引用本文： 葉少煒, 錢均霖, 胡澤民. 成人肝移植受者術后代謝綜合征的發生及其危險因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(10): 1303-1307. doi: 10.7507/1007-9424.202203032 復制
隨著肝移植術后患者存活率的提高，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）在肝移植受者術后正變得越來越普遍[1-2]。MS是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，是導致糖尿病、心血管疾病的危險因素，而心血管事件是肝移植受者術后非肝性死亡的第二大常見原因，并且由于肝移植受體的適應范圍不斷擴大以及肝移植受體的人口老齡化，這些事件的發生率預計會繼續上升。MS受者發生心血管事件的可能性是無MS受者的4倍[3]；另一方面，肝移植術后MS也是移植術后移植物功能喪失以致受者死亡的重要因素[4]。因此，探索肝移植術后MS發生的危險因素在我國肝移植領域有著重要的意義。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集中山市人民醫院2015年1月1日至2020年8月31日期間成人肝移植受者的臨床病理資料。病例的納入標準：① 年齡18～70歲；② 首次實施同種異體肝移植；③ 肝移植術后生存時間及隨訪時間≥1年；④ 供肝來源為公民逝世后捐獻；⑤ 自愿參加臨床試驗者，已簽署知情同意書。本研究均已得到患者及其家屬的知情同意且獲得中山市人民醫院倫理委員會批準實施，符合《赫爾辛基宣言》的原則。病例的排除標準：① 同種異體肝腎聯合移植或此前有腎移植的患者；② 隨訪資料缺失的患者；③ 肝移植前診斷MS的患者；④ 伴有可能影響本研究結果的其他疾病者（如需要激素及免疫抑制劑治療的疾病）。
1.2 收集資料
1.2.1 人口學資料、術前疾病相關情況、術中及術后情況
受體性別、移植時年齡、原發肝病、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、肝功能Child-Pugh評分、體質量指數（body mass index，BMI）、高血壓、血糖水平、血脂紊亂、心血管疾病、呼吸系統疾病、吸煙史、飲酒史、肝炎、肝硬化、白蛋白水平。受體手術方式、總手術時間、供肝冷缺血時間、術后重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）停留時間、術后免疫抑制劑及激素方案、術后生存時間、MS發生情況。供體性別、年齡、BMI、死因、術前脂肪肝等因素。最后1次（生存期≥1年）的隨訪指標：除上述基本參數外，還包括患者的血壓、血糖、血脂藥物使用情況。
1.2.2 部分指標判斷標準
① MS：采用2004年中華醫學會糖尿病學分會關于MS的建議[5]，具備以下4項中的任意3項或全部則被定義為MS：超重或肥胖（BMI≥25.0 kg/m2）；高血糖 ［空腹血糖水平≥6.1 mmol/L及（或）餐后2 h血糖水平≥7.8 mmol/L或（及）診斷為糖尿病正在治療者］；高血壓 ［血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或（及）確診高血壓病正在治療者］；血脂紊亂 ［甘油三酯≥1.7 mmol/L 及（或） 高密度脂蛋白-C男<0.9 mmol/L、女<1.0 mmol/L］。② 吸煙史：每天吸煙≥1支且連續或累計時間≥1年。③ 飲酒史：每周飲酒≥1次且連續或累計時間≥1年。
1.3 免疫抑制方案及激素應用
1.3.1 免疫抑制方案1
針對原發肝病為惡性腫瘤如肝癌、肝內膽管細胞癌等的免疫抑制方案。① 免疫誘導：移植術前2 h內及術后第4天分別給予注射用巴利昔單抗20 mg；② 術后免疫抑制維持：無激素方案，常規采用他克莫司（FK506）+麥考酚鈉（mycophenolic acid，MPA）+西羅莫司（sirolimus，SRL）三聯方案。對肝癌復發風險高的患者逐漸撤退FK506后改成SRL+MPA方案。
1.3.2 免疫抑制方案2
針對原發肝病為良性疾病如肝硬化、肝衰竭等的免疫抑制方案。① 免疫誘導：移植術前2 h內及術后第4天分別給予巴利昔單抗20 mg，術中給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg；② 術后免疫抑制維持：常規采用FK506+MPA+潑尼松（prednisine，Pred）三聯方案。激素遞減方案：術后第1～5天分別靜脈給予1次注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉250、120、60、40及20 mg，第6天起予改8～20 mg/d口服劑型口服，于3～6個月停用糖皮質激素。
1.4 術后隨訪
術后通過門診方式隨訪，隨訪內容包括血常規、凝血功能、肝腎功能、血糖、血脂、血電解質、FK506等血藥濃度檢測、腹部B超、BMI、血壓等。
1.5 統計學方法
采用IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（
±s）表示且組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示且組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗（Z值）。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級計數資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗（Z值）。采用logistic回歸模型對MS相關因素進行單因素及多因素分析并計算優勢比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）。使用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算預測肝移植后MS的最佳臨界值及其對應的靈敏度及特異度。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的一般資料
2015年1月1日至2020年8月31日期間中山市人民醫院共完成成人肝移植手術共143例，排除肝移植術后生存時間＜1年或隨訪時間＜1年及失訪的患者共31例，剔除術前即存在MS的病例5例，最終入選107例。受體的人口學數據：男86例，女21例；年齡29～69歲、（51.1±9.2）歲。供體的人口學數據：男86例，女21例；年齡12～61歲、（35.9±12.5）歲。納入的107例受者的中位隨訪時間45.0個月，有35例（32.7%）受體肝移植術后發生MS，發生時間1～26個月、（13.09±6.51）個月。
2.2 肝移植后MS發生的影響因素分析結果
單因素分析結果（表1）顯示，發生和未發生MS患者在受體的年齡、術前BMI、術前血糖水平、術前吸煙史、術前飲酒史方面有統計學意義的差別（P＜0.05）；進一步將單因素分析篩選因素（P＜0.1）及相關研究中所提及的可能影響因素（術后免疫抑制劑及激素方案）代入多因素logistic回歸模型分析（表2）發現，受體年齡增加、術前BMI和術前血糖水平增高、術前有吸煙史及飲酒史增加肝移植術后MS發生的概率（P＜0.05）。
表1
影響肝移植后MS發生的單因素分析結果
表2
影響肝移植后MS發生的多因素分析結果
2.3 預測肝移植后MS發生指標的最佳臨界值及其對應的靈敏度及特異度
受體年齡、術前BMI、血糖水平、有吸煙史及飲酒史這5個指標預測肝移植后MS發生的ROC曲線（圖1）顯示，其曲線下面積分別為0.666 ［95%CI（0.568，0.754）］、0.669 ［95%CI（0.571，0.757）］、0.769 ［95%CI（0.667，0.845）］、0.682 ［95%CI（0.585，0.769）］、0.612 ［95%CI（0.513，0.705）］，連續性變量（受體年齡、術前BMI、血糖水平）相應的最佳臨界值分別為53歲、23.1 kg/m2、6.8 mmol/L；以上5個指標聯合預測肝移植后MS發生的ROC曲線下面積為0.903 ［95%CI（0.831，0.952）］，其對應的敏感度及特異度分別為80.0%、90.3%。
圖1
示預測肝移植后MS發生指標的ROC曲線
3 討論
3.1 肝移植術后MS的發病情況
目前肝移植術后MS逐步得到研究者們的重視。Vida等[6]研究發現，盡管現代化的治療管理明顯改善了肝移植術后MS患者的生理功能和生活質量，但其發病率及遠期生存率仍不理想。一項納入3 539例患者的薈萃分析[7]顯示肝移植術后MS的發病率為39%，Jiménez-Pérez等[8]報道其發病率高達44%～58%，本研究中肝移植術后MS發病率為32.7%，其均高于亞洲普通人群MS發病率（9.8%～17.8%）[9-12]。
3.2 肝移植術后MS發病的影響因素
有研究[7, 13-21]表明，肝移植術后MS是多因素作用的復雜病變，如肥胖、移植前的基線血糖水平、免疫抑制劑如類固醇和（或）鈣調神經磷酸酶抑制劑的使用、高齡、慢性肝病病因、種族以及某些基因多態性與肝移植術后MS發生有關，而且各因素之間也存在互相聯系，其中多數研究[7-9]認為肥胖、胰島素抵抗和免疫抑制治療增加肝移植術后MS發生的概率。在本研究中，術前BMI＞23.1 kg/m2、術前血糖水平＞6.8 mmol/L、年齡＞53歲、術前有吸煙史和飲酒史增加肝移植術后MS發生的概率（P<0.05），其中術前BMI及術前血糖水平均為可以干預的術前因素，在本研究中未發現免疫抑制治療與肝移植術后MS有關，本研究中肝移植受體原發肝病為良性時使用FK506+MPA+Pred方案，原發肝病為惡性時使用FK506+MPA+SRL方案。有研究[22]表明，使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑的肝移植受者比繼續接受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療的患者更容易發生肝移植術后MS，同時也有研究[1]報道類固醇的使用可增加肝移植術后MS的風險。從以上研究結果提示，有可能原發肝病為良性及惡性的混雜免疫抑制影響使得未發現免疫抑制治療與肝移植術后MS發生有關。由于影響肝移植術后MS發生因素較多，還需要更多的回顧性研究及前瞻性研究來進一步評估。
3.3 肝移植術后MS發生的預防
對于術前高血糖、肥胖、高齡、術前有飲酒及吸煙史的受者，需要重視肝移植術后MS的早期干預。對于術前高血糖及肥胖的受者，讓其在等待器官期間踴躍參與飲食設計、適量運動、調脂甚至藥物及手術控制體質量，同期需要對術前高血糖患者進行個體化的血糖調控，其中飲食控制、適量運動訓練及個體化的血糖控制方案均應作為術前重點常規準備。結合目前國內指南[23-24]，建議將肝移植術前BMI盡量控制在24 kg/m2以內[23]，而術前糖化血紅蛋白控制目標為<7%[24]。目前國內外對于吸煙、飲酒與肝移植的研究[25-27]多聚焦于移植后吸煙及飲酒對移植物失去功能及心血管的關系，對于肝移植術后需戒煙限酒已達成共識，而對于相關肝移植術后受者術前戒煙限酒的最佳時限尚未明確。有研究[28]表明，戒煙會導致移植受者的體質量增加，而體質量與肝移植術后MS發生有關。筆者團隊認為，對于肝移植受者進行術前戒煙限酒是必須的，而建議術前戒煙及限酒的最低及最佳時限要求同樣不能明確，需要更多的回顧性研究及前瞻性研究來評估。通過這些積極的干預，盡早干預移植患者中的肥胖、高血糖、吸煙、飲酒等可改變因素，從而將肝移植術后MS發生對患者生存的影響降至最低。
總之，本研究結果初步證實，肝移植術后MS在成人肝移植術后受體人群中較高發，并且發現術前BMI、年齡、術前血糖水平、術前吸煙史及術前飲酒史增加肝移植術后MS發生概率，因此需要進行相關的術前臨床干預，同時術后嚴密監測，做到早期發現早期干預，將有助于肝移植術后MS的防治。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉少煒負責資料收集、統計分析和論文初稿的寫作；錢均霖參與資料收集；胡澤民是本研究的構思者，指導研究方案設計、數據分析、論文寫作與修改。
倫理聲明：本研究通過了中山市人民醫院臨床科研與實驗動物倫理委員會審批（批文編號：2022-004）。
隨著肝移植術后患者存活率的提高，代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）在肝移植受者術后正變得越來越普遍[1-2]。MS是指人體的蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，是一組復雜的代謝紊亂癥候群，是導致糖尿病、心血管疾病的危險因素，而心血管事件是肝移植受者術后非肝性死亡的第二大常見原因，并且由于肝移植受體的適應范圍不斷擴大以及肝移植受體的人口老齡化，這些事件的發生率預計會繼續上升。MS受者發生心血管事件的可能性是無MS受者的4倍[3]；另一方面，肝移植術后MS也是移植術后移植物功能喪失以致受者死亡的重要因素[4]。因此，探索肝移植術后MS發生的危險因素在我國肝移植領域有著重要的意義。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集中山市人民醫院2015年1月1日至2020年8月31日期間成人肝移植受者的臨床病理資料。病例的納入標準：① 年齡18～70歲；② 首次實施同種異體肝移植；③ 肝移植術后生存時間及隨訪時間≥1年；④ 供肝來源為公民逝世后捐獻；⑤ 自愿參加臨床試驗者，已簽署知情同意書。本研究均已得到患者及其家屬的知情同意且獲得中山市人民醫院倫理委員會批準實施，符合《赫爾辛基宣言》的原則。病例的排除標準：① 同種異體肝腎聯合移植或此前有腎移植的患者；② 隨訪資料缺失的患者；③ 肝移植前診斷MS的患者；④ 伴有可能影響本研究結果的其他疾病者（如需要激素及免疫抑制劑治療的疾病）。
1.2 收集資料
1.2.1 人口學資料、術前疾病相關情況、術中及術后情況
受體性別、移植時年齡、原發肝病、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評分、肝功能Child-Pugh評分、體質量指數（body mass index，BMI）、高血壓、血糖水平、血脂紊亂、心血管疾病、呼吸系統疾病、吸煙史、飲酒史、肝炎、肝硬化、白蛋白水平。受體手術方式、總手術時間、供肝冷缺血時間、術后重癥加強護理病房（intensive care unit，ICU）停留時間、術后免疫抑制劑及激素方案、術后生存時間、MS發生情況。供體性別、年齡、BMI、死因、術前脂肪肝等因素。最后1次（生存期≥1年）的隨訪指標：除上述基本參數外，還包括患者的血壓、血糖、血脂藥物使用情況。
1.2.2 部分指標判斷標準
① MS：采用2004年中華醫學會糖尿病學分會關于MS的建議[5]，具備以下4項中的任意3項或全部則被定義為MS：超重或肥胖（BMI≥25.0 kg/m2）；高血糖 ［空腹血糖水平≥6.1 mmol/L及（或）餐后2 h血糖水平≥7.8 mmol/L或（及）診斷為糖尿病正在治療者］；高血壓 ［血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或（及）確診高血壓病正在治療者］；血脂紊亂 ［甘油三酯≥1.7 mmol/L 及（或） 高密度脂蛋白-C男<0.9 mmol/L、女<1.0 mmol/L］。② 吸煙史：每天吸煙≥1支且連續或累計時間≥1年。③ 飲酒史：每周飲酒≥1次且連續或累計時間≥1年。
1.3 免疫抑制方案及激素應用
1.3.1 免疫抑制方案1
針對原發肝病為惡性腫瘤如肝癌、肝內膽管細胞癌等的免疫抑制方案。① 免疫誘導：移植術前2 h內及術后第4天分別給予注射用巴利昔單抗20 mg；② 術后免疫抑制維持：無激素方案，常規采用他克莫司（FK506）+麥考酚鈉（mycophenolic acid，MPA）+西羅莫司（sirolimus，SRL）三聯方案。對肝癌復發風險高的患者逐漸撤退FK506后改成SRL+MPA方案。
1.3.2 免疫抑制方案2
針對原發肝病為良性疾病如肝硬化、肝衰竭等的免疫抑制方案。① 免疫誘導：移植術前2 h內及術后第4天分別給予巴利昔單抗20 mg，術中給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg；② 術后免疫抑制維持：常規采用FK506+MPA+潑尼松（prednisine，Pred）三聯方案。激素遞減方案：術后第1～5天分別靜脈給予1次注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉250、120、60、40及20 mg，第6天起予改8～20 mg/d口服劑型口服，于3～6個月停用糖皮質激素。
1.4 術后隨訪
術后通過門診方式隨訪，隨訪內容包括血常規、凝血功能、肝腎功能、血糖、血脂、血電解質、FK506等血藥濃度檢測、腹部B超、BMI、血壓等。
1.5 統計學方法
采用IBM SPSS Statistics 26.0統計軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示且組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料以中位數（median，M）和上下四分位數（P25，P75）表示且組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗（Z值）。計數資料以例數表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗；等級計數資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗（Z值）。采用logistic回歸模型對MS相關因素進行單因素及多因素分析并計算優勢比（odds ratio，OR）和95%可信區間（95% confidence interval，95%CI）。使用受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線計算預測肝移植后MS的最佳臨界值及其對應的靈敏度及特異度。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的一般資料
2015年1月1日至2020年8月31日期間中山市人民醫院共完成成人肝移植手術共143例，排除肝移植術后生存時間＜1年或隨訪時間＜1年及失訪的患者共31例，剔除術前即存在MS的病例5例，最終入選107例。受體的人口學數據：男86例，女21例；年齡29～69歲、（51.1±9.2）歲。供體的人口學數據：男86例，女21例；年齡12～61歲、（35.9±12.5）歲。納入的107例受者的中位隨訪時間45.0個月，有35例（32.7%）受體肝移植術后發生MS，發生時間1～26個月、（13.09±6.51）個月。
2.2 肝移植后MS發生的影響因素分析結果
單因素分析結果（表1）顯示，發生和未發生MS患者在受體的年齡、術前BMI、術前血糖水平、術前吸煙史、術前飲酒史方面有統計學意義的差別（P＜0.05）；進一步將單因素分析篩選因素（P＜0.1）及相關研究中所提及的可能影響因素（術后免疫抑制劑及激素方案）代入多因素logistic回歸模型分析（表2）發現，受體年齡增加、術前BMI和術前血糖水平增高、術前有吸煙史及飲酒史增加肝移植術后MS發生的概率（P＜0.05）。
表1
影響肝移植后MS發生的單因素分析結果
表2
影響肝移植后MS發生的多因素分析結果
2.3 預測肝移植后MS發生指標的最佳臨界值及其對應的靈敏度及特異度
受體年齡、術前BMI、血糖水平、有吸煙史及飲酒史這5個指標預測肝移植后MS發生的ROC曲線（圖1）顯示，其曲線下面積分別為0.666 ［95%CI（0.568，0.754）］、0.669 ［95%CI（0.571，0.757）］、0.769 ［95%CI（0.667，0.845）］、0.682 ［95%CI（0.585，0.769）］、0.612 ［95%CI（0.513，0.705）］，連續性變量（受體年齡、術前BMI、血糖水平）相應的最佳臨界值分別為53歲、23.1 kg/m2、6.8 mmol/L；以上5個指標聯合預測肝移植后MS發生的ROC曲線下面積為0.903 ［95%CI（0.831，0.952）］，其對應的敏感度及特異度分別為80.0%、90.3%。
圖1
示預測肝移植后MS發生指標的ROC曲線
3 討論
3.1 肝移植術后MS的發病情況
目前肝移植術后MS逐步得到研究者們的重視。Vida等[6]研究發現，盡管現代化的治療管理明顯改善了肝移植術后MS患者的生理功能和生活質量，但其發病率及遠期生存率仍不理想。一項納入3 539例患者的薈萃分析[7]顯示肝移植術后MS的發病率為39%，Jiménez-Pérez等[8]報道其發病率高達44%～58%，本研究中肝移植術后MS發病率為32.7%，其均高于亞洲普通人群MS發病率（9.8%～17.8%）[9-12]。
3.2 肝移植術后MS發病的影響因素
有研究[7, 13-21]表明，肝移植術后MS是多因素作用的復雜病變，如肥胖、移植前的基線血糖水平、免疫抑制劑如類固醇和（或）鈣調神經磷酸酶抑制劑的使用、高齡、慢性肝病病因、種族以及某些基因多態性與肝移植術后MS發生有關，而且各因素之間也存在互相聯系，其中多數研究[7-9]認為肥胖、胰島素抵抗和免疫抑制治療增加肝移植術后MS發生的概率。在本研究中，術前BMI＞23.1 kg/m2、術前血糖水平＞6.8 mmol/L、年齡＞53歲、術前有吸煙史和飲酒史增加肝移植術后MS發生的概率（P<0.05），其中術前BMI及術前血糖水平均為可以干預的術前因素，在本研究中未發現免疫抑制治療與肝移植術后MS有關，本研究中肝移植受體原發肝病為良性時使用FK506+MPA+Pred方案，原發肝病為惡性時使用FK506+MPA+SRL方案。有研究[22]表明，使用雷帕霉素靶蛋白抑制劑的肝移植受者比繼續接受鈣調神經磷酸酶抑制劑治療的患者更容易發生肝移植術后MS，同時也有研究[1]報道類固醇的使用可增加肝移植術后MS的風險。從以上研究結果提示，有可能原發肝病為良性及惡性的混雜免疫抑制影響使得未發現免疫抑制治療與肝移植術后MS發生有關。由于影響肝移植術后MS發生因素較多，還需要更多的回顧性研究及前瞻性研究來進一步評估。
3.3 肝移植術后MS發生的預防
對于術前高血糖、肥胖、高齡、術前有飲酒及吸煙史的受者，需要重視肝移植術后MS的早期干預。對于術前高血糖及肥胖的受者，讓其在等待器官期間踴躍參與飲食設計、適量運動、調脂甚至藥物及手術控制體質量，同期需要對術前高血糖患者進行個體化的血糖調控，其中飲食控制、適量運動訓練及個體化的血糖控制方案均應作為術前重點常規準備。結合目前國內指南[23-24]，建議將肝移植術前BMI盡量控制在24 kg/m2以內[23]，而術前糖化血紅蛋白控制目標為<7%[24]。目前國內外對于吸煙、飲酒與肝移植的研究[25-27]多聚焦于移植后吸煙及飲酒對移植物失去功能及心血管的關系，對于肝移植術后需戒煙限酒已達成共識，而對于相關肝移植術后受者術前戒煙限酒的最佳時限尚未明確。有研究[28]表明，戒煙會導致移植受者的體質量增加，而體質量與肝移植術后MS發生有關。筆者團隊認為，對于肝移植受者進行術前戒煙限酒是必須的，而建議術前戒煙及限酒的最低及最佳時限要求同樣不能明確，需要更多的回顧性研究及前瞻性研究來評估。通過這些積極的干預，盡早干預移植患者中的肥胖、高血糖、吸煙、飲酒等可改變因素，從而將肝移植術后MS發生對患者生存的影響降至最低。
總之，本研究結果初步證實，肝移植術后MS在成人肝移植術后受體人群中較高發，并且發現術前BMI、年齡、術前血糖水平、術前吸煙史及術前飲酒史增加肝移植術后MS發生概率，因此需要進行相關的術前臨床干預，同時術后嚴密監測，做到早期發現早期干預，將有助于肝移植術后MS的防治。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們無相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：葉少煒負責資料收集、統計分析和論文初稿的寫作；錢均霖參與資料收集；胡澤民是本研究的構思者，指導研究方案設計、數據分析、論文寫作與修改。
倫理聲明：本研究通過了中山市人民醫院臨床科研與實驗動物倫理委員會審批（批文編號：2022-004）。
