引用本文： 盧欣, 羅詩樵. 肝動脈灌注化療在結直腸癌肝轉移治療中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2021, 28(12): 1666-1671. doi: 10.7507/1007-9424.202101060 復制
我國結直腸癌的發病率和病死率均呈上升趨勢。2018 年中國癌癥統計報告顯示：我國結直腸癌發病率、病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第 3 及第 5 位，多數患者在確診時已屬于中晚期[1]。15%～25% 的結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，另有 15%～25% 的患者會在結直腸癌根治術后發生肝轉移，其中絕大多數（80%～90%）的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除[2]。結直腸癌肝轉移（CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點之一。對于 CRLM 有多種治療方式，其中肝動脈灌注化療（HAIC）是一種有效的治療方法，但此方法適用疾病、灌注方式、化療方案等問題仍無共識，不同報道中的療效也有較大差異，故筆者現就 HAIC 治療的現狀以及研究進展作一綜述。
1 HAIC 的原理、適應證與禁忌證
HAIC 是直接在肝動脈內灌注化療藥物，由于肝轉移瘤的血供主要來自肝動脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈，而且一些化療藥物因為肝臟“首過效應”，經過肝臟后部分藥物會代謝掉，故與靜脈化療相比，HAIC 可提高腫瘤細胞內藥物濃度，降低全身毒性[3]。肝動脈灌注起源于 20 世紀 50 年代末，最早是在晚期肝癌患者中使用導管將化療藥物直接輸送到肝臟。1980 年研究出了一種用于 HAIC 的植入式泵，現在肝動脈灌注仍主要采用植入式泵。目前就 HAIC 的適應證尚無共識，在我國 CRLM 專家共識中，HAIC 可用于結直腸癌確診時合并肝轉移的新輔助治療，結直腸癌術后發生肝轉移的輔助治療，肝轉移灶切除術后的輔助治療，以及無法根治性切除的 CRLM 的治療[2]。除應用于 CRLM 患者，也有 HAIC 應用在原發性肝細胞癌以及膽管癌的研究[4-6]。Lewis 等[7]認為，存在肝外疾病不一定是 HAIC 的禁忌證，而肝門淋巴結轉移是 HAIC 的相對禁忌證，因為這種情況下肝外復發風險極高。其他安置肝動脈泵的考慮因素包括：① 腫瘤體積小于 70%。② 肝功能尚可，包括總膽紅素小于 25.7 μmol/L。③ 未發現門靜脈高壓或門靜脈血栓形成。④ 一般情況可耐受手術。
2 HAIC 治療 CRLM 的療效
2.1 HAIC 治療不可切除的 CRLM
對于 CRLM，手術完全切除肝轉移灶是最主要的治療目標，完全切除 CRLM 灶與延長總生存期（OS）有關[8-10]，故初始不可切除患者的轉化治療十分重要。目前轉化治療的主要方式是系統化療聯合靶向治療。
目前，尚無 HAIC 聯合系統化療與單獨系統化療的大樣本隨機對照研究，但許多回顧性研究都認為，HAIC 聯合系統化療在延長生存期方面優于單獨系統化療。Dhir 等[11]回顧性分析了 86 例孤立性不可切除的 CRLM 患者，其中 40 例為 HAIC 聯合系統化療，46 例僅接受系統化療，HAIC 聯合系統化療組的中位 OS 為 32.8 個月，而僅行系統化療組的中位 OS 為 15.3 個月，多因素分析提示 HAIC 聯合系統化療是影響生存的獨立預測因子。
而在轉化率方面，僅行系統化療與 HAIC 聯合系統化療有一定的差異。許多回顧性研究都報道了 HAIC 聯合系統化療的轉化率。Lim 等[12]回顧性分析了 61 例初始不可切除的 CRLM 患者，使用肝動脈灌注奧沙利鉑聯合全身化療和靶向治療，最終 16.4% 的患者可手術切除，中位 OS 為 13.8 個月。Muaddi 等[13]進行了相似的研究，在 154 例患者中，87 例（56.5%）患者完全或部分緩解，12 例（7.8%）患者接受了肝切除術。Pak 等[14]報道了納入 64 例患者的研究，所有患者都使用肝動脈灌注氟尿苷聯合系統化療，結果顯示 33 例（52%）患者經轉化治療后可手術切除，中位無進展生存期（PFS）和中位 OS 分別為 13 個月和 38 個月，5 年總生存率為 36%，轉化治療后手術切除是改善 PFS 和 OS 的唯一的獨立因素。上述研究中的轉化率有較大差異，可能是由于肝轉移瘤的可切除性也取決于外科醫生和醫院的水平所致。而在一項只使用系統化療的隨機對照研究[15]中，對于初始不可切除的肝轉移灶，使用 FOLFOX 或/FOLFIRI 化療后，轉化率為 7.4%。與單純行系統化療相比，似乎 HAIC 聯合系統化療有更高的轉化率。
Boilève 等[16]回顧性分析了 82 例初始不可切除的 CRLM 患者，使用肝動脈灌注奧沙利鉑聯合系統化療和靶向治療后，有 27% 的患者可接受 CRLM 灶切除或消融手術，中位 OS 和中位 PFS 分別為 20 個月和 9 個月，該研究也證明了 HAIC 聯合全身化療和靶向治療的安全性，即 HAIC 聯合系統治療與靶向治療并不會加重化療毒性。HAIC 治療初始不可切除的 CRLM 結果[11, 13-14, 16]見表 1。
表1
HAIC 治療初始不可切除的 CRLM
對于系統化療無效的，或者系統化療后仍然進展的 CRLM 患者，HAIC 是一種可以嘗試采用的方案。目前，一些回顧性研究表明 HAIC 聯合系統化療可在一定程度上改善這些患者的預后。例如 Sato 等[17]報道了肝動脈灌注 5-氟尿嘧啶對于系統化療治療無效的 CRLM 患者的研究，該研究共納入 137 例系統化療無效的患者，使用肝動脈灌注 5-氟尿嘧啶后，其中位生存期為 4.8 個月，而對照組中位生存期為 2.4 個月。Cercek 等[18]也報道了相似的研究，110 例至少 3 種標準化療藥物（5FU/LV、伊立替康、奧沙利鉑、±貝伐珠單抗和抗 EGFR 治療）治療后無效的患者被納入研究，57 例患者僅有肝內轉移，53 例患者主要為肝轉移，所有患者均接受肝動脈灌注氟尿苷加系統化療，僅有肝內轉移和主要為肝轉移的患者的有效率分別為 33% 和 36%，中位生存期分別為 20 個月和 11.4 個月；僅有肝內轉移的患者 PFS 為 6 個月。故對于全身系統化療難治性 CRLM 患者，HAIC 或許可以作為最后的選擇。
2.2 HAIC 用于肝轉移灶切除術后的輔助治療
肝轉移灶 R0 切除術后 2 年內復發率超過 50%，5 年內復發率超過 60%，而術后輔助化療可作用于肝轉移灶根治性切除后肝內的微轉移灶的治療[19]。由于 HAIC 直接將化療藥物輸入肝動脈，提高了肝內藥物濃度，故理論上 HAIC 對于術后肝內微轉移灶效果更佳。Buisman 等[20]回顧性分析了 HAIC 對 CRLM 患者術后復發和生存的影響，在 2 128 例患者中 601 例（28.2%）患者術后接受了輔助 HAIC 和系統化療，HAIC 聯合系統化療與只行系統化療患者的總復發率相似（63.5% 比 64.2%，P=0.74）；HAIC 聯合系統化療的 5 年肝內復發率較低（22.9% 與 38.4%，P=0.001）；HAIC 是無病生存期（DFS）和 OS 的獨立預后因素。Srouji 等[21]回顧性分析了 361 例 CRLM 肝切除術后患者，208 例（57.6%）為 HAIC 聯合系統化療，153 例（42.4%）僅行系統化療，結果 HAIC 聯合系統化療組的 10 年總生存率為 50.6%，而僅接受系統化療組的 10 年總生存率為 30.9%（P=0.004）；HAIC 聯合系統化療組的 5 年累積肝相關死亡率為 6.8%，而僅使用系統化療組為 14.3%（P=0.007）。Goéré等[22]回顧性分析了 98 例術后復發高危（轉移灶數量≥4 個）的患者，其中接受術后 HAIC 聯合系統 5-氟尿嘧啶化療 44 例，僅接受系統化療 54 例，結果 HAIC 組的 3 年 OS（75%）高于系統化療組（62%）；HAIC 組的 3 年 DFS（33% 比 5%，P<0.000 1）、肝臟無病灶生存率（49% 比 21%，P=0.000 8）和肝外無病灶生存率（59% 比 55%，P=0.03）均高于系統化療組。上述研究探討了 HAIC 對于預防肝內復發、減少肝相關死亡風險的作用。需要注意的是，由于 CRLM 患者可能存在隱匿性肝外轉移，加上 HAIC 藥物受肝臟首過效應的影響，在其他血管中藥物濃度低，所以目前 HAIC 幾乎都聯合了系統化療，而不是僅使用 HAIC 治療。
以下回顧性研究也顯示出 CRLM 肝轉移灶切除術后使用 HAIC 聯合系統化療的較好療效。Groot Koerkamp 等[23]報道了納入 2 368 例接受轉移灶切除術患者的研究，結果顯示 HAIC 組（n=785）患者的中位 OS 為 67 個月，非 HAIC 組（n=1 583）患者為 44 個月（P<0.001）；盡管在 HAIC 組中有更嚴重的疾病，HAIC 組的 10 年總生存率為 38.0%，非 HAIC 組的 10 年總生存率為 23.8%。Kemeny 等[24]回顧性分析了 287 例接受過 HAIC 聯合系統化療的患者，經過長達 15 年的隨訪，接受治療患者的 5 年和 10 年生存率分別為 56% 和 40%，中位生存期為 71 個月。Gholami 等[25]證實了無論 KARS 是否突變，術后使用 HAIC 聯合系統化療均與生存率提高有關。一項對于低風險 CRLM 患者術后行 HAIC 的隨機對照試驗正在進行[26]，該研究主要終點為無進展生存期，次要終點包括總生存期、安全性、生活質量和成本效益。HAIC 治療 CRLM 術后患者的結果[20-21, 24-25]見表 2。
表2
HAIC 治療 CRLM 術后患者
3 肝動脈導管的安置方式
目前安置肝動脈導管方式多樣，美國的大多數機構行開腹手術放置肝動脈泵，微創的置入策略包括腹腔鏡和機器人置入，已在有些機構開展[27]。另一種方式是經皮穿刺置入肝動脈導管。手術置入肝動脈泵時，應先行膽囊切除，以防止動脈灌注引起膽囊炎。術中先分離出胃十二指腸動脈和胃右動脈，離斷胃十二指腸動脈小分支，結扎肝外灌注血管，控制近端血供，阻斷胃十二指腸動脈遠端，動脈壁剪開后插入肝動脈導管，用絲線固定。將動脈泵埋置于左上腹皮下，以便以后經右上腹行開腹手術[28]。
經皮穿刺置入肝動脈導管時，從左鎖骨下動脈或右股動脈處插入有側孔的留置導管，留置導管尖端位于胃十二指腸動脈中，并使側孔開口于正對肝總動脈開口處，用微線圈栓塞肝外灌注血管，將留置導管的另一端放置于皮下置入口[29]。也有機構不留置側孔，直接將導管放入肝右/左動脈或直接置入胃十二指腸動脈中。回顧性比較導管頭端放置在肝右/左動脈與胃十二指腸動脈，結果顯示二者的并發癥發生率無明顯差異[30]。到目前為止，上述肝動脈灌注方式尚缺乏并發癥發生率的對比，也無公認的標準置入方式。置入肝動脈泵的常見并發癥包括泵口袋血清腫、血腫、手術部位感染、肝外灌注、皮膚壞死和潰瘍、局部感染、導管堵塞等[31-32]。
4 HAIC 的常用藥物
HAIC 應選取肝攝取率高的藥物，其在肝臟中具有最大的細胞毒性作用，而全身毒性較小。目前尚無標準的 HAIC 方案，目前常用的方案有肝動脈灌注氟尿苷或奧沙利鉑或 5-氟尿嘧啶，可聯合或不聯合靜脈化療。氟尿苷在過去 10 年中運用最廣，目前在美國運用廣泛。氟尿苷是 5-氟尿嘧啶的脫氧核糖核酸衍生物，它與 5-氟尿嘧啶都是通過抑制胸苷酸合成酶發揮作用。Ensminger 等[33]研究發現，全身輸注氟尿苷時，肝臟攝取率高，首關消除率可達到 94%～99%，之后靜脈中的氟尿苷可被快速清除。肝動脈灌注氟尿苷的腫瘤內濃度是門靜脈灌注氟尿苷的 15 倍[34]，是全身治療的 400 倍[35]。膽管硬化是肝動脈灌注氟尿苷的最常見并發癥，膽管硬化與異常血流灌注、術后感染和較高的化療劑量有關。加用地塞米松和早期識別有助于預防這種并發癥[33]。由于難以獲得，氟尿苷現在較少使用。以鉑類為基礎的現代化療藥物如奧沙利鉑在歐洲和亞洲的應用最為廣泛，肝動脈灌注奧沙利鉑與靜脈輸注奧沙利鉑的藥代動力學特征有很大差異，但在腎臟清除率兩者相似。該特性使肝動脈灌注奧沙利鉑降低了全身毒性，增加了對肝轉移瘤的毒性。肝動脈灌注奧沙利鉑的肝臟攝取率為 0.47，即肝動脈灌注的奧沙利鉑大約只有一半到達體循環，故肝動脈灌注奧沙利鉑安全性較高[36]。HAIC 的常見灌注藥物見表 3。
表3
HAIC 的常見灌注藥物
5 存在的問題與展望
肝外灌注的預防十分重要，在灌注化療藥物之前，需評估有無肝外灌注，如有灌注異常，可使用栓塞造影或手術干預解決灌注異常，盡管如此，肝外灌注仍不可完全避免，還可能因血管變異出現不完全灌注[7]。
在 HAIC 過程中，可能會出現明顯的腹痛。一項回顧性研究[37]顯示，HAIC 給藥前、中、后腹痛發生率分別為 8.8%、58.8% 和 19.1%，而化療過程中需要用阿片類藥物鎮痛的比例為 20%，這種疼痛可能與肝外灌注和胃十二指腸潰瘍有關。目前，HAIC 的灌注速度和劑量尚無共識，有機構報道可以按 0.1 mg/（kg?d）的劑量輸注 FUDR[27]。約 42% 的病例會出現灌注引起的化學性肝炎[38]，其他并發癥包括膽管硬化、胃炎、消化性潰瘍和腹瀉。對于出現并發癥的患者，應減少化療劑量，但具體減少方式尚不明確。未來，需在隨機對照試驗中進一步對比 HAIC 與系統化療的療效與并發癥，需進一步規范灌注劑量與灌注期間的管理。
6 小結
綜上所述，HAIC 是一種治療 CRLM 的有效方式。目前絕大多數研究都證明了 HAIC 聯合系統化療比單純系統化療治療 CRLM 有一定的優勢，但是還需大規模的隨機對照試驗證實。肝動脈導管的安置方式有多種，包括經皮穿刺置入肝動脈泵，開放或腹腔鏡手術置入肝動脈泵，目前尚無公認的標準安置方式，也缺乏各種安置方式發生并發癥的對比研究，HAIC 期間并發癥的防治與管理需進一步規范。HAIC 治療 CRLM 的藥物主要有氟尿苷和奧沙利鉑，通常聯合系統化療；HAIC 聯合系統化療藥物的最佳組合還需進一步研究來確定。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：盧欣負責收集資料、論文撰寫以及論文校正；羅詩樵指導論文、資料收集與論文修改。
我國結直腸癌的發病率和病死率均呈上升趨勢。2018 年中國癌癥統計報告顯示：我國結直腸癌發病率、病死率在全部惡性腫瘤中分別位居第 3 及第 5 位，多數患者在確診時已屬于中晚期[1]。15%～25% 的結直腸癌患者在確診時即合并肝轉移，另有 15%～25% 的患者會在結直腸癌根治術后發生肝轉移，其中絕大多數（80%～90%）的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除[2]。結直腸癌肝轉移（CRLM）是結直腸癌治療的重點和難點之一。對于 CRLM 有多種治療方式，其中肝動脈灌注化療（HAIC）是一種有效的治療方法，但此方法適用疾病、灌注方式、化療方案等問題仍無共識，不同報道中的療效也有較大差異，故筆者現就 HAIC 治療的現狀以及研究進展作一綜述。
1 HAIC 的原理、適應證與禁忌證
HAIC 是直接在肝動脈內灌注化療藥物，由于肝轉移瘤的血供主要來自肝動脈，而正常肝組織的血供主要來自門靜脈，而且一些化療藥物因為肝臟“首過效應”，經過肝臟后部分藥物會代謝掉，故與靜脈化療相比，HAIC 可提高腫瘤細胞內藥物濃度，降低全身毒性[3]。肝動脈灌注起源于 20 世紀 50 年代末，最早是在晚期肝癌患者中使用導管將化療藥物直接輸送到肝臟。1980 年研究出了一種用于 HAIC 的植入式泵，現在肝動脈灌注仍主要采用植入式泵。目前就 HAIC 的適應證尚無共識，在我國 CRLM 專家共識中，HAIC 可用于結直腸癌確診時合并肝轉移的新輔助治療，結直腸癌術后發生肝轉移的輔助治療，肝轉移灶切除術后的輔助治療，以及無法根治性切除的 CRLM 的治療[2]。除應用于 CRLM 患者，也有 HAIC 應用在原發性肝細胞癌以及膽管癌的研究[4-6]。Lewis 等[7]認為，存在肝外疾病不一定是 HAIC 的禁忌證，而肝門淋巴結轉移是 HAIC 的相對禁忌證，因為這種情況下肝外復發風險極高。其他安置肝動脈泵的考慮因素包括：① 腫瘤體積小于 70%。② 肝功能尚可，包括總膽紅素小于 25.7 μmol/L。③ 未發現門靜脈高壓或門靜脈血栓形成。④ 一般情況可耐受手術。
2 HAIC 治療 CRLM 的療效
2.1 HAIC 治療不可切除的 CRLM
對于 CRLM，手術完全切除肝轉移灶是最主要的治療目標，完全切除 CRLM 灶與延長總生存期（OS）有關[8-10]，故初始不可切除患者的轉化治療十分重要。目前轉化治療的主要方式是系統化療聯合靶向治療。
目前，尚無 HAIC 聯合系統化療與單獨系統化療的大樣本隨機對照研究，但許多回顧性研究都認為，HAIC 聯合系統化療在延長生存期方面優于單獨系統化療。Dhir 等[11]回顧性分析了 86 例孤立性不可切除的 CRLM 患者，其中 40 例為 HAIC 聯合系統化療，46 例僅接受系統化療，HAIC 聯合系統化療組的中位 OS 為 32.8 個月，而僅行系統化療組的中位 OS 為 15.3 個月，多因素分析提示 HAIC 聯合系統化療是影響生存的獨立預測因子。
而在轉化率方面，僅行系統化療與 HAIC 聯合系統化療有一定的差異。許多回顧性研究都報道了 HAIC 聯合系統化療的轉化率。Lim 等[12]回顧性分析了 61 例初始不可切除的 CRLM 患者，使用肝動脈灌注奧沙利鉑聯合全身化療和靶向治療，最終 16.4% 的患者可手術切除，中位 OS 為 13.8 個月。Muaddi 等[13]進行了相似的研究，在 154 例患者中，87 例（56.5%）患者完全或部分緩解，12 例（7.8%）患者接受了肝切除術。Pak 等[14]報道了納入 64 例患者的研究，所有患者都使用肝動脈灌注氟尿苷聯合系統化療，結果顯示 33 例（52%）患者經轉化治療后可手術切除，中位無進展生存期（PFS）和中位 OS 分別為 13 個月和 38 個月，5 年總生存率為 36%，轉化治療后手術切除是改善 PFS 和 OS 的唯一的獨立因素。上述研究中的轉化率有較大差異，可能是由于肝轉移瘤的可切除性也取決于外科醫生和醫院的水平所致。而在一項只使用系統化療的隨機對照研究[15]中，對于初始不可切除的肝轉移灶，使用 FOLFOX 或/FOLFIRI 化療后，轉化率為 7.4%。與單純行系統化療相比，似乎 HAIC 聯合系統化療有更高的轉化率。
Boilève 等[16]回顧性分析了 82 例初始不可切除的 CRLM 患者，使用肝動脈灌注奧沙利鉑聯合系統化療和靶向治療后，有 27% 的患者可接受 CRLM 灶切除或消融手術，中位 OS 和中位 PFS 分別為 20 個月和 9 個月，該研究也證明了 HAIC 聯合全身化療和靶向治療的安全性，即 HAIC 聯合系統治療與靶向治療并不會加重化療毒性。HAIC 治療初始不可切除的 CRLM 結果[11, 13-14, 16]見表 1。
表1
HAIC 治療初始不可切除的 CRLM
對于系統化療無效的，或者系統化療后仍然進展的 CRLM 患者，HAIC 是一種可以嘗試采用的方案。目前，一些回顧性研究表明 HAIC 聯合系統化療可在一定程度上改善這些患者的預后。例如 Sato 等[17]報道了肝動脈灌注 5-氟尿嘧啶對于系統化療治療無效的 CRLM 患者的研究，該研究共納入 137 例系統化療無效的患者，使用肝動脈灌注 5-氟尿嘧啶后，其中位生存期為 4.8 個月，而對照組中位生存期為 2.4 個月。Cercek 等[18]也報道了相似的研究，110 例至少 3 種標準化療藥物（5FU/LV、伊立替康、奧沙利鉑、±貝伐珠單抗和抗 EGFR 治療）治療后無效的患者被納入研究，57 例患者僅有肝內轉移，53 例患者主要為肝轉移，所有患者均接受肝動脈灌注氟尿苷加系統化療，僅有肝內轉移和主要為肝轉移的患者的有效率分別為 33% 和 36%，中位生存期分別為 20 個月和 11.4 個月；僅有肝內轉移的患者 PFS 為 6 個月。故對于全身系統化療難治性 CRLM 患者，HAIC 或許可以作為最后的選擇。
2.2 HAIC 用于肝轉移灶切除術后的輔助治療
肝轉移灶 R0 切除術后 2 年內復發率超過 50%，5 年內復發率超過 60%，而術后輔助化療可作用于肝轉移灶根治性切除后肝內的微轉移灶的治療[19]。由于 HAIC 直接將化療藥物輸入肝動脈，提高了肝內藥物濃度，故理論上 HAIC 對于術后肝內微轉移灶效果更佳。Buisman 等[20]回顧性分析了 HAIC 對 CRLM 患者術后復發和生存的影響，在 2 128 例患者中 601 例（28.2%）患者術后接受了輔助 HAIC 和系統化療，HAIC 聯合系統化療與只行系統化療患者的總復發率相似（63.5% 比 64.2%，P=0.74）；HAIC 聯合系統化療的 5 年肝內復發率較低（22.9% 與 38.4%，P=0.001）；HAIC 是無病生存期（DFS）和 OS 的獨立預后因素。Srouji 等[21]回顧性分析了 361 例 CRLM 肝切除術后患者，208 例（57.6%）為 HAIC 聯合系統化療，153 例（42.4%）僅行系統化療，結果 HAIC 聯合系統化療組的 10 年總生存率為 50.6%，而僅接受系統化療組的 10 年總生存率為 30.9%（P=0.004）；HAIC 聯合系統化療組的 5 年累積肝相關死亡率為 6.8%，而僅使用系統化療組為 14.3%（P=0.007）。Goéré等[22]回顧性分析了 98 例術后復發高危（轉移灶數量≥4 個）的患者，其中接受術后 HAIC 聯合系統 5-氟尿嘧啶化療 44 例，僅接受系統化療 54 例，結果 HAIC 組的 3 年 OS（75%）高于系統化療組（62%）；HAIC 組的 3 年 DFS（33% 比 5%，P<0.000 1）、肝臟無病灶生存率（49% 比 21%，P=0.000 8）和肝外無病灶生存率（59% 比 55%，P=0.03）均高于系統化療組。上述研究探討了 HAIC 對于預防肝內復發、減少肝相關死亡風險的作用。需要注意的是，由于 CRLM 患者可能存在隱匿性肝外轉移，加上 HAIC 藥物受肝臟首過效應的影響，在其他血管中藥物濃度低，所以目前 HAIC 幾乎都聯合了系統化療，而不是僅使用 HAIC 治療。
以下回顧性研究也顯示出 CRLM 肝轉移灶切除術后使用 HAIC 聯合系統化療的較好療效。Groot Koerkamp 等[23]報道了納入 2 368 例接受轉移灶切除術患者的研究，結果顯示 HAIC 組（n=785）患者的中位 OS 為 67 個月，非 HAIC 組（n=1 583）患者為 44 個月（P<0.001）；盡管在 HAIC 組中有更嚴重的疾病，HAIC 組的 10 年總生存率為 38.0%，非 HAIC 組的 10 年總生存率為 23.8%。Kemeny 等[24]回顧性分析了 287 例接受過 HAIC 聯合系統化療的患者，經過長達 15 年的隨訪，接受治療患者的 5 年和 10 年生存率分別為 56% 和 40%，中位生存期為 71 個月。Gholami 等[25]證實了無論 KARS 是否突變，術后使用 HAIC 聯合系統化療均與生存率提高有關。一項對于低風險 CRLM 患者術后行 HAIC 的隨機對照試驗正在進行[26]，該研究主要終點為無進展生存期，次要終點包括總生存期、安全性、生活質量和成本效益。HAIC 治療 CRLM 術后患者的結果[20-21, 24-25]見表 2。
表2
HAIC 治療 CRLM 術后患者
3 肝動脈導管的安置方式
目前安置肝動脈導管方式多樣，美國的大多數機構行開腹手術放置肝動脈泵，微創的置入策略包括腹腔鏡和機器人置入，已在有些機構開展[27]。另一種方式是經皮穿刺置入肝動脈導管。手術置入肝動脈泵時，應先行膽囊切除，以防止動脈灌注引起膽囊炎。術中先分離出胃十二指腸動脈和胃右動脈，離斷胃十二指腸動脈小分支，結扎肝外灌注血管，控制近端血供，阻斷胃十二指腸動脈遠端，動脈壁剪開后插入肝動脈導管，用絲線固定。將動脈泵埋置于左上腹皮下，以便以后經右上腹行開腹手術[28]。
經皮穿刺置入肝動脈導管時，從左鎖骨下動脈或右股動脈處插入有側孔的留置導管，留置導管尖端位于胃十二指腸動脈中，并使側孔開口于正對肝總動脈開口處，用微線圈栓塞肝外灌注血管，將留置導管的另一端放置于皮下置入口[29]。也有機構不留置側孔，直接將導管放入肝右/左動脈或直接置入胃十二指腸動脈中。回顧性比較導管頭端放置在肝右/左動脈與胃十二指腸動脈，結果顯示二者的并發癥發生率無明顯差異[30]。到目前為止，上述肝動脈灌注方式尚缺乏并發癥發生率的對比，也無公認的標準置入方式。置入肝動脈泵的常見并發癥包括泵口袋血清腫、血腫、手術部位感染、肝外灌注、皮膚壞死和潰瘍、局部感染、導管堵塞等[31-32]。
4 HAIC 的常用藥物
HAIC 應選取肝攝取率高的藥物，其在肝臟中具有最大的細胞毒性作用，而全身毒性較小。目前尚無標準的 HAIC 方案，目前常用的方案有肝動脈灌注氟尿苷或奧沙利鉑或 5-氟尿嘧啶，可聯合或不聯合靜脈化療。氟尿苷在過去 10 年中運用最廣，目前在美國運用廣泛。氟尿苷是 5-氟尿嘧啶的脫氧核糖核酸衍生物，它與 5-氟尿嘧啶都是通過抑制胸苷酸合成酶發揮作用。Ensminger 等[33]研究發現，全身輸注氟尿苷時，肝臟攝取率高，首關消除率可達到 94%～99%，之后靜脈中的氟尿苷可被快速清除。肝動脈灌注氟尿苷的腫瘤內濃度是門靜脈灌注氟尿苷的 15 倍[34]，是全身治療的 400 倍[35]。膽管硬化是肝動脈灌注氟尿苷的最常見并發癥，膽管硬化與異常血流灌注、術后感染和較高的化療劑量有關。加用地塞米松和早期識別有助于預防這種并發癥[33]。由于難以獲得，氟尿苷現在較少使用。以鉑類為基礎的現代化療藥物如奧沙利鉑在歐洲和亞洲的應用最為廣泛，肝動脈灌注奧沙利鉑與靜脈輸注奧沙利鉑的藥代動力學特征有很大差異，但在腎臟清除率兩者相似。該特性使肝動脈灌注奧沙利鉑降低了全身毒性，增加了對肝轉移瘤的毒性。肝動脈灌注奧沙利鉑的肝臟攝取率為 0.47，即肝動脈灌注的奧沙利鉑大約只有一半到達體循環，故肝動脈灌注奧沙利鉑安全性較高[36]。HAIC 的常見灌注藥物見表 3。
表3
HAIC 的常見灌注藥物
5 存在的問題與展望
肝外灌注的預防十分重要，在灌注化療藥物之前，需評估有無肝外灌注，如有灌注異常，可使用栓塞造影或手術干預解決灌注異常，盡管如此，肝外灌注仍不可完全避免，還可能因血管變異出現不完全灌注[7]。
在 HAIC 過程中，可能會出現明顯的腹痛。一項回顧性研究[37]顯示，HAIC 給藥前、中、后腹痛發生率分別為 8.8%、58.8% 和 19.1%，而化療過程中需要用阿片類藥物鎮痛的比例為 20%，這種疼痛可能與肝外灌注和胃十二指腸潰瘍有關。目前，HAIC 的灌注速度和劑量尚無共識，有機構報道可以按 0.1 mg/（kg?d）的劑量輸注 FUDR[27]。約 42% 的病例會出現灌注引起的化學性肝炎[38]，其他并發癥包括膽管硬化、胃炎、消化性潰瘍和腹瀉。對于出現并發癥的患者，應減少化療劑量，但具體減少方式尚不明確。未來，需在隨機對照試驗中進一步對比 HAIC 與系統化療的療效與并發癥，需進一步規范灌注劑量與灌注期間的管理。
6 小結
綜上所述，HAIC 是一種治療 CRLM 的有效方式。目前絕大多數研究都證明了 HAIC 聯合系統化療比單純系統化療治療 CRLM 有一定的優勢，但是還需大規模的隨機對照試驗證實。肝動脈導管的安置方式有多種，包括經皮穿刺置入肝動脈泵，開放或腹腔鏡手術置入肝動脈泵，目前尚無公認的標準安置方式，也缺乏各種安置方式發生并發癥的對比研究，HAIC 期間并發癥的防治與管理需進一步規范。HAIC 治療 CRLM 的藥物主要有氟尿苷和奧沙利鉑，通常聯合系統化療；HAIC 聯合系統化療藥物的最佳組合還需進一步研究來確定。
重要聲明
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