急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一種以胰腺炎癥為主要特征的急腹癥。急性上腹部劇烈疼痛是AP患者的典型臨床表現和急診入院的首要原因。關于AP疼痛的機制研究越來越多地關注胰腺與神經的交互作用—神經源性炎癥。探索神經源性炎癥在AP疼痛中的作用機制，將為其靶向性鎮痛藥物的研發提供思路。
引用本文： 吳詠姿, 韓晨霞, 蔡文浩, 劉婷婷, 黃偉. 神經源性炎癥與急性胰腺炎疼痛. 中國普外基礎與臨床雜志, 2022, 29(9): 1165-1168. doi: 10.7507/1007-9424.202207076 復制
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由胰酶異常激活引起胰腺組織自身消化導致胰腺局部水腫、炎性浸潤、實質壞死等，伴或不伴有其他器官功能障礙的急腹癥[1]。AP的典型癥狀為急性發作的持續性上腹部劇烈疼痛，常向背部放射，伴有腹脹、惡心、嘔吐等臨床表現。目前國際通用的《2012版亞特蘭大急性胰腺炎診療指南》 [2]將急性上腹部疼痛作為AP的診斷指標之一。 同時有研究表明，入院前腹痛持續時間是影響AP預后的因素之一[3]，且疼痛程度與AP臨床結局相關[4]。在AP的治療中，疼痛管理至關重要[5]。目前非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）及阿片類藥物是治療AP疼痛的一線藥物，但NSAIDs藥物可能導致嚴重并發癥如急性腎損傷、高血壓、胃腸道出血等[6]，而阿片類藥物也常可引起成癮或濫用等[7]。最新的薈萃分析[8-9] 也提示這兩類藥物雖能相似程度減輕AP患者的疼痛，但均不能改善AP的臨床結局指標。
內臟性疼痛是指由內臟器官引起的疼痛，包括腸易激綜合征、克羅恩病、胰腺炎等疾病引起的疼痛[10]。胰腺有豐富的神經支配，當發生炎癥反應時，各種因素激活初級神經元，疼痛信號從感覺神經元傳遞到中樞神經系統而產生疼痛[11]。早期針對慢性胰腺炎的研究[12]認為，胰腺組織高壓及導管阻塞是疼痛的誘因。近年來，越來越多研究者開始關注神經源性炎癥在疾病中的作用及機制[13-14]，包括AP疼痛[15]。在AP發生發展過程中，胰腺中浸潤的大量炎癥介質及細胞因子刺激初級傳入神經元，促進神經元激活釋放相關神經肽，與胰腺組織產生相互作用，加重局部炎癥及疼痛[15]。對神經源性炎癥的調控，是AP鎮痛藥物的重要研發方向之一。
胰腺腺泡細胞（pancreatic acinar cells，PACs）及導管細胞可表達多種離子通道，如鉀、鈣和鈉通道，這些離子通道可調控胰腺的外分泌功能，參與AP的發生和發展[16]。不僅如此，胰腺初級感覺神經元上也表達多種離子通道，包括瞬時受體電位通道（transient receptor potential channels，TRP） [17-18]、電壓門控鈣離子通道、酸敏感離子通道等[19]。這些離子通道被不同的刺激物激活，影響AP炎癥和疼痛。目前，多種AP動物模型證明，TRP家族成員瞬時受體電位香草酸亞型1和亞型4（TRPV1和TRPV4）及瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1）在AP疼痛中發揮著重要作用。研究[20]發現，PACs分泌的白三烯B4可作為內源性TRPV1激活物，激活胰腺的初級感覺神經上的TRPV1，從而促進神經末梢釋放P物質（substance P，SP），導致中性粒細胞聚集和胰腺水腫及壞死，這為PACs和感覺神經元之間的交互作用提供了直接證據。在雨蛙素[21]和精氨酸[17]誘導的小鼠AP模型（caerulein-induced acute pancreatitis，CER-AP和L-arginine-induced acute pancreatitis，ARG-AP）中，胰腺感覺神經元上的TRPV1被激活，促進背根神經節釋放神經肽SP和降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP），進而啟動神經源性的炎癥級聯反應。全身給予TRPV1拮抗劑、鞘內注射SP受體或CGRP受體拮抗劑均可減輕疼痛并改善ARG-AP大鼠嚴重程度[17]。然而有研究[22]表明，TRPV1基因敲除并不能改善CER-AP小鼠嚴重程度及減輕疼痛，進而推測初級感覺神經元上可能還有其他通道參與AP疼痛的發生。后續研究[23]發現，TRPV1和TRPA1有協同作用，聯合使用TRPV1和TRPA1拮抗劑比單用可更大程度地減輕疼痛相關行為及降低CER-AP小鼠的嚴重程度。其協同誘導疼痛的機制可能是激活蛋白酶激活受體-2[24]。此外，TRPV4和TRPA1亦有協同作用，TRPV4或TRPA1的基因敲除和藥物抑制都可以減輕CER-AP小鼠相關疼痛[18]；同時，TRPV4和TRPA1的小分子雙重抑制劑也可以減輕CER-AP小鼠的炎癥和疼痛[25]。Swain等[26]進一步探索了TRPV4在AP中的獨立作用，發現TRPV4在PACs中表達，能夠被Piezo1 （一種機械敏感離子通道蛋白）誘導活化的磷脂酶 A2激活，導致持續性的Ca2+內流，損傷PACs，而TRPV4基因敲除對Piezo1激動劑和膽胰管結扎誘導的AP小鼠有保護作用。
神經激肽1受體（neurokinin 1 receptor，NK1R）是SP的內源性受體，在血管內皮細胞、免疫細胞以及PACs上均有表達[27]。這種受體的激活已被證明可以調節各種促炎事件的發生。預防性和治療性使用NK1R拮抗劑CP-96345也已被證明可以顯著降低多種AP模型的嚴重程度。經典的炎性通路分子包括Src激酶家族[28]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC） [29]、絲裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinases，MAPKs） [30]和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB） [31]均參與了SP-NK1R誘導的胰腺損傷。此外，雨蛙素合并脂多糖或精氨酸誘導的SP釋放可通過PKCα/MAPK通路上調白三烯B4，促進中性粒細胞反向遷移引發急性肺損傷[30]。筆者所在團隊的研究[32]表明，中藥復方湯柴芩承氣湯以及其主要成分黃芩苷、大黃素和厚樸酚可抑制SP誘導的NK1R的內化以及β-arrestin1和NF-κB通路的激活，減輕AP相關疼痛及嚴重程度。綜上所述，SP-NK1R在AP炎癥及疼痛中起重要作用。
CGRP是由37個氨基酸組成的肽鏈，主要在C 和Aδ感覺神經纖維中表達，與血液循環及疼痛調控有關[33]。現有研究[34]表明，CGRP也在胰腺神經纖維中表達，并介導AP疼痛。在造模前及造模時給與外源性CGRP能夠改善CER-AP小鼠胰腺血液循環，減輕胰腺組織損傷及局部炎癥，而在AP發生后給藥及破壞感覺神經纖維則會加重AP嚴重程度 [35-37]。在ARG-AP大鼠中，鞘內注射CGRP受體拮抗劑可顯著減少脊髓背角c-Fos的表達，能夠減輕疼痛，但對血清淀粉酶及AP嚴重程度沒有影響[38]。CGRP在AP不同時期及不同部位可能發揮著不同的作用，其機制仍需探索。
此外，T型鈣離子通道在疼痛感知過程中起著至關重要的作用。Nishimura等[39]研究表明，L-半胱氨酸產生的內源性H2S可作用于感覺神經外周末梢的T型鈣離子通道，并參與AP相關疼痛。這意味著對L-半胱氨酸/H2S/T型鈣離子通道通路進行干預，可能對未來臨床治療AP疼痛有一定的作用。另一個研究[40]也發現，H2S靶向Cav3.2 T型鈣離子通道參與AP疼痛的發生，而TRPA1下調在胰腺傷害感受信號中起次要作用。我們近年的一項研究[41]發現， AP中感覺神經元中雙孔鉀離子通道-1/2［TWIK-related K+ （TREK）channels-1/2 （TREK-1/2）］表達下調，C3001a（TREK-1/2激活劑）可以通過激活感覺神經元中的TREK-1/2減輕CER-AP小鼠的炎癥及疼痛。
2022年6月1日，Nature報道了一種用于實時監測大腦和腸道信息交流的新型傳感器—NeuroString[42]，這為研究內臟器官與神經的各種信號傳遞生物分子和電生理信號提供了一種思路和方法。隨著生物科技的日臻完善，對疼痛的認識將會越來越深入，與疼痛相關的通路也逐漸被發現，如最近發現與疼痛相關的離子通道— 電壓門控質子通道[43]和TACAN通道[44]等，其在AP疼痛中又發揮著怎樣的作用還有待研究。利用新技術和新方法破譯內臟器官與神經元的交流方式對疼痛的研究至關重要。神經源性炎癥是胰腺與神經系統的交互方式之一，是AP疼痛的重要機制，對其深入研究可以為AP靶向性鎮痛藥的研發提供思路。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳詠姿、韓晨霞和蔡文浩負責資料整理與論文初稿撰寫；劉婷婷和黃偉負責選題指導與論文修改。
急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是由胰酶異常激活引起胰腺組織自身消化導致胰腺局部水腫、炎性浸潤、實質壞死等，伴或不伴有其他器官功能障礙的急腹癥[1]。AP的典型癥狀為急性發作的持續性上腹部劇烈疼痛，常向背部放射，伴有腹脹、惡心、嘔吐等臨床表現。目前國際通用的《2012版亞特蘭大急性胰腺炎診療指南》 [2]將急性上腹部疼痛作為AP的診斷指標之一。 同時有研究表明，入院前腹痛持續時間是影響AP預后的因素之一[3]，且疼痛程度與AP臨床結局相關[4]。在AP的治療中，疼痛管理至關重要[5]。目前非甾體抗炎藥物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）及阿片類藥物是治療AP疼痛的一線藥物，但NSAIDs藥物可能導致嚴重并發癥如急性腎損傷、高血壓、胃腸道出血等[6]，而阿片類藥物也常可引起成癮或濫用等[7]。最新的薈萃分析[8-9] 也提示這兩類藥物雖能相似程度減輕AP患者的疼痛，但均不能改善AP的臨床結局指標。
內臟性疼痛是指由內臟器官引起的疼痛，包括腸易激綜合征、克羅恩病、胰腺炎等疾病引起的疼痛[10]。胰腺有豐富的神經支配，當發生炎癥反應時，各種因素激活初級神經元，疼痛信號從感覺神經元傳遞到中樞神經系統而產生疼痛[11]。早期針對慢性胰腺炎的研究[12]認為，胰腺組織高壓及導管阻塞是疼痛的誘因。近年來，越來越多研究者開始關注神經源性炎癥在疾病中的作用及機制[13-14]，包括AP疼痛[15]。在AP發生發展過程中，胰腺中浸潤的大量炎癥介質及細胞因子刺激初級傳入神經元，促進神經元激活釋放相關神經肽，與胰腺組織產生相互作用，加重局部炎癥及疼痛[15]。對神經源性炎癥的調控，是AP鎮痛藥物的重要研發方向之一。
胰腺腺泡細胞（pancreatic acinar cells，PACs）及導管細胞可表達多種離子通道，如鉀、鈣和鈉通道，這些離子通道可調控胰腺的外分泌功能，參與AP的發生和發展[16]。不僅如此，胰腺初級感覺神經元上也表達多種離子通道，包括瞬時受體電位通道（transient receptor potential channels，TRP） [17-18]、電壓門控鈣離子通道、酸敏感離子通道等[19]。這些離子通道被不同的刺激物激活，影響AP炎癥和疼痛。目前，多種AP動物模型證明，TRP家族成員瞬時受體電位香草酸亞型1和亞型4（TRPV1和TRPV4）及瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1）在AP疼痛中發揮著重要作用。研究[20]發現，PACs分泌的白三烯B4可作為內源性TRPV1激活物，激活胰腺的初級感覺神經上的TRPV1，從而促進神經末梢釋放P物質（substance P，SP），導致中性粒細胞聚集和胰腺水腫及壞死，這為PACs和感覺神經元之間的交互作用提供了直接證據。在雨蛙素[21]和精氨酸[17]誘導的小鼠AP模型（caerulein-induced acute pancreatitis，CER-AP和L-arginine-induced acute pancreatitis，ARG-AP）中，胰腺感覺神經元上的TRPV1被激活，促進背根神經節釋放神經肽SP和降鈣素基因相關肽（calcitonin-gene-related peptide，CGRP），進而啟動神經源性的炎癥級聯反應。全身給予TRPV1拮抗劑、鞘內注射SP受體或CGRP受體拮抗劑均可減輕疼痛并改善ARG-AP大鼠嚴重程度[17]。然而有研究[22]表明，TRPV1基因敲除并不能改善CER-AP小鼠嚴重程度及減輕疼痛，進而推測初級感覺神經元上可能還有其他通道參與AP疼痛的發生。后續研究[23]發現，TRPV1和TRPA1有協同作用，聯合使用TRPV1和TRPA1拮抗劑比單用可更大程度地減輕疼痛相關行為及降低CER-AP小鼠的嚴重程度。其協同誘導疼痛的機制可能是激活蛋白酶激活受體-2[24]。此外，TRPV4和TRPA1亦有協同作用，TRPV4或TRPA1的基因敲除和藥物抑制都可以減輕CER-AP小鼠相關疼痛[18]；同時，TRPV4和TRPA1的小分子雙重抑制劑也可以減輕CER-AP小鼠的炎癥和疼痛[25]。Swain等[26]進一步探索了TRPV4在AP中的獨立作用，發現TRPV4在PACs中表達，能夠被Piezo1 （一種機械敏感離子通道蛋白）誘導活化的磷脂酶 A2激活，導致持續性的Ca2+內流，損傷PACs，而TRPV4基因敲除對Piezo1激動劑和膽胰管結扎誘導的AP小鼠有保護作用。
神經激肽1受體（neurokinin 1 receptor，NK1R）是SP的內源性受體，在血管內皮細胞、免疫細胞以及PACs上均有表達[27]。這種受體的激活已被證明可以調節各種促炎事件的發生。預防性和治療性使用NK1R拮抗劑CP-96345也已被證明可以顯著降低多種AP模型的嚴重程度。經典的炎性通路分子包括Src激酶家族[28]、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC） [29]、絲裂原活化蛋白激酶家族（mitogen-activated protein kinases，MAPKs） [30]和核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB） [31]均參與了SP-NK1R誘導的胰腺損傷。此外，雨蛙素合并脂多糖或精氨酸誘導的SP釋放可通過PKCα/MAPK通路上調白三烯B4，促進中性粒細胞反向遷移引發急性肺損傷[30]。筆者所在團隊的研究[32]表明，中藥復方湯柴芩承氣湯以及其主要成分黃芩苷、大黃素和厚樸酚可抑制SP誘導的NK1R的內化以及β-arrestin1和NF-κB通路的激活，減輕AP相關疼痛及嚴重程度。綜上所述，SP-NK1R在AP炎癥及疼痛中起重要作用。
CGRP是由37個氨基酸組成的肽鏈，主要在C 和Aδ感覺神經纖維中表達，與血液循環及疼痛調控有關[33]。現有研究[34]表明，CGRP也在胰腺神經纖維中表達，并介導AP疼痛。在造模前及造模時給與外源性CGRP能夠改善CER-AP小鼠胰腺血液循環，減輕胰腺組織損傷及局部炎癥，而在AP發生后給藥及破壞感覺神經纖維則會加重AP嚴重程度 [35-37]。在ARG-AP大鼠中，鞘內注射CGRP受體拮抗劑可顯著減少脊髓背角c-Fos的表達，能夠減輕疼痛，但對血清淀粉酶及AP嚴重程度沒有影響[38]。CGRP在AP不同時期及不同部位可能發揮著不同的作用，其機制仍需探索。
此外，T型鈣離子通道在疼痛感知過程中起著至關重要的作用。Nishimura等[39]研究表明，L-半胱氨酸產生的內源性H2S可作用于感覺神經外周末梢的T型鈣離子通道，并參與AP相關疼痛。這意味著對L-半胱氨酸/H2S/T型鈣離子通道通路進行干預，可能對未來臨床治療AP疼痛有一定的作用。另一個研究[40]也發現，H2S靶向Cav3.2 T型鈣離子通道參與AP疼痛的發生，而TRPA1下調在胰腺傷害感受信號中起次要作用。我們近年的一項研究[41]發現， AP中感覺神經元中雙孔鉀離子通道-1/2［TWIK-related K+ （TREK）channels-1/2 （TREK-1/2）］表達下調，C3001a（TREK-1/2激活劑）可以通過激活感覺神經元中的TREK-1/2減輕CER-AP小鼠的炎癥及疼痛。
2022年6月1日，Nature報道了一種用于實時監測大腦和腸道信息交流的新型傳感器—NeuroString[42]，這為研究內臟器官與神經的各種信號傳遞生物分子和電生理信號提供了一種思路和方法。隨著生物科技的日臻完善，對疼痛的認識將會越來越深入，與疼痛相關的通路也逐漸被發現，如最近發現與疼痛相關的離子通道— 電壓門控質子通道[43]和TACAN通道[44]等，其在AP疼痛中又發揮著怎樣的作用還有待研究。利用新技術和新方法破譯內臟器官與神經元的交流方式對疼痛的研究至關重要。神經源性炎癥是胰腺與神經系統的交互方式之一，是AP疼痛的重要機制，對其深入研究可以為AP靶向性鎮痛藥的研發提供思路。
重要聲明
利益沖突聲明：本研究中的全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：吳詠姿、韓晨霞和蔡文浩負責資料整理與論文初稿撰寫；劉婷婷和黃偉負責選題指導與論文修改。