引用本文： 呂青, 瞿亞軍. 乳腺良性疾病與乳腺癌風險. 中國普外基礎與臨床雜志, 2020, 27(11): 1329-1333. doi: 10.7507/1007-9424.202010025 復制
乳腺良性疾病（breast benign diseases，BBD）是女性最常見的乳腺慢性病癥。美國每年 160 萬例乳腺活檢中有 75% 是 BBD，大約 30% 的乳腺癌發生在有 BBD 史的女性人群中[1-2]。國內一項研究[3]顯示，2008–2011 年篩查的 33 001 名 45～65 歲的女性中實際檢出 BBD 患者 23 168 例，BBD 檢出率高達 70.2%。2010 年中國人口協會發布的《中國乳腺疾病調查報告》 [4]指出，在無癥狀女性人群中各種乳腺疾病患者達到 52.4%，遠高于女性其他慢性常見病發病率而占首位。如此普遍的 BBD 患病率與女性乳腺癌的發生有無關系值得探討。
1 BBD 病理組織學分類與乳腺癌風險
BBD 從病理組織學上分為三大類[5]：非增生性病變（non-proliferative，NP），如囊腫、大汗腺化生、上皮相關鈣化、普通型輕度增生等；無不典型增生的增生性病變（proliferative disease without atypia，PDWA），如普通型中度或活躍的導管增生、導管乳頭狀瘤、硬化性腺病、纖維腺瘤等；不典型增生（atypical hyperplasia，AH），包括不典型導管增生或小葉增生（ADH 或 ALH）。這三類病變在經活檢的 BBD 中估計發病率分別為 66%、30% 和 4%[6]。
越來越多的臨床研究[5-8]證實，BBD 史是獨立于家族史等其他乳腺癌的發病風險因素，既往患有 BBD 的女性人群患乳腺癌風險增高。Zeinomar 等[9]對 176 756 人中位隨訪 10.9 年（最長 23.7 年）發現，BBD 史增加了個體大約 30% 的乳腺癌風險 ［風險比（HR）=1.31，95%CI（1.14，1.5）］，并且與乳腺癌家族史和 BRCA1/2 基因突變風險無關。Wang 等[10]以乳腺癌主要危險因素的薈萃分析為基礎建立健康風險評估模型預測中國女性 5 年患乳腺癌的風險，共納入了 98 篇文獻共涉及中國 53 個城市的乳腺癌篩查項目建立了一個數據庫，其中包括 62 875 名女性的月經初潮年齡、初產年齡、BBD 史、乳腺癌家族史、母乳喂養史、人工流產史等數據，計算出每個因素的比值比（OR）值并采用逆方差加權法進行 OR 值合并，結果發現，中國女性 BBD 史與乳腺癌風險增加顯著相關 ［OR=2.79，95%CI（2.34，3.24）］，且 45～60 歲的 5 年預期發病風險最高。Dupont 等[11]研究表明，AH 婦女患乳腺癌的風險是 NP 婦女的 4.3 倍 ［95%CI（1.7，11）］，PDWA 婦女患乳腺癌的相對危險度（RR）為 1.3 ［95%CI（0.77，2.2）］，家族史和 AH 共存對乳腺癌的發生有很強的協同作用。另外一項匯集 21 項觀察性研究（包括經典病例對照研究、嵌套病例對照研究和隊列研究）的 meta 分析[12]表明，AH 相關 BBD 患乳腺癌風險是 NP 的 1.59～4.74 倍，其中 9 項高質量研究中，患乳腺癌合并風險估計值在 PDWA 相關 BBD 婦女中為 1.51 ［95%CI（1.40，1.63）］，在 AH 相關 BBD 婦女中為 3.26 ［95%CI（2.90，3.66）］。提示，增生性 BBD 增加了患乳腺癌風險，且其風險水平與 BBD 類型有關。因此建議，應根據 BBD 的病理組織學分類為乳腺癌高危女性的篩選提供更好的管理策略。
2 BBD 的多樣性是重要危險因素
伴有多種不同組織病理學改變的良性乳腺病變稱為多樣性或異質性 BBD（HBBD）。Wang 等[13]研究指出，活檢結果發現 BBD 的多樣性很常見，在低風險 BBD 女性中有 38% 存在多種病變。年齡、多樣性病變類型、AH、PDWA、單純頂漿化生、硬化性腺病、頂漿腺病、放射狀癍痕、乳頭狀瘤等都可能是進展為乳腺癌的危險因素和預測因素，盡管目前對其研究尚未深入，但是了解 HBBD 的生物學特征和臨床意義與妥善處理 BBD 和降低乳腺癌風險確實息息相關。
2.1 多樣性或 HBBD 的進一步風險分層
Cheng 等[14]研究了 HBBD 與病理組織學、年齡和種族的關系，資料來源于 1981–1994 年福特衛生系統經乳房活檢診斷為 BBD 的 4 970 名婦女，最后研究隊列實際納入 4 341 名婦女，其中 1 208 名非洲裔美國人和 3 133 名白種人；首次 BBD 診斷后 8～21 年的隨訪期間有 197 名具備種族信息和切除活檢信息的婦女確診了乳腺癌，從初始活檢到確診乳腺癌的中位時間為 7.19 年 ［平均 7.61 年，95%CI（6.98，8.24）］；該研究中將 BBD 活檢結果為 NP 者定義為低風險或 1 級風險病變，PDWA 定義為中度風險或 2 級風險病變，AH 定義為高風險或 3 級風險病變；另外，將 BBD 活檢僅一種病變者稱為單純性或同質性 BBD（SBBD），BBD 活檢存在多種病變則進一步分為單一風險水平 HBBD（SL-HBBD，多個相同風險水平病變）和多風險水平 HBBD（ML-HBBD，多個不同風險水平病變）；結果顯示，在這個隊列中，69% 的 BBD 患者為 HBBD；且進一步發現，46～55 歲和>55 歲組婦女出現 HBBD 的風險分別是≤45 歲組的 3.12 倍 ［95%CI（2.59，3.75）］ 和 2.28 倍 ［95%CI（1.94，2.68）］；在診斷為 HBBD 的女性中出現 ML-HBBD 者幾乎是 SL-HBBD 的3 倍，且由 2 級風險和 3 級風險病變組成的可能性更大；HBBD 中平均病變種類數與風險水平增加成正比（P<0.001），與具有 1 級風險病變的婦女相比，當出現 2 級和 3 級風險病變時出現 HBBD 可能性分別要高 5.59 倍 ［95%CI（4.85～6.44）］和 17.0 倍 ［95%CI（10.2～28.5）］；病變風險分級水平與年齡顯著相關（P<0.01），與對照組（1 級風險、年齡≤45 歲）相比，年齡≤45 歲的婦女發生 2 級風險 HBBD 病變的可能性大 4.4 倍 ［95%CI（3.70，5.33）］，而年齡在 46～55 歲和>55 歲的婦女則分別增加到 17.6 倍 ［95%CI（12.8，24.2）］和 13.4 倍 ［95%CI（10.1，17.9）］，同時更高風險水平的 BBD 病變更容易在 HBBD 中出現，且 HBBD 占比和病變風險水平隨著年齡的增加而增加。BBD診斷的多樣性或異質性很常見，在臨床中如何評估它們的乳腺癌風險和風險管理，值得進一步探討。
2.2 BBD 的多樣性是乳腺癌臨床風險評估的重要內容
有越來越多的證據支持 BBD 多樣性（但不包括 AH）是 BBD 進展為乳腺癌的危險因素。Worsham 等[15]報道 4 544 例接受了乳腺活檢患者，分析了從纖維化到 AH 的 18 種 BBD 病理組織學改變，其中 4.5%（n=201）進展為乳腺癌的患者平均隨訪了 10.3 年，結果發現，隊列中近 70% BBD 患者有 1 個以上的 BBD 病變；在對 BBD 診斷時年齡、種族等 20 個變量進行單因素 Poisson 回歸分析后發現，年齡（≥50 或<50 歲）、病變多樣性、AH、囊腫、導管周圍炎/導管擴張、纖維化、單純的高分泌化生、纖維腺瘤、增生性病變、硬化性腺病和乳頭狀瘤這 11 個變量是乳腺癌風險的顯著預測因素；多樣性 NP 組（n=773）患乳腺癌風險 ［RR=1.79，95%CI（1.0～3.21）］ 明顯高于對照組即單純 NP 組（n=937，P=0.051），多樣性 PDWA 病變（n=1 059）患乳腺癌風險較單純 NP 對照組增高 2.87 倍 ［95%CI（1.70，4.83），P<0.000 1］；以 AH 為唯一病變的女性（n=65）患乳腺癌風險最高 ［RR=6.26，95%CI（2.73，14.32），P=0.000 1］，其次為 AH 合并 PDWA 者 ［n=178；RR=4.90，95%CI（2.60，9.21），P<0.000 1］。提示單發或多發性 PDWA 和 AH 是乳腺癌發生的重要危險因素；另外，Jacobs 等[16]報道，當存在 PDWA 病變時，若同時有放射狀瘢痕是獨立于 AH 的乳腺癌風險增加因素。簡言之，BBD 的多樣性很常見，有必要消除多個同時發生 BBD 病變的異質性，且需進一步完善和改進對 BBD 進展為乳腺癌的風險評估，BBD 的種類越多、病變中細胞增生的程度越重（非典型增生）及年齡更大（45 歲以上）時則患乳腺癌的風險增高，且這些因素聯合作用將使風險更高。
3 BBD 的病理類型與乳腺癌風險
美國乳腺癌監測聯盟[16]跟蹤了 100 多萬名在社區接受乳房 X 線檢查的女性，在 5.3 年的隨訪中發現，近 1.5 萬名女性確診為浸潤性乳腺癌，其中 29% 至少有過 1 次活檢，20%～25% 的初診乳腺癌女性曾患有 BBD。為了預測 BBD 活檢后女性的乳腺癌絕對風險，需要探明可預測乳腺癌風險的特征性 BBD，從而使預防和監測策略個性化。鑒于小葉原位癌和 AH 已是公認的乳腺癌高危因素，在此僅就部分非 AH 性 BBD 的乳腺癌風險作簡要回顧。
3.1 放射狀癍痕
放射狀癍痕是一種 BBD，其活檢后的乳腺癌風險備受關注。Jacobs 等[16]回顧了 1 396 名參加護士健康研究的女性良性乳腺活檢標本，其中 255 名確診乳腺癌、1 141 名未確診乳腺癌（對照組），將未確診乳腺癌者根據年齡和良性病變診斷年份與確診乳腺癌患者進行配對；結果顯示，活檢后中位隨訪 12 年，在 99 例（7.1%）活檢標本中檢出放射狀癍痕；不論 BBD 的病理組織學是何種類型（NP、PDWA 和 AH），伴放射狀癍痕女性患者患乳腺癌的風險幾乎是不伴放射狀癍痕女性的 2 倍 ［RR=1.8，95%CI（1.7，2.9）］；與 NP 類型相比，PDWA 類型中檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 3.0 ［95%CI（1.7，5.5）］、未檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 1.5 ［95%CI（1.1，2.1）］，在 AH 女性中檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 5.8 ［95%CI（2.7，12.7）］、未檢出放射狀癍痕女性 RR 為 3.8 ［95%CI（2.4，5.9）］；此外，患乳腺癌的 RR 值隨著放射狀癍痕的大小而增加，如 PDWA 類型的放射狀癍痕直徑≥4 mm 的女性 RR 為 3.5 ［95%CI（1.7，7.3）］，AH 并放射狀癍痕≥4 mm的女性患乳腺癌 RR 為 8.8 ［95%CI（3.5，22.0）］。提示，放射狀癍痕是乳腺癌的獨立危險因素。甚至有一些研究[17-20]認為，放射狀癍痕代表了一些乳腺癌的早期發展階段。但是目前主流的觀點還是認為沒有充足的證據證明放射狀癍痕屬于癌前病變，手術切除病變是推薦的治療方式，這樣既可以保證診斷的準確性又可以達到清除病灶的目的，尤其是對于年齡>50 歲、放射狀癍痕病灶 6～7 mm 的患者，因其病灶內癌變和非典型增生發生率較高，并且放射狀癍痕在影像學診斷上難以與乳腺癌鑒別，穿刺活檢的準確性有限，因此，手術切除活檢是更佳處理模式。
3.2 復雜性纖維腺瘤
復雜性纖維腺瘤也是一種 BBD，它是具有>3 mm 囊腫、硬化性腺病、上皮鈣化和乳頭狀頂漿化生改變中的一種或多種特征的纖維腺瘤，占所有纖維腺瘤的 16%～23%[21-24]。
流行病學研究發現，復雜性纖維腺瘤與乳腺癌風險增高存在關系。Dupont 等[22]一項大型回顧性研究發現，BBD 活檢診斷為復雜性纖維腺瘤的患者 20 年后患乳腺癌的 RR 會 增高 3 倍 ［95%CI（1.9，5.1）］，且該相對風險可持續數十年；纖維腺瘤鄰近組織中伴 PDWA 的患者與姐妹對照組相比患乳腺癌的 RR 可達 3.88 ［95%CI（2.1，7.3）］，有一級親屬乳腺癌史的復雜性纖維瘤患者患乳腺癌的 RR 為 3.72 ［95%CI（1.4，10）］ 且是非復雜性纖維腺瘤患者的 3 倍，而無一級親屬乳腺癌史的復雜性纖維瘤患者患乳腺癌的風險比非復雜性纖維瘤患者高 27%，其中三分之二的纖維腺瘤患者屬單純纖維腺瘤且無乳腺癌家族史，與沒有乳腺癌家族史的無纖維腺瘤對照組相比患乳腺癌的 RR 為 1.08 ［95%CI（0.79，1.49）］，不會顯著增加乳腺癌風險。提示，復雜性纖維腺瘤是一個長期的乳腺癌危險因素，纖維腺瘤的組織學特征將影響乳腺癌風險，且患有復雜性纖維腺瘤、PDWA 或有乳腺癌家族史均可增加浸潤性乳腺癌風險。
在另外一項包含了 7 個可評估的隊列和病例對照研究的系統評價[24]中發現，在無上皮增生性改變的纖維腺瘤患者中患乳腺癌的 RR 為 1.48～1.70，而其在有上皮增生性改變的纖維腺瘤患者中則上升為 3.47～3.70。
另外，雖然目前有許多研究[22-23]發現不伴 AH 的纖維腺瘤繼發乳腺癌的風險會升高，大約是普通纖維腺瘤患者的 2.27～3.1 倍，但是來自我國上海的病例對照研究[25]發現，纖維腺瘤的手術切除具有降低乳腺癌風險的作用。由于目前相關研究很少，還不足以確定切除纖維腺瘤病變可以改變患乳腺癌風險，但是值得深入研究。
3.3 導管乳頭狀瘤
乳腺導管乳頭狀瘤可為單發和多發，可伴有 ADH 或 ALH。乳頭狀瘤患者尤其是多發或伴 AH 者有復發和乳腺癌風險，但是否明顯增加乳腺癌的風險目前還沒有完全確定。Lewis 等[26]納入了 1967–1991 年經活檢確診的乳腺纖維囊性病變患者 9 155 例，并對其中 9 108 例患者進行了乳頭狀瘤評估，其中伴乳頭狀瘤的 480 例分為單發乳頭狀瘤（n=372）、單發乳頭狀瘤伴 ADH 或 ALH 即單發乳頭狀瘤+A 組（n=54）、多發乳頭狀瘤（>5，n=41）和多發乳頭狀瘤伴 ADH 或 ALH 即多發乳頭狀瘤+A 組（n=13），無乳頭狀瘤者分為 NP（n=6 053）、PDWA（n=2 308）、ADH 或 ALH 歸為 AH（n=267）；隊列中乳腺癌的相對風險與使用標準化發病率的一般人群的預期風險進行了比較，與單發乳頭狀瘤相關患者患乳腺癌的 RR 值 ［RR=2.04，95%CI（1.43，2.81）］ 大于 NP ［RR=1.28，95%CI（1.16，1.42）］，但與 PDWA 接近 ［RR=1.90，95%CI（1.66，2.16）］；單發乳頭狀瘤+A 組患乳腺癌的 RR 值 ［RR=5.11，95%CI（2.64，8.92）］ 與 AH ［RR=4.17，95%CI（3.10，5.50）］ 比較差異無統計學意義（P>0.05）；多發乳頭狀瘤患者患乳腺癌的 RR 值 ［RR=3.01，95%CI（1.10，6.55）］ 較 PDWA 或單發乳頭狀瘤風險增高，尤其是多發乳頭狀瘤+A 患者風險增高更明顯 ［RR=7.01， ［95%CI（1.91，17.97）］。該研究結論是，單發乳頭狀瘤與傳統的增生性纖維囊性病變有類似的患乳腺癌風險，乳頭狀瘤的存在與 AH 有關但并不會改變 ADH 或 ALH 的總體風險；另也有研究[27]提示，多發乳頭狀瘤常與 ADH、ALH 或小葉原位癌、惡性病變和雙側性乳腺病變相關聯，這意味著多發乳頭狀瘤可能是乳腺癌風險增加的一個指標。因癌變常發生在腫瘤內或腫瘤所在的腺體區域，因此推薦切除多發乳頭狀瘤所涉及的腺體區段，尤其是 AH 病變區并密切監測對側乳腺病變情況。
3.4 硬化性腺病
硬化性腺病是乳腺良性病變活檢中常見的增殖性病變[28]，在臨床表現、體格檢查、影像檢查和病理組織學方面都可與乳腺癌類似。在組織學上，硬化性腺病是一種復雜的增殖性改變，由擴大的小葉組成，含有數量增多、擁擠的腺泡，但基底膜存在；纖維化可使小葉結構扭曲，特別是在病變的中心區域[29]。
硬化性腺病與乳腺癌的關系研究較少，結果不一。Jensen 等[29]觀察了 349 名在 1950–1968 年間在田納西州納什維爾進行的乳腺活檢診斷為硬化性腺病的婦女，結果發現，與普通人群中年齡相近的婦女相比，這些婦女患乳腺癌的風險有所增加，其中發生侵襲性乳腺癌的 RR 為 2.1，在 21 例硬化性腺病伴 AH 患者中的 RR 為 6.7 ［95%CI（2.53，17.95）］，在排除同時存在 AH 后硬化性腺病患者患乳腺癌的 RR 降低到 1.7。Shaaban 等[30]采用病例對照設計對 67 例患有硬化性腺病的婦女進行跟蹤，沒有發現證據表明其后期乳腺癌的風險增加。Visscher 等[31]在一項研究時間跨度長和隊列數量均較大的研究中研究了美國梅奧診所 13 434 名女性 BBD 隊列包括了 1967–2001 年在 Mayo-Rochester 進行 BBD 活檢的婦女，中位隨訪 15.7 年，使用愛荷華州的流行病學監測和最終登記結果中的標準化發病率對確定亞群中的乳腺癌風險進行評估，結果發現，3 733 名（27.8%）婦女活檢中發現硬化性腺病，其中大多數（62.4%）存在于 PDWA 中，在另 675 名活檢為 NP 中硬化性腺病僅占所有硬化性腺病活檢的 18.1%、占所有 NP 活檢的 8.0%；在 700 名 AH 婦女中有 386 名（55.1%）患有硬化性腺病；標準化發病率在 3 733 名硬化性腺病婦女中為 2.10 ［95%CI（1.91，2.30）］，而在 9 701 名無硬化性腺病婦女中為 1.52 ［95%CI（1.42，1.63）］。該研究認為，所有 BBD 活檢中有 28% 發現了硬化性腺病且是作為單一的特征時它的乳腺癌風險增加了 1 倍，因此，硬化性腺病是一種獨特的可識別的組織學表現，它反映了乳腺組織床的異常，與后期進展為乳腺癌有一定的關系，值得進一步研究。
盡管硬化性腺病與乳腺癌風險的關系目前研究結果不甚一致，但是硬化性腺病的存在與否可能將有助于以年齡或家族史等臨床特征定義的婦女群體中的乳腺癌風險分層；此外，注意它的存在與否可能有助于乳腺活檢為良性病變婦女的乳腺癌風險的預測工作。
3.5 扁平上皮非典型性（flat epithelial atypia，FEA）
乳腺 FEA 是近年更多出現在 BBD 組織學診斷中的術語。FEA 由于其細胞學特征及其可與乳腺上皮 AH 和乳腺癌共存，被認為是乳腺癌發生的前兆病變或高風險損害。Said 等[32]在 Mayo-Rochester 1967–2001 年進行良性活檢的 11 591 名婦女中采用標準化發病率評估乳腺 FEA、NP、PDWA 和 AH 亞群患乳腺癌的風險，并與愛荷華州的流行病學監測和最終登記結果進行比較，結果顯示，282 例（2.4%）女性發現了 FEA，其中 130 例（46%）與 AH 有關，152 例（54%）被歸類為 PDWA，經中位 16.8 年的隨訪發現，乳腺癌標準化發病率在 AH+FEA 患者為 4.74 ［95%CI（3.17，6.81）］、在無 FEA 的 AH 患者為 4.23 ［95%CI（3.44，5.13）］，二者比較差異無統計學意義（P=0.59）；其在 PDWA+FEA 患者為 2.04 ［95%CI（1.23，3.19）］、在無 FEA 的 PDWA 患者為 1.90 ［95%CI（1.72，2.09）］，二者比較差異無統計學意義（P=0.76）。該研究認為，FEA 是一種罕見的發現于女性的 BBD，其并不意味著是乳腺癌的獨立風險，但它常與 PDWA 或 AH 并存，后者的存在可能預示著乳腺癌風險的增高，因而需要臨床重視。
4 小結與展望
由于 BBD 的高發、多樣、隱匿和非致命性，使得針對它的研究難以深入、大規模、前瞻性地實施。但是通過國外學者數十年的觀察研究認識到，BBD 與乳腺癌發生存在相關性，且隨著 BBD 的細胞增生程度的加劇而患乳腺癌的風險顯著增加，BBD 的多樣性也與患乳腺癌風險增高明顯相關，同時一些特殊的 BBD（如 AH、多發性導管乳頭狀瘤、放射狀疤痕、復雜性纖維腺瘤等）與乳腺癌發病風險顯著增加的關系已經被越來越多的研究證實，硬化性腺病、扁平上皮非典型性與乳腺癌風險增高的結論雖然還不太明確，但是其更易伴隨乳腺增生性甚至是過度增生病變出現，仍然具有乳腺癌風險管理的現實意義。
現今乳腺癌已成為包括我國婦女在內的全球女性最高發的惡性腫瘤。盡管遺傳、家族史已經成為公認的乳腺癌發病的高危因素，但其只在乳腺癌人群中占很少的比例（我國 5%～10%）；內源性雌激素暴露（初潮早、絕經晚）和外源性雌激素補充也難以解釋我國近 30 年乳腺癌發病的持續攀升狀態。雖然外源性致癌因素和生活方式與乳腺癌發病的關系已為越來越多的人所認識，但是對于女性發病率最高的 BBD 與乳腺癌發病風險的關系還遠未受到應有的重視，無論是在其基礎和臨床研究還是現實處理策略上基本處于盲目、空白狀態，這是我國乳腺癌預防需要思考的問題。由于我國醫療體制更加體現平等性（患者自主掛號就診）和專科醫療的可及性好以及國人就醫文化的不同（對疾病的焦慮度高、求治心切），使得我國女性人群 BBD 的治療較國外可能更加積極（病變切除多于穿刺活檢觀察），這在乳腺癌預防方面起到了什么作用、應該如何制定基于乳腺癌預防 BBD 的治療策略等方面還需要獲得更多專業內的共識，以共同進行深入探究。
乳腺良性疾病（breast benign diseases，BBD）是女性最常見的乳腺慢性病癥。美國每年 160 萬例乳腺活檢中有 75% 是 BBD，大約 30% 的乳腺癌發生在有 BBD 史的女性人群中[1-2]。國內一項研究[3]顯示，2008–2011 年篩查的 33 001 名 45～65 歲的女性中實際檢出 BBD 患者 23 168 例，BBD 檢出率高達 70.2%。2010 年中國人口協會發布的《中國乳腺疾病調查報告》 [4]指出，在無癥狀女性人群中各種乳腺疾病患者達到 52.4%，遠高于女性其他慢性常見病發病率而占首位。如此普遍的 BBD 患病率與女性乳腺癌的發生有無關系值得探討。
1 BBD 病理組織學分類與乳腺癌風險
BBD 從病理組織學上分為三大類[5]：非增生性病變（non-proliferative，NP），如囊腫、大汗腺化生、上皮相關鈣化、普通型輕度增生等；無不典型增生的增生性病變（proliferative disease without atypia，PDWA），如普通型中度或活躍的導管增生、導管乳頭狀瘤、硬化性腺病、纖維腺瘤等；不典型增生（atypical hyperplasia，AH），包括不典型導管增生或小葉增生（ADH 或 ALH）。這三類病變在經活檢的 BBD 中估計發病率分別為 66%、30% 和 4%[6]。
越來越多的臨床研究[5-8]證實，BBD 史是獨立于家族史等其他乳腺癌的發病風險因素，既往患有 BBD 的女性人群患乳腺癌風險增高。Zeinomar 等[9]對 176 756 人中位隨訪 10.9 年（最長 23.7 年）發現，BBD 史增加了個體大約 30% 的乳腺癌風險 ［風險比（HR）=1.31，95%CI（1.14，1.5）］，并且與乳腺癌家族史和 BRCA1/2 基因突變風險無關。Wang 等[10]以乳腺癌主要危險因素的薈萃分析為基礎建立健康風險評估模型預測中國女性 5 年患乳腺癌的風險，共納入了 98 篇文獻共涉及中國 53 個城市的乳腺癌篩查項目建立了一個數據庫，其中包括 62 875 名女性的月經初潮年齡、初產年齡、BBD 史、乳腺癌家族史、母乳喂養史、人工流產史等數據，計算出每個因素的比值比（OR）值并采用逆方差加權法進行 OR 值合并，結果發現，中國女性 BBD 史與乳腺癌風險增加顯著相關 ［OR=2.79，95%CI（2.34，3.24）］，且 45～60 歲的 5 年預期發病風險最高。Dupont 等[11]研究表明，AH 婦女患乳腺癌的風險是 NP 婦女的 4.3 倍 ［95%CI（1.7，11）］，PDWA 婦女患乳腺癌的相對危險度（RR）為 1.3 ［95%CI（0.77，2.2）］，家族史和 AH 共存對乳腺癌的發生有很強的協同作用。另外一項匯集 21 項觀察性研究（包括經典病例對照研究、嵌套病例對照研究和隊列研究）的 meta 分析[12]表明，AH 相關 BBD 患乳腺癌風險是 NP 的 1.59～4.74 倍，其中 9 項高質量研究中，患乳腺癌合并風險估計值在 PDWA 相關 BBD 婦女中為 1.51 ［95%CI（1.40，1.63）］，在 AH 相關 BBD 婦女中為 3.26 ［95%CI（2.90，3.66）］。提示，增生性 BBD 增加了患乳腺癌風險，且其風險水平與 BBD 類型有關。因此建議，應根據 BBD 的病理組織學分類為乳腺癌高危女性的篩選提供更好的管理策略。
2 BBD 的多樣性是重要危險因素
伴有多種不同組織病理學改變的良性乳腺病變稱為多樣性或異質性 BBD（HBBD）。Wang 等[13]研究指出，活檢結果發現 BBD 的多樣性很常見，在低風險 BBD 女性中有 38% 存在多種病變。年齡、多樣性病變類型、AH、PDWA、單純頂漿化生、硬化性腺病、頂漿腺病、放射狀癍痕、乳頭狀瘤等都可能是進展為乳腺癌的危險因素和預測因素，盡管目前對其研究尚未深入，但是了解 HBBD 的生物學特征和臨床意義與妥善處理 BBD 和降低乳腺癌風險確實息息相關。
2.1 多樣性或 HBBD 的進一步風險分層
Cheng 等[14]研究了 HBBD 與病理組織學、年齡和種族的關系，資料來源于 1981–1994 年福特衛生系統經乳房活檢診斷為 BBD 的 4 970 名婦女，最后研究隊列實際納入 4 341 名婦女，其中 1 208 名非洲裔美國人和 3 133 名白種人；首次 BBD 診斷后 8～21 年的隨訪期間有 197 名具備種族信息和切除活檢信息的婦女確診了乳腺癌，從初始活檢到確診乳腺癌的中位時間為 7.19 年 ［平均 7.61 年，95%CI（6.98，8.24）］；該研究中將 BBD 活檢結果為 NP 者定義為低風險或 1 級風險病變，PDWA 定義為中度風險或 2 級風險病變，AH 定義為高風險或 3 級風險病變；另外，將 BBD 活檢僅一種病變者稱為單純性或同質性 BBD（SBBD），BBD 活檢存在多種病變則進一步分為單一風險水平 HBBD（SL-HBBD，多個相同風險水平病變）和多風險水平 HBBD（ML-HBBD，多個不同風險水平病變）；結果顯示，在這個隊列中，69% 的 BBD 患者為 HBBD；且進一步發現，46～55 歲和>55 歲組婦女出現 HBBD 的風險分別是≤45 歲組的 3.12 倍 ［95%CI（2.59，3.75）］ 和 2.28 倍 ［95%CI（1.94，2.68）］；在診斷為 HBBD 的女性中出現 ML-HBBD 者幾乎是 SL-HBBD 的3 倍，且由 2 級風險和 3 級風險病變組成的可能性更大；HBBD 中平均病變種類數與風險水平增加成正比（P<0.001），與具有 1 級風險病變的婦女相比，當出現 2 級和 3 級風險病變時出現 HBBD 可能性分別要高 5.59 倍 ［95%CI（4.85～6.44）］和 17.0 倍 ［95%CI（10.2～28.5）］；病變風險分級水平與年齡顯著相關（P<0.01），與對照組（1 級風險、年齡≤45 歲）相比，年齡≤45 歲的婦女發生 2 級風險 HBBD 病變的可能性大 4.4 倍 ［95%CI（3.70，5.33）］，而年齡在 46～55 歲和>55 歲的婦女則分別增加到 17.6 倍 ［95%CI（12.8，24.2）］和 13.4 倍 ［95%CI（10.1，17.9）］，同時更高風險水平的 BBD 病變更容易在 HBBD 中出現，且 HBBD 占比和病變風險水平隨著年齡的增加而增加。BBD診斷的多樣性或異質性很常見，在臨床中如何評估它們的乳腺癌風險和風險管理，值得進一步探討。
2.2 BBD 的多樣性是乳腺癌臨床風險評估的重要內容
有越來越多的證據支持 BBD 多樣性（但不包括 AH）是 BBD 進展為乳腺癌的危險因素。Worsham 等[15]報道 4 544 例接受了乳腺活檢患者，分析了從纖維化到 AH 的 18 種 BBD 病理組織學改變，其中 4.5%（n=201）進展為乳腺癌的患者平均隨訪了 10.3 年，結果發現，隊列中近 70% BBD 患者有 1 個以上的 BBD 病變；在對 BBD 診斷時年齡、種族等 20 個變量進行單因素 Poisson 回歸分析后發現，年齡（≥50 或<50 歲）、病變多樣性、AH、囊腫、導管周圍炎/導管擴張、纖維化、單純的高分泌化生、纖維腺瘤、增生性病變、硬化性腺病和乳頭狀瘤這 11 個變量是乳腺癌風險的顯著預測因素；多樣性 NP 組（n=773）患乳腺癌風險 ［RR=1.79，95%CI（1.0～3.21）］ 明顯高于對照組即單純 NP 組（n=937，P=0.051），多樣性 PDWA 病變（n=1 059）患乳腺癌風險較單純 NP 對照組增高 2.87 倍 ［95%CI（1.70，4.83），P<0.000 1］；以 AH 為唯一病變的女性（n=65）患乳腺癌風險最高 ［RR=6.26，95%CI（2.73，14.32），P=0.000 1］，其次為 AH 合并 PDWA 者 ［n=178；RR=4.90，95%CI（2.60，9.21），P<0.000 1］。提示單發或多發性 PDWA 和 AH 是乳腺癌發生的重要危險因素；另外，Jacobs 等[16]報道，當存在 PDWA 病變時，若同時有放射狀瘢痕是獨立于 AH 的乳腺癌風險增加因素。簡言之，BBD 的多樣性很常見，有必要消除多個同時發生 BBD 病變的異質性，且需進一步完善和改進對 BBD 進展為乳腺癌的風險評估，BBD 的種類越多、病變中細胞增生的程度越重（非典型增生）及年齡更大（45 歲以上）時則患乳腺癌的風險增高，且這些因素聯合作用將使風險更高。
3 BBD 的病理類型與乳腺癌風險
美國乳腺癌監測聯盟[16]跟蹤了 100 多萬名在社區接受乳房 X 線檢查的女性，在 5.3 年的隨訪中發現，近 1.5 萬名女性確診為浸潤性乳腺癌，其中 29% 至少有過 1 次活檢，20%～25% 的初診乳腺癌女性曾患有 BBD。為了預測 BBD 活檢后女性的乳腺癌絕對風險，需要探明可預測乳腺癌風險的特征性 BBD，從而使預防和監測策略個性化。鑒于小葉原位癌和 AH 已是公認的乳腺癌高危因素，在此僅就部分非 AH 性 BBD 的乳腺癌風險作簡要回顧。
3.1 放射狀癍痕
放射狀癍痕是一種 BBD，其活檢后的乳腺癌風險備受關注。Jacobs 等[16]回顧了 1 396 名參加護士健康研究的女性良性乳腺活檢標本，其中 255 名確診乳腺癌、1 141 名未確診乳腺癌（對照組），將未確診乳腺癌者根據年齡和良性病變診斷年份與確診乳腺癌患者進行配對；結果顯示，活檢后中位隨訪 12 年，在 99 例（7.1%）活檢標本中檢出放射狀癍痕；不論 BBD 的病理組織學是何種類型（NP、PDWA 和 AH），伴放射狀癍痕女性患者患乳腺癌的風險幾乎是不伴放射狀癍痕女性的 2 倍 ［RR=1.8，95%CI（1.7，2.9）］；與 NP 類型相比，PDWA 類型中檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 3.0 ［95%CI（1.7，5.5）］、未檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 1.5 ［95%CI（1.1，2.1）］，在 AH 女性中檢出放射狀癍痕的女性患乳腺癌的 RR 為 5.8 ［95%CI（2.7，12.7）］、未檢出放射狀癍痕女性 RR 為 3.8 ［95%CI（2.4，5.9）］；此外，患乳腺癌的 RR 值隨著放射狀癍痕的大小而增加，如 PDWA 類型的放射狀癍痕直徑≥4 mm 的女性 RR 為 3.5 ［95%CI（1.7，7.3）］，AH 并放射狀癍痕≥4 mm的女性患乳腺癌 RR 為 8.8 ［95%CI（3.5，22.0）］。提示，放射狀癍痕是乳腺癌的獨立危險因素。甚至有一些研究[17-20]認為，放射狀癍痕代表了一些乳腺癌的早期發展階段。但是目前主流的觀點還是認為沒有充足的證據證明放射狀癍痕屬于癌前病變，手術切除病變是推薦的治療方式，這樣既可以保證診斷的準確性又可以達到清除病灶的目的，尤其是對于年齡>50 歲、放射狀癍痕病灶 6～7 mm 的患者，因其病灶內癌變和非典型增生發生率較高，并且放射狀癍痕在影像學診斷上難以與乳腺癌鑒別，穿刺活檢的準確性有限，因此，手術切除活檢是更佳處理模式。
3.2 復雜性纖維腺瘤
復雜性纖維腺瘤也是一種 BBD，它是具有>3 mm 囊腫、硬化性腺病、上皮鈣化和乳頭狀頂漿化生改變中的一種或多種特征的纖維腺瘤，占所有纖維腺瘤的 16%～23%[21-24]。
流行病學研究發現，復雜性纖維腺瘤與乳腺癌風險增高存在關系。Dupont 等[22]一項大型回顧性研究發現，BBD 活檢診斷為復雜性纖維腺瘤的患者 20 年后患乳腺癌的 RR 會 增高 3 倍 ［95%CI（1.9，5.1）］，且該相對風險可持續數十年；纖維腺瘤鄰近組織中伴 PDWA 的患者與姐妹對照組相比患乳腺癌的 RR 可達 3.88 ［95%CI（2.1，7.3）］，有一級親屬乳腺癌史的復雜性纖維瘤患者患乳腺癌的 RR 為 3.72 ［95%CI（1.4，10）］ 且是非復雜性纖維腺瘤患者的 3 倍，而無一級親屬乳腺癌史的復雜性纖維瘤患者患乳腺癌的風險比非復雜性纖維瘤患者高 27%，其中三分之二的纖維腺瘤患者屬單純纖維腺瘤且無乳腺癌家族史，與沒有乳腺癌家族史的無纖維腺瘤對照組相比患乳腺癌的 RR 為 1.08 ［95%CI（0.79，1.49）］，不會顯著增加乳腺癌風險。提示，復雜性纖維腺瘤是一個長期的乳腺癌危險因素，纖維腺瘤的組織學特征將影響乳腺癌風險，且患有復雜性纖維腺瘤、PDWA 或有乳腺癌家族史均可增加浸潤性乳腺癌風險。
在另外一項包含了 7 個可評估的隊列和病例對照研究的系統評價[24]中發現，在無上皮增生性改變的纖維腺瘤患者中患乳腺癌的 RR 為 1.48～1.70，而其在有上皮增生性改變的纖維腺瘤患者中則上升為 3.47～3.70。
另外，雖然目前有許多研究[22-23]發現不伴 AH 的纖維腺瘤繼發乳腺癌的風險會升高，大約是普通纖維腺瘤患者的 2.27～3.1 倍，但是來自我國上海的病例對照研究[25]發現，纖維腺瘤的手術切除具有降低乳腺癌風險的作用。由于目前相關研究很少，還不足以確定切除纖維腺瘤病變可以改變患乳腺癌風險，但是值得深入研究。
3.3 導管乳頭狀瘤
乳腺導管乳頭狀瘤可為單發和多發，可伴有 ADH 或 ALH。乳頭狀瘤患者尤其是多發或伴 AH 者有復發和乳腺癌風險，但是否明顯增加乳腺癌的風險目前還沒有完全確定。Lewis 等[26]納入了 1967–1991 年經活檢確診的乳腺纖維囊性病變患者 9 155 例，并對其中 9 108 例患者進行了乳頭狀瘤評估，其中伴乳頭狀瘤的 480 例分為單發乳頭狀瘤（n=372）、單發乳頭狀瘤伴 ADH 或 ALH 即單發乳頭狀瘤+A 組（n=54）、多發乳頭狀瘤（>5，n=41）和多發乳頭狀瘤伴 ADH 或 ALH 即多發乳頭狀瘤+A 組（n=13），無乳頭狀瘤者分為 NP（n=6 053）、PDWA（n=2 308）、ADH 或 ALH 歸為 AH（n=267）；隊列中乳腺癌的相對風險與使用標準化發病率的一般人群的預期風險進行了比較，與單發乳頭狀瘤相關患者患乳腺癌的 RR 值 ［RR=2.04，95%CI（1.43，2.81）］ 大于 NP ［RR=1.28，95%CI（1.16，1.42）］，但與 PDWA 接近 ［RR=1.90，95%CI（1.66，2.16）］；單發乳頭狀瘤+A 組患乳腺癌的 RR 值 ［RR=5.11，95%CI（2.64，8.92）］ 與 AH ［RR=4.17，95%CI（3.10，5.50）］ 比較差異無統計學意義（P>0.05）；多發乳頭狀瘤患者患乳腺癌的 RR 值 ［RR=3.01，95%CI（1.10，6.55）］ 較 PDWA 或單發乳頭狀瘤風險增高，尤其是多發乳頭狀瘤+A 患者風險增高更明顯 ［RR=7.01， ［95%CI（1.91，17.97）］。該研究結論是，單發乳頭狀瘤與傳統的增生性纖維囊性病變有類似的患乳腺癌風險，乳頭狀瘤的存在與 AH 有關但并不會改變 ADH 或 ALH 的總體風險；另也有研究[27]提示，多發乳頭狀瘤常與 ADH、ALH 或小葉原位癌、惡性病變和雙側性乳腺病變相關聯，這意味著多發乳頭狀瘤可能是乳腺癌風險增加的一個指標。因癌變常發生在腫瘤內或腫瘤所在的腺體區域，因此推薦切除多發乳頭狀瘤所涉及的腺體區段，尤其是 AH 病變區并密切監測對側乳腺病變情況。
3.4 硬化性腺病
硬化性腺病是乳腺良性病變活檢中常見的增殖性病變[28]，在臨床表現、體格檢查、影像檢查和病理組織學方面都可與乳腺癌類似。在組織學上，硬化性腺病是一種復雜的增殖性改變，由擴大的小葉組成，含有數量增多、擁擠的腺泡，但基底膜存在；纖維化可使小葉結構扭曲，特別是在病變的中心區域[29]。
硬化性腺病與乳腺癌的關系研究較少，結果不一。Jensen 等[29]觀察了 349 名在 1950–1968 年間在田納西州納什維爾進行的乳腺活檢診斷為硬化性腺病的婦女，結果發現，與普通人群中年齡相近的婦女相比，這些婦女患乳腺癌的風險有所增加，其中發生侵襲性乳腺癌的 RR 為 2.1，在 21 例硬化性腺病伴 AH 患者中的 RR 為 6.7 ［95%CI（2.53，17.95）］，在排除同時存在 AH 后硬化性腺病患者患乳腺癌的 RR 降低到 1.7。Shaaban 等[30]采用病例對照設計對 67 例患有硬化性腺病的婦女進行跟蹤，沒有發現證據表明其后期乳腺癌的風險增加。Visscher 等[31]在一項研究時間跨度長和隊列數量均較大的研究中研究了美國梅奧診所 13 434 名女性 BBD 隊列包括了 1967–2001 年在 Mayo-Rochester 進行 BBD 活檢的婦女，中位隨訪 15.7 年，使用愛荷華州的流行病學監測和最終登記結果中的標準化發病率對確定亞群中的乳腺癌風險進行評估，結果發現，3 733 名（27.8%）婦女活檢中發現硬化性腺病，其中大多數（62.4%）存在于 PDWA 中，在另 675 名活檢為 NP 中硬化性腺病僅占所有硬化性腺病活檢的 18.1%、占所有 NP 活檢的 8.0%；在 700 名 AH 婦女中有 386 名（55.1%）患有硬化性腺病；標準化發病率在 3 733 名硬化性腺病婦女中為 2.10 ［95%CI（1.91，2.30）］，而在 9 701 名無硬化性腺病婦女中為 1.52 ［95%CI（1.42，1.63）］。該研究認為，所有 BBD 活檢中有 28% 發現了硬化性腺病且是作為單一的特征時它的乳腺癌風險增加了 1 倍，因此，硬化性腺病是一種獨特的可識別的組織學表現，它反映了乳腺組織床的異常，與后期進展為乳腺癌有一定的關系，值得進一步研究。
盡管硬化性腺病與乳腺癌風險的關系目前研究結果不甚一致，但是硬化性腺病的存在與否可能將有助于以年齡或家族史等臨床特征定義的婦女群體中的乳腺癌風險分層；此外，注意它的存在與否可能有助于乳腺活檢為良性病變婦女的乳腺癌風險的預測工作。
3.5 扁平上皮非典型性（flat epithelial atypia，FEA）
乳腺 FEA 是近年更多出現在 BBD 組織學診斷中的術語。FEA 由于其細胞學特征及其可與乳腺上皮 AH 和乳腺癌共存，被認為是乳腺癌發生的前兆病變或高風險損害。Said 等[32]在 Mayo-Rochester 1967–2001 年進行良性活檢的 11 591 名婦女中采用標準化發病率評估乳腺 FEA、NP、PDWA 和 AH 亞群患乳腺癌的風險，并與愛荷華州的流行病學監測和最終登記結果進行比較，結果顯示，282 例（2.4%）女性發現了 FEA，其中 130 例（46%）與 AH 有關，152 例（54%）被歸類為 PDWA，經中位 16.8 年的隨訪發現，乳腺癌標準化發病率在 AH+FEA 患者為 4.74 ［95%CI（3.17，6.81）］、在無 FEA 的 AH 患者為 4.23 ［95%CI（3.44，5.13）］，二者比較差異無統計學意義（P=0.59）；其在 PDWA+FEA 患者為 2.04 ［95%CI（1.23，3.19）］、在無 FEA 的 PDWA 患者為 1.90 ［95%CI（1.72，2.09）］，二者比較差異無統計學意義（P=0.76）。該研究認為，FEA 是一種罕見的發現于女性的 BBD，其并不意味著是乳腺癌的獨立風險，但它常與 PDWA 或 AH 并存，后者的存在可能預示著乳腺癌風險的增高，因而需要臨床重視。
4 小結與展望
由于 BBD 的高發、多樣、隱匿和非致命性，使得針對它的研究難以深入、大規模、前瞻性地實施。但是通過國外學者數十年的觀察研究認識到，BBD 與乳腺癌發生存在相關性，且隨著 BBD 的細胞增生程度的加劇而患乳腺癌的風險顯著增加，BBD 的多樣性也與患乳腺癌風險增高明顯相關，同時一些特殊的 BBD（如 AH、多發性導管乳頭狀瘤、放射狀疤痕、復雜性纖維腺瘤等）與乳腺癌發病風險顯著增加的關系已經被越來越多的研究證實，硬化性腺病、扁平上皮非典型性與乳腺癌風險增高的結論雖然還不太明確，但是其更易伴隨乳腺增生性甚至是過度增生病變出現，仍然具有乳腺癌風險管理的現實意義。
現今乳腺癌已成為包括我國婦女在內的全球女性最高發的惡性腫瘤。盡管遺傳、家族史已經成為公認的乳腺癌發病的高危因素，但其只在乳腺癌人群中占很少的比例（我國 5%～10%）；內源性雌激素暴露（初潮早、絕經晚）和外源性雌激素補充也難以解釋我國近 30 年乳腺癌發病的持續攀升狀態。雖然外源性致癌因素和生活方式與乳腺癌發病的關系已為越來越多的人所認識，但是對于女性發病率最高的 BBD 與乳腺癌發病風險的關系還遠未受到應有的重視，無論是在其基礎和臨床研究還是現實處理策略上基本處于盲目、空白狀態，這是我國乳腺癌預防需要思考的問題。由于我國醫療體制更加體現平等性（患者自主掛號就診）和專科醫療的可及性好以及國人就醫文化的不同（對疾病的焦慮度高、求治心切），使得我國女性人群 BBD 的治療較國外可能更加積極（病變切除多于穿刺活檢觀察），這在乳腺癌預防方面起到了什么作用、應該如何制定基于乳腺癌預防 BBD 的治療策略等方面還需要獲得更多專業內的共識，以共同進行深入探究。