引用本文： 鄭冠鵬, 胡旭晨, 劉天佑. 經肛門內鏡微創手術治療直腸腫瘤研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(6): 835-840. doi: 10.7507/1007-9424.202109017 復制
結直腸癌發病率在全球10大癌癥中排名第3位，病死率排名第2位[1]。隨著內鏡技術的提高和人們對腸鏡檢查的接受度增高，結直腸癌和結直腸良性腫瘤的檢出率也在逐年上升。早期直腸癌以及直腸良性腫瘤無特殊臨床表現，大部分患者在體檢中發現，這類疾病往往需要外科手術進行干預，可選擇的手術方式有腹會陰聯合直腸癌根治術、經腹直腸癌切除術、局部切除術等。經腹手術，根治性效果好、復發率低，但對患者創傷較大，對于有基礎疾病和手術耐受力差的高齡患者，面臨著術后吻合口漏的問題。 局部切除術根據入路的選擇不同，分為經肛門局部切除術、經骶尾局部切除術和經肛門括約肌的局部切除術，后兩種手術由于術后并發癥和對括約肌的損害較重現已很少使用。 經肛門局部切除術符合經自然腔道內鏡手術（natural orifice translumi-nalendoscopic surgery，NOTES）理念，其包括了傳統的經肛門切除術（traditional transanal excision，TAE）和經肛門內鏡微創手術（transanal endoscopic microsurgery，TEM） [2]。TEM是1983年由德國Buess教授研發并應用于臨床[3]，該手術集微創、內鏡和腹腔鏡于一體，特殊的直腸鏡鏡頭能夠三維立體的顯示直腸病變部位，對于處理直腸中上段和狹窄部位的直腸病灶優勢明顯。但由于手術器械費用昂貴，術式的學習曲線較長，TEM在我國醫院尚未得到廣泛的開展。筆者現就TEM治療直腸腫瘤的個人經驗以及國內外研究進展予以綜述，旨在為臨床工作提供借鑒。
1 TEM術式治療直腸腫瘤的要點
1.1 術前評估
初步開展TEM術式的醫療團隊，應嚴格遵守TEM的適應證。2016年中國TEM協會制定的專家共識[4]指出： TEM適用于廣基底的直腸腺瘤、無淋巴結轉移的早期直腸癌、G1～G2期神經內分泌腫瘤、胃腸間質瘤等直腸良惡性腫瘤，術前應準確判斷淋巴結轉移情況和腫瘤浸潤深度，影像學檢查方法有盆腔核磁共振和直腸內超聲。最近一項涉及144例患者的真實世界研究結果[5]顯示，盆腔核磁共振在診斷直腸癌T分期和淋巴結分期的準確率分別為55.6%和55.8%，直腸內超聲診斷直腸癌分期準確率與盆腔核磁共振相差不大。在診斷早期直腸癌方面，盆腔核磁共振易將直腸腺瘤誤診為直腸癌，直腸超聲傾向于將T1期腫瘤過度分期為T2～T3期，兩種方法聯合使用可提高診斷的準確性[6-7]。術前腸鏡下精準定位，也是手術順利進行的關鍵因素之一。由于TEM鏡頭和器械的限制只能觀察到鏡頭下方的病變，若術前定位不準確，術中反復的更換體位，會增加患者的心理負擔以及消磨術者的耐心，增加手術的難度。
1.2 術中操作要點
TEM器械安裝復雜，需要培訓專業的TEM團隊來進行器械的安裝與拆卸，并能處理安裝器械時常遇到的問題。對于良性腫瘤，切緣的深度達到黏膜下即可，切緣距腫瘤邊緣0.5 cm；早期直腸癌和其他有惡變傾向的腫瘤深度應達到全層切除，即切除至腸外的脂肪組織，切緣應距離腫瘤1 cm[8]。如術中發生少量出血、腸壁穿孔等情況，術者應保持冷靜，切不可因急躁而做出錯誤的操作。當出血量達到10 mL時，即可造成視野顯示不清而影響手術操作，應使用生理鹽水反復沖洗術區，尋找出血點行電凝治療，必要時進行縫合處理。對于出現腸壁穿孔的情況，大多數情況下可使用TEM器械縫合，當損傷的腸壁范圍較大時應中轉腹腔鏡下縫合，并進行腹腔沖洗，必要時留置腹腔引流管。
2 TEM在治療直腸腫瘤中的應用
TEM術式自開展以來手術適應證在不斷擴大，可用來治療直腸腺瘤、早期直腸癌以及晚期直腸癌的姑息性治療。在治療直腸罕見腫瘤方面，如直腸類癌和胃腸間質瘤，也有著不錯的治療效果[9]。
2.1 直腸腺瘤
直徑超過1 cm的直腸腺瘤5年的癌變率為5%，10年為8%，大部分的直腸癌都是由直腸腺瘤演變而來[10]。直腸腺瘤一線的治療方式為內鏡下切除，腺瘤位于黏膜層或黏膜下層時可行內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）或內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）予以切除[11]，內鏡下切除術后具有并發癥低、費用較低、安全性高的優點[12]。由于腫瘤大小和位置的原因不能在內鏡下切除治療時，可選擇不同經肛門入路的外科手術。對直腸中上段的腺瘤傳統的經肛門手術很難實施，而經括約肌局部切除、經骶尾部局部切除或者低位前切術，往往創傷較大。直腸腺瘤進行局部切除面臨的主要問題是復發，傳統的經肛門切除術視野暴露差，存在腺瘤不能完整切除或在切除過程中腺瘤完整性破壞的可能性。TEM術式的出現解決了上述問題，其特殊直腸鏡將直腸中上段的病變放大數倍以上，給術者提供了良好的視野。一項涉及924例局部切除的薈萃分析[13]顯示，與傳統的經肛門切除術相比，TEM的切緣陽性率、標本破碎率和復發率更低。文獻報道TEM術式治療直腸腺瘤復發率在0.5%～22%之間[14]，這可能與不同的隨訪年限、監測方式和腺瘤復發定義的不同有關。
腺瘤大小是否為行TEM術后復發的危險因素學者觀點不一，從手術技術上來講大型腺瘤完整切除的難度增加，術后的復發率會隨之增加。Serra-Aracil等[15]前瞻性研究了507例診斷為腺瘤行TEM治療的患者，其中腫瘤直徑<5 cm 者309例（60.9%），腫瘤直徑5～7.9 cm（大型腫瘤）162例（32.0%），腫瘤直徑≥8 cm（超大型腫瘤）6例）（7.1%）；術中和術后并發癥發生率隨腫瘤大小的增加而增高，腫瘤直徑<5 cm者為17.5%，腫瘤直徑5～7.9 cm者為26.5%，腫瘤直徑≥8 cm者為36.1%。腹膜穿孔、標本碎裂、切緣陽性和術后直腸狹窄在大型和超大型腫瘤中最為常見，在超大型組復發率最高（6.3%）。有學者持有不同的意見，Dulskas等[16]的研究結果表明，直徑大于5 cm的直腸腺瘤行TEM手術是安全可行的；Arezzo等[17]的研究顯示，TEM對治療環周巨大直腸腺瘤的療效滿意。筆者認為，腫瘤體積過大會造成切除的深度過深，增加了直腸穿孔的風險，而直腸穿孔常常合并直腸狹窄。因此在縫合缺口時應盡可能在無張力下進行修補，以避免直腸狹窄的發生。TEM在治療直腸腺瘤方面的優勢明顯，對于直腸中上段和較大的直腸腺瘤都有較好的療效。
2.2 直腸癌
TEM手術在直腸癌中的作用主要體現在4個方面： ① 低風險早期直腸癌根治的選擇； ② 高風險早期直腸癌器官保護策略的一部分；③ 不適合根治性手術的折中方案；④ 經肛的全直腸系膜切除術的操作平臺。
2.2.1 T1期直腸癌
T1期直腸癌為腫瘤位于黏膜下層的浸潤性癌，腫瘤突破黏膜層即有淋巴結轉移的風險。 有學者[18]根據浸潤黏膜下層深度的不同進行了分類，將黏膜下層分為上、中、下3層，分別命名為SM1、SM2和SM3。隨著黏膜下層浸潤深度的增加，淋巴結轉移的風險也增加，SM1、SM2和SM3淋巴結轉移的風險分別為0%～3%、8%～15%和23%～25%[19]。TEM對T1SM1患者進行局部切除長期的腫瘤學效果令人滿意，單獨使用TEM對T1SM2和T1SM3患者進行局部切除復發率較高。
2.2.1.1 圍手術期的安全性
全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）是高危T1期直腸癌手術治療的金標準，經腹部手術過程中結扎相應血管、清掃淋巴結、切除病變直腸及其系膜，達到了解剖學上的根治，但圍手術期并發癥發生率和病死率較高，尤其是在基礎疾病較多的老年患者中。文獻[20]報道直腸癌術后總體死亡率為2%～3%，但80歲以上的患者30 d病死率在10%～15%之間，6個月內的病死率高達15%～25%。腹腔鏡下直腸癌根治術與傳統開腹手術相比，術后生活質量顯著提高，但一半以上的患者仍會出現尿急、大便失禁等癥狀，即低位前切除綜合征[21-22]。一部分根治術后的患者面臨著難以接受的永久性造口，超低位保肛可以避免永久性造口，但術后的生活質量會造成很大的影響。Xiong等[23]的一項涵蓋3 526例患者的薈萃分析顯示，治療T1期腫瘤方面，TEM的手術時間、出血量、圍手術期病死率和術后并發癥發生率均低于根治性手術，復發率和5年生存率與根治性手術相比相差不大。因此，對于術前檢查診斷為T1期直腸癌且無淋巴結轉移的患者行TEM是安全有效的，特別是對年齡偏大、基礎疾病較多的老年患者，TEM是優先選擇的治療方式，注重術后生活質量的早期直腸癌患者也可選擇TEM進行治療。
2.2.1.2 術后的遠期有效性
對TEM術后患者應嚴格地進行隨訪，當內鏡或者影像學檢查發現局部有復發跡象時，應積極進行根治性手術。Levic Souzani等[24]對數據庫資料進行傾向性匹配研究，TEM術后復發行TME手術患者60例（試驗組），直接選擇TME手術的患者120例（對照組），其傾向性匹配結果顯示，試驗組的并發癥發生率高于對照組（P=0.021），但2組之間的局部復發率（P=0.1）、遠處轉移（P=1）以及5年生存率（P=0.081）方面的差異均無統計學意義。Chaouch等[25]進行的一項包括1 728例患者的薈萃分析中，也得出了同樣的結論。TEM既是一種治療手段，也是一種診斷方式，對于術后病理回報為進展期直腸癌的患者，可指導后續的治療，TEM術后復發或病理回報分期較高后行TME，不會增加患者復發的風險和縮短生存時間。
2.2.1.3 TEM與TME手術的間隔時間
TEM術后在較短的間隔時間里行TME手術可能會造成術后并發癥發生率的增高，其原因為TEM術后骨盆的切開平面破壞明顯，增加了手術操作的技術難度，并且受損的直腸系膜平面和直腸壁也增加了術中腫瘤完整切除的難度。有報道[26]顯示，TEM術后37 d左右行TME，25例患者中僅有1例切緣為陽性，且在隨訪中無局部復發。另一項研究[27]顯示，兩次手術間隔的時間超過7周，是導致腫瘤標本質量較差的危險因素之一（P=0.05）。因此，TEM術后有必要行根治性手術時，應留出足夠的時間讓受損的解剖平面得以修復，兩次手術間隔的時間也不宜過長，建議在4～7周內完成根治性手術。但關于術后何時行TME手術效果最佳的研究仍較少，需要更多的臨床研究來證實。
2.2.2 T2～T3直腸癌
局部切除在進展期直腸癌治療中作用有限。T2期和T3期直腸癌淋巴結轉移率高，對病變部位行局部切除，一半以上的患者將面臨復發問題。對T2和T3期直腸癌患者單獨行TEM治療的研究比較少[28]。TEM在治療進展期直腸癌的可行性和有效性方面一直存在很大的爭議，單獨使用TEM治療進展期直腸癌如此之高復發率（10%～70%）很難被接受，而患者對術后生活質量改善的追求又日益增加，這時就需要一個折中的方案來權衡兩者之間的關系，部分新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）可顯著降低術前腫瘤的分期，nCRT與TEM聯合治療進展期直腸癌給結直腸外科醫生帶來了新的機遇和挑戰。
根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[29]，對T2期和T3直腸癌患者建議行根治性手術。然而在臨床上，一部分患者因諸多因素（如保肛愿望強烈、不能接受根治手術的并發癥）拒絕或不適合行根治性手術。有研究[30-33]表明，局部切除后的輔助放射治療（化學治療）能消除直腸系膜中隱匿性轉移的淋巴結和直腸壁內殘留的癌細胞，可降低局部復發的風險，TEM術后輔助放化療可能是此類患者根治性手術的替代方案。 nCRT后的局部晚期直腸癌患者中，有20%～49%的患者達到臨床完全緩解（complete clinical response，cCR），10%～20%的患者達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR） [34]，對于局部進展期直腸癌患者行nCRT后可獲得cCR或pCR， 采用TEM手術或等待與觀察（wait and watch，WW）策略以保留器官是一種新型的治療方式，兩種不同的治療方式都是為了減少與TME相關的術后并發癥發生率以及功能障礙[35-36]。筆者認為，對于cCR病例中黏膜下層存在的腫瘤細胞，很難被檢測到，TEM手術比WW方法更加安全。 González等[37]進行了一項涉及52例cCR后接受TEM手術患者的回顧性研究，其術后組織學顯示為ypT0、ypT1、ypT2和ypT3的患者分別有34例、7例、6例和5例，在中位隨訪時間為86個月的隨訪時間里，1例患者出現局部復發，3例患者出現了遠處轉移，5年的無病生存率為91.7%，5年的總生存率為89.5%。Bach等[38]最近的研究顯示，T1～T2期直腸癌患者經短期放射治療后行TEM手術或根治性手術，TEM組術后并發癥較低，生活質量也高于根治性手術。 TEM手術聯合術前或術后化療（放療）技術在T2～T3期直腸癌的治療中已經取得很好的治療效果，隨著器官保存理念在結直腸癌外科治療中地位的提升，以TEM為代表的局部切除手術與新輔助治療的聯合將會展示出更加廣闊的應用前景。
2.2.3 T2～T4期直腸癌中的拓展應用
腹腔鏡和機器人腹腔鏡技術在直腸癌治療中取得了很好的成績，但對于肥胖、狹窄骨盆、低位直腸腫瘤等在外科手術方面仍是一個巨大的挑戰。 隨著微創外科的發展，TEM和經肛微創手術（transanal minimally invassive surgery，TaMIS）這些微創技術的提出，外科醫生將其與腹腔鏡技術一起應用在了直腸癌手術中，經肛門的全直腸膜切除術（transanal total mesorectal excision，TaTME）由此產生[39]。Perdawood等[40]通過大型結直腸癌中心收集了200例直腸癌患者行TaTME治療后的病例資料，統計結果顯示9%的患者發生了吻合口漏，術后并發癥總發生率為25%，11%的患者TME標本不完整，5%的患者環周切緣呈陽性，在長于2年的隨訪時間中，5%患者發生了局部復發，12%的患者發生了遠處轉移，總體生存率為90%，無病生存率為81%。Park等[41]對49例行TaTME治療的結直腸癌患者進行了二期臨床試驗，結果表明45例患者切緣陰性，15例患者術后30 d內出現了并發癥，其中吻合口漏的發生率（14%）最高。由于TaTME手術操作難度大，學習曲線長，并且缺乏相關的專業性培訓，導致國際上報道的病例結果差別很大。因此筆者認為，只有在熟練掌握TEM或TaMIS技術進行局部切除術的基礎上并經過專業的培訓才能勝任該手術。
Aubert等[42]的薈萃分析指出，借助TEM或TaMIS為平臺的TaTME技術與腹腔鏡下直腸癌根治術相比可能的優點如下：① 直腸系膜平面顯示清晰；② 直腸系膜完整切除率高，切緣陽性率低；③ 吻合口漏發生率降低。以上的結論仍需要質量更高的對照試驗來驗證。目前TaTME與腹腔鏡下TME相比，在治療直腸癌方面療效差異的多中心大樣本的隨機對照試驗正在進行。借助于TEM平臺或TaMIS平臺的TaTME在直腸癌的治療中哪種更具有優勢，相應的對照試驗仍然較少，期待TaTME技術在未來的發展中更加完善、規范，帶給我們更好的手術安全性和長期腫瘤學結果。
2.3 罕見的直腸腫瘤
現有的文獻[43-44]顯示，TEM治療的罕見直腸腫瘤包括胃腸道間質瘤、神經內分泌腫瘤、神經節細胞瘤、黑色素細胞瘤、直腸淋巴細胞瘤、直腸鱗狀細胞癌等。TEM治療胃腸道間質瘤和神經內分泌腫瘤所涉及的報道較多，在治療其他的罕見直腸腫瘤中的療效需更多病例去驗證。
2.3.1 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)
GIST起源于胃腸道間葉組織，發病率為（1～2）/10萬，胃腸道間質瘤最常見于胃和小腸，直腸間質瘤發病率位于第3位（3%～5%） [45]，間質瘤局部淋巴結轉移十分罕見，腫瘤遠離腸腔生長，以上兩種特點更適合TEM進行局部切除。Bai等[46]進行了一項涉及42例GIST患者的回顧性分析，其中16例患者進行了術前伊馬替尼的治療，腫瘤平均直徑從4.41 cm降為2.46 cm（P<0.01），核分裂指數顯著降低（P=0.041），所有患者行TEM手術后，全部獲得R0切除，15例術后病理回報為高危患者給予了伊馬替尼輔助治療，在中位數為77個月的隨訪時間里，生存率為100%，僅3例出現了局部復發。因此，對直徑不足2 cm且無局部侵犯的直腸GIST可在TEM下切除。對于直徑較大的間質瘤可選擇在術前行伊馬替尼進行輔助治療，待腫瘤縮小后需進一步評估腫瘤是否適合行TEM治療。
2.3.2 神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）
直腸NET起源于腸神經內分泌細胞，直腸是其常見的發生部位，過去的30年中，其發病率增加了大約10倍[47]。通常直腸NET系行腸鏡檢查時偶然發現，平時無特殊的臨床表現。目前，直腸NET的初步治療方法主要取決于腫瘤大小，直徑不足20 mm的直腸NET，尤其是11～20 mm的腫瘤可選擇內鏡下切除或TEM手術。對于內鏡下切除，存在腫瘤切緣不完整，切緣陽性率高的缺點，文獻[48]報道發生率為24%～42%。 Wu等[44]對104例直腸NET行TEM治療患者進行回顧性分析，其中32例曾在其他醫院接受了內鏡切除，因切緣陽性再次住院治療，結果顯示所有患者都達到了全層切除，切緣全部為陰性，因切緣陽性再次住院患者的手術時間、出血量、住院時長與初次切除的患者相比沒有差異。筆者認為，TEM與ESD或EMR相比更具有優勢，TEM可對侵犯黏膜下層或肌層的病變進行全層切除，對經內鏡治療失敗的患者TEM可作為補救治療手段。
3 小結
TEM手術經過30多年的發展，在治療直腸腺瘤方面的療效普遍被認可，對于部分低風險的T1期直腸癌可直接切除，TEM與nCRT聯合治療進展期直腸癌也顯示出了不錯的前景，借助TEM平臺的TaTME技術在規范化的前提下更加穩步的前進。多項涉及TEM手術的前瞻性臨床試驗正在開展，隨著TEM技術的不斷完善，更多的患者將從中受益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄭冠鵬完成文稿撰寫；劉天佑完成文稿修改；胡旭晨完成文獻查閱。
結直腸癌發病率在全球10大癌癥中排名第3位，病死率排名第2位[1]。隨著內鏡技術的提高和人們對腸鏡檢查的接受度增高，結直腸癌和結直腸良性腫瘤的檢出率也在逐年上升。早期直腸癌以及直腸良性腫瘤無特殊臨床表現，大部分患者在體檢中發現，這類疾病往往需要外科手術進行干預，可選擇的手術方式有腹會陰聯合直腸癌根治術、經腹直腸癌切除術、局部切除術等。經腹手術，根治性效果好、復發率低，但對患者創傷較大，對于有基礎疾病和手術耐受力差的高齡患者，面臨著術后吻合口漏的問題。 局部切除術根據入路的選擇不同，分為經肛門局部切除術、經骶尾局部切除術和經肛門括約肌的局部切除術，后兩種手術由于術后并發癥和對括約肌的損害較重現已很少使用。 經肛門局部切除術符合經自然腔道內鏡手術（natural orifice translumi-nalendoscopic surgery，NOTES）理念，其包括了傳統的經肛門切除術（traditional transanal excision，TAE）和經肛門內鏡微創手術（transanal endoscopic microsurgery，TEM） [2]。TEM是1983年由德國Buess教授研發并應用于臨床[3]，該手術集微創、內鏡和腹腔鏡于一體，特殊的直腸鏡鏡頭能夠三維立體的顯示直腸病變部位，對于處理直腸中上段和狹窄部位的直腸病灶優勢明顯。但由于手術器械費用昂貴，術式的學習曲線較長，TEM在我國醫院尚未得到廣泛的開展。筆者現就TEM治療直腸腫瘤的個人經驗以及國內外研究進展予以綜述，旨在為臨床工作提供借鑒。
1 TEM術式治療直腸腫瘤的要點
1.1 術前評估
初步開展TEM術式的醫療團隊，應嚴格遵守TEM的適應證。2016年中國TEM協會制定的專家共識[4]指出： TEM適用于廣基底的直腸腺瘤、無淋巴結轉移的早期直腸癌、G1～G2期神經內分泌腫瘤、胃腸間質瘤等直腸良惡性腫瘤，術前應準確判斷淋巴結轉移情況和腫瘤浸潤深度，影像學檢查方法有盆腔核磁共振和直腸內超聲。最近一項涉及144例患者的真實世界研究結果[5]顯示，盆腔核磁共振在診斷直腸癌T分期和淋巴結分期的準確率分別為55.6%和55.8%，直腸內超聲診斷直腸癌分期準確率與盆腔核磁共振相差不大。在診斷早期直腸癌方面，盆腔核磁共振易將直腸腺瘤誤診為直腸癌，直腸超聲傾向于將T1期腫瘤過度分期為T2～T3期，兩種方法聯合使用可提高診斷的準確性[6-7]。術前腸鏡下精準定位，也是手術順利進行的關鍵因素之一。由于TEM鏡頭和器械的限制只能觀察到鏡頭下方的病變，若術前定位不準確，術中反復的更換體位，會增加患者的心理負擔以及消磨術者的耐心，增加手術的難度。
1.2 術中操作要點
TEM器械安裝復雜，需要培訓專業的TEM團隊來進行器械的安裝與拆卸，并能處理安裝器械時常遇到的問題。對于良性腫瘤，切緣的深度達到黏膜下即可，切緣距腫瘤邊緣0.5 cm；早期直腸癌和其他有惡變傾向的腫瘤深度應達到全層切除，即切除至腸外的脂肪組織，切緣應距離腫瘤1 cm[8]。如術中發生少量出血、腸壁穿孔等情況，術者應保持冷靜，切不可因急躁而做出錯誤的操作。當出血量達到10 mL時，即可造成視野顯示不清而影響手術操作，應使用生理鹽水反復沖洗術區，尋找出血點行電凝治療，必要時進行縫合處理。對于出現腸壁穿孔的情況，大多數情況下可使用TEM器械縫合，當損傷的腸壁范圍較大時應中轉腹腔鏡下縫合，并進行腹腔沖洗，必要時留置腹腔引流管。
2 TEM在治療直腸腫瘤中的應用
TEM術式自開展以來手術適應證在不斷擴大，可用來治療直腸腺瘤、早期直腸癌以及晚期直腸癌的姑息性治療。在治療直腸罕見腫瘤方面，如直腸類癌和胃腸間質瘤，也有著不錯的治療效果[9]。
2.1 直腸腺瘤
直徑超過1 cm的直腸腺瘤5年的癌變率為5%，10年為8%，大部分的直腸癌都是由直腸腺瘤演變而來[10]。直腸腺瘤一線的治療方式為內鏡下切除，腺瘤位于黏膜層或黏膜下層時可行內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection，EMR）或內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）予以切除[11]，內鏡下切除術后具有并發癥低、費用較低、安全性高的優點[12]。由于腫瘤大小和位置的原因不能在內鏡下切除治療時，可選擇不同經肛門入路的外科手術。對直腸中上段的腺瘤傳統的經肛門手術很難實施，而經括約肌局部切除、經骶尾部局部切除或者低位前切術，往往創傷較大。直腸腺瘤進行局部切除面臨的主要問題是復發，傳統的經肛門切除術視野暴露差，存在腺瘤不能完整切除或在切除過程中腺瘤完整性破壞的可能性。TEM術式的出現解決了上述問題，其特殊直腸鏡將直腸中上段的病變放大數倍以上，給術者提供了良好的視野。一項涉及924例局部切除的薈萃分析[13]顯示，與傳統的經肛門切除術相比，TEM的切緣陽性率、標本破碎率和復發率更低。文獻報道TEM術式治療直腸腺瘤復發率在0.5%～22%之間[14]，這可能與不同的隨訪年限、監測方式和腺瘤復發定義的不同有關。
腺瘤大小是否為行TEM術后復發的危險因素學者觀點不一，從手術技術上來講大型腺瘤完整切除的難度增加，術后的復發率會隨之增加。Serra-Aracil等[15]前瞻性研究了507例診斷為腺瘤行TEM治療的患者，其中腫瘤直徑<5 cm 者309例（60.9%），腫瘤直徑5～7.9 cm（大型腫瘤）162例（32.0%），腫瘤直徑≥8 cm（超大型腫瘤）6例）（7.1%）；術中和術后并發癥發生率隨腫瘤大小的增加而增高，腫瘤直徑<5 cm者為17.5%，腫瘤直徑5～7.9 cm者為26.5%，腫瘤直徑≥8 cm者為36.1%。腹膜穿孔、標本碎裂、切緣陽性和術后直腸狹窄在大型和超大型腫瘤中最為常見，在超大型組復發率最高（6.3%）。有學者持有不同的意見，Dulskas等[16]的研究結果表明，直徑大于5 cm的直腸腺瘤行TEM手術是安全可行的；Arezzo等[17]的研究顯示，TEM對治療環周巨大直腸腺瘤的療效滿意。筆者認為，腫瘤體積過大會造成切除的深度過深，增加了直腸穿孔的風險，而直腸穿孔常常合并直腸狹窄。因此在縫合缺口時應盡可能在無張力下進行修補，以避免直腸狹窄的發生。TEM在治療直腸腺瘤方面的優勢明顯，對于直腸中上段和較大的直腸腺瘤都有較好的療效。
2.2 直腸癌
TEM手術在直腸癌中的作用主要體現在4個方面： ① 低風險早期直腸癌根治的選擇； ② 高風險早期直腸癌器官保護策略的一部分；③ 不適合根治性手術的折中方案；④ 經肛的全直腸系膜切除術的操作平臺。
2.2.1 T1期直腸癌
T1期直腸癌為腫瘤位于黏膜下層的浸潤性癌，腫瘤突破黏膜層即有淋巴結轉移的風險。 有學者[18]根據浸潤黏膜下層深度的不同進行了分類，將黏膜下層分為上、中、下3層，分別命名為SM1、SM2和SM3。隨著黏膜下層浸潤深度的增加，淋巴結轉移的風險也增加，SM1、SM2和SM3淋巴結轉移的風險分別為0%～3%、8%～15%和23%～25%[19]。TEM對T1SM1患者進行局部切除長期的腫瘤學效果令人滿意，單獨使用TEM對T1SM2和T1SM3患者進行局部切除復發率較高。
2.2.1.1 圍手術期的安全性
全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）是高危T1期直腸癌手術治療的金標準，經腹部手術過程中結扎相應血管、清掃淋巴結、切除病變直腸及其系膜，達到了解剖學上的根治，但圍手術期并發癥發生率和病死率較高，尤其是在基礎疾病較多的老年患者中。文獻[20]報道直腸癌術后總體死亡率為2%～3%，但80歲以上的患者30 d病死率在10%～15%之間，6個月內的病死率高達15%～25%。腹腔鏡下直腸癌根治術與傳統開腹手術相比，術后生活質量顯著提高，但一半以上的患者仍會出現尿急、大便失禁等癥狀，即低位前切除綜合征[21-22]。一部分根治術后的患者面臨著難以接受的永久性造口，超低位保肛可以避免永久性造口，但術后的生活質量會造成很大的影響。Xiong等[23]的一項涵蓋3 526例患者的薈萃分析顯示，治療T1期腫瘤方面，TEM的手術時間、出血量、圍手術期病死率和術后并發癥發生率均低于根治性手術，復發率和5年生存率與根治性手術相比相差不大。因此，對于術前檢查診斷為T1期直腸癌且無淋巴結轉移的患者行TEM是安全有效的，特別是對年齡偏大、基礎疾病較多的老年患者，TEM是優先選擇的治療方式，注重術后生活質量的早期直腸癌患者也可選擇TEM進行治療。
2.2.1.2 術后的遠期有效性
對TEM術后患者應嚴格地進行隨訪，當內鏡或者影像學檢查發現局部有復發跡象時，應積極進行根治性手術。Levic Souzani等[24]對數據庫資料進行傾向性匹配研究，TEM術后復發行TME手術患者60例（試驗組），直接選擇TME手術的患者120例（對照組），其傾向性匹配結果顯示，試驗組的并發癥發生率高于對照組（P=0.021），但2組之間的局部復發率（P=0.1）、遠處轉移（P=1）以及5年生存率（P=0.081）方面的差異均無統計學意義。Chaouch等[25]進行的一項包括1 728例患者的薈萃分析中，也得出了同樣的結論。TEM既是一種治療手段，也是一種診斷方式，對于術后病理回報為進展期直腸癌的患者，可指導后續的治療，TEM術后復發或病理回報分期較高后行TME，不會增加患者復發的風險和縮短生存時間。
2.2.1.3 TEM與TME手術的間隔時間
TEM術后在較短的間隔時間里行TME手術可能會造成術后并發癥發生率的增高，其原因為TEM術后骨盆的切開平面破壞明顯，增加了手術操作的技術難度，并且受損的直腸系膜平面和直腸壁也增加了術中腫瘤完整切除的難度。有報道[26]顯示，TEM術后37 d左右行TME，25例患者中僅有1例切緣為陽性，且在隨訪中無局部復發。另一項研究[27]顯示，兩次手術間隔的時間超過7周，是導致腫瘤標本質量較差的危險因素之一（P=0.05）。因此，TEM術后有必要行根治性手術時，應留出足夠的時間讓受損的解剖平面得以修復，兩次手術間隔的時間也不宜過長，建議在4～7周內完成根治性手術。但關于術后何時行TME手術效果最佳的研究仍較少，需要更多的臨床研究來證實。
2.2.2 T2～T3直腸癌
局部切除在進展期直腸癌治療中作用有限。T2期和T3期直腸癌淋巴結轉移率高，對病變部位行局部切除，一半以上的患者將面臨復發問題。對T2和T3期直腸癌患者單獨行TEM治療的研究比較少[28]。TEM在治療進展期直腸癌的可行性和有效性方面一直存在很大的爭議，單獨使用TEM治療進展期直腸癌如此之高復發率（10%～70%）很難被接受，而患者對術后生活質量改善的追求又日益增加，這時就需要一個折中的方案來權衡兩者之間的關系，部分新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）可顯著降低術前腫瘤的分期，nCRT與TEM聯合治療進展期直腸癌給結直腸外科醫生帶來了新的機遇和挑戰。
根據美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南[29]，對T2期和T3直腸癌患者建議行根治性手術。然而在臨床上，一部分患者因諸多因素（如保肛愿望強烈、不能接受根治手術的并發癥）拒絕或不適合行根治性手術。有研究[30-33]表明，局部切除后的輔助放射治療（化學治療）能消除直腸系膜中隱匿性轉移的淋巴結和直腸壁內殘留的癌細胞，可降低局部復發的風險，TEM術后輔助放化療可能是此類患者根治性手術的替代方案。 nCRT后的局部晚期直腸癌患者中，有20%～49%的患者達到臨床完全緩解（complete clinical response，cCR），10%～20%的患者達到病理完全緩解（pathological complete response，pCR） [34]，對于局部進展期直腸癌患者行nCRT后可獲得cCR或pCR， 采用TEM手術或等待與觀察（wait and watch，WW）策略以保留器官是一種新型的治療方式，兩種不同的治療方式都是為了減少與TME相關的術后并發癥發生率以及功能障礙[35-36]。筆者認為，對于cCR病例中黏膜下層存在的腫瘤細胞，很難被檢測到，TEM手術比WW方法更加安全。 González等[37]進行了一項涉及52例cCR后接受TEM手術患者的回顧性研究，其術后組織學顯示為ypT0、ypT1、ypT2和ypT3的患者分別有34例、7例、6例和5例，在中位隨訪時間為86個月的隨訪時間里，1例患者出現局部復發，3例患者出現了遠處轉移，5年的無病生存率為91.7%，5年的總生存率為89.5%。Bach等[38]最近的研究顯示，T1～T2期直腸癌患者經短期放射治療后行TEM手術或根治性手術，TEM組術后并發癥較低，生活質量也高于根治性手術。 TEM手術聯合術前或術后化療（放療）技術在T2～T3期直腸癌的治療中已經取得很好的治療效果，隨著器官保存理念在結直腸癌外科治療中地位的提升，以TEM為代表的局部切除手術與新輔助治療的聯合將會展示出更加廣闊的應用前景。
2.2.3 T2～T4期直腸癌中的拓展應用
腹腔鏡和機器人腹腔鏡技術在直腸癌治療中取得了很好的成績，但對于肥胖、狹窄骨盆、低位直腸腫瘤等在外科手術方面仍是一個巨大的挑戰。 隨著微創外科的發展，TEM和經肛微創手術（transanal minimally invassive surgery，TaMIS）這些微創技術的提出，外科醫生將其與腹腔鏡技術一起應用在了直腸癌手術中，經肛門的全直腸膜切除術（transanal total mesorectal excision，TaTME）由此產生[39]。Perdawood等[40]通過大型結直腸癌中心收集了200例直腸癌患者行TaTME治療后的病例資料，統計結果顯示9%的患者發生了吻合口漏，術后并發癥總發生率為25%，11%的患者TME標本不完整，5%的患者環周切緣呈陽性，在長于2年的隨訪時間中，5%患者發生了局部復發，12%的患者發生了遠處轉移，總體生存率為90%，無病生存率為81%。Park等[41]對49例行TaTME治療的結直腸癌患者進行了二期臨床試驗，結果表明45例患者切緣陰性，15例患者術后30 d內出現了并發癥，其中吻合口漏的發生率（14%）最高。由于TaTME手術操作難度大，學習曲線長，并且缺乏相關的專業性培訓，導致國際上報道的病例結果差別很大。因此筆者認為，只有在熟練掌握TEM或TaMIS技術進行局部切除術的基礎上并經過專業的培訓才能勝任該手術。
Aubert等[42]的薈萃分析指出，借助TEM或TaMIS為平臺的TaTME技術與腹腔鏡下直腸癌根治術相比可能的優點如下：① 直腸系膜平面顯示清晰；② 直腸系膜完整切除率高，切緣陽性率低；③ 吻合口漏發生率降低。以上的結論仍需要質量更高的對照試驗來驗證。目前TaTME與腹腔鏡下TME相比，在治療直腸癌方面療效差異的多中心大樣本的隨機對照試驗正在進行。借助于TEM平臺或TaMIS平臺的TaTME在直腸癌的治療中哪種更具有優勢，相應的對照試驗仍然較少，期待TaTME技術在未來的發展中更加完善、規范，帶給我們更好的手術安全性和長期腫瘤學結果。
2.3 罕見的直腸腫瘤
現有的文獻[43-44]顯示，TEM治療的罕見直腸腫瘤包括胃腸道間質瘤、神經內分泌腫瘤、神經節細胞瘤、黑色素細胞瘤、直腸淋巴細胞瘤、直腸鱗狀細胞癌等。TEM治療胃腸道間質瘤和神經內分泌腫瘤所涉及的報道較多，在治療其他的罕見直腸腫瘤中的療效需更多病例去驗證。
2.3.1 胃腸道間質瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST)
GIST起源于胃腸道間葉組織，發病率為（1～2）/10萬，胃腸道間質瘤最常見于胃和小腸，直腸間質瘤發病率位于第3位（3%～5%） [45]，間質瘤局部淋巴結轉移十分罕見，腫瘤遠離腸腔生長，以上兩種特點更適合TEM進行局部切除。Bai等[46]進行了一項涉及42例GIST患者的回顧性分析，其中16例患者進行了術前伊馬替尼的治療，腫瘤平均直徑從4.41 cm降為2.46 cm（P<0.01），核分裂指數顯著降低（P=0.041），所有患者行TEM手術后，全部獲得R0切除，15例術后病理回報為高危患者給予了伊馬替尼輔助治療，在中位數為77個月的隨訪時間里，生存率為100%，僅3例出現了局部復發。因此，對直徑不足2 cm且無局部侵犯的直腸GIST可在TEM下切除。對于直徑較大的間質瘤可選擇在術前行伊馬替尼進行輔助治療，待腫瘤縮小后需進一步評估腫瘤是否適合行TEM治療。
2.3.2 神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）
直腸NET起源于腸神經內分泌細胞，直腸是其常見的發生部位，過去的30年中，其發病率增加了大約10倍[47]。通常直腸NET系行腸鏡檢查時偶然發現，平時無特殊的臨床表現。目前，直腸NET的初步治療方法主要取決于腫瘤大小，直徑不足20 mm的直腸NET，尤其是11～20 mm的腫瘤可選擇內鏡下切除或TEM手術。對于內鏡下切除，存在腫瘤切緣不完整，切緣陽性率高的缺點，文獻[48]報道發生率為24%～42%。 Wu等[44]對104例直腸NET行TEM治療患者進行回顧性分析，其中32例曾在其他醫院接受了內鏡切除，因切緣陽性再次住院治療，結果顯示所有患者都達到了全層切除，切緣全部為陰性，因切緣陽性再次住院患者的手術時間、出血量、住院時長與初次切除的患者相比沒有差異。筆者認為，TEM與ESD或EMR相比更具有優勢，TEM可對侵犯黏膜下層或肌層的病變進行全層切除，對經內鏡治療失敗的患者TEM可作為補救治療手段。
3 小結
TEM手術經過30多年的發展，在治療直腸腺瘤方面的療效普遍被認可，對于部分低風險的T1期直腸癌可直接切除，TEM與nCRT聯合治療進展期直腸癌也顯示出了不錯的前景，借助TEM平臺的TaTME技術在規范化的前提下更加穩步的前進。多項涉及TEM手術的前瞻性臨床試驗正在開展，隨著TEM技術的不斷完善，更多的患者將從中受益。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：鄭冠鵬完成文稿撰寫；劉天佑完成文稿修改；胡旭晨完成文獻查閱。