該客觀謹慎地對待結腸癌新輔助治療的模式。雖然 T4b 期患者構成比少（<5%）[16-17]，難以通過大宗病例的臨床研究證實其療效，從目前的證據來看，依賴 MDT 團隊，選擇性實施結腸癌新輔助治療可能使部分患者獲益。