引用本文： 李義, 馬韻涵, 鄭魯明, 賀青卿. 伴中央區淋巴結轉移的單側甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴結轉移的預測模型. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(1): 60-64. doi: 10.7507/1007-9424.202208003 復制
近年來，臨床預測模型已成為協助醫生進行臨床決策的一個有效工具[1]。分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌的90%[2]，且其中大多數為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）。PTC主要通過淋巴結進行轉移，根據轉移的不同區域可分為中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）和頸側區淋巴結轉移（lateral lymph node metastasis，LLNM），淋巴結清掃成為它必不可少的治療手段[3]。國內外指南均建議對頸側區淋巴結行治療性清掃[4]。既往研究者[5]認為，CLNM是發生頸LLNM危險因素之一，當術中病理檢查結果提示CLNM、但術前影像學不支持頸LLNM時，對于頸側區淋巴結的清掃存在爭議。故為進一步明確CLNM對PTC發生頸LLNM的影響，本研究選擇在發生CLNM的情況下，對單側PTC（unilateral PTC，uni-PTC）患者發生頸LLNM的危險因素進行分析，同時根據危險因素建立對它進行預測的模型，輔助外科醫生在術中進行淋巴結清掃范圍的選擇，以提高治療效果。
1 資料與方法
1.1 研究患者的納入和排除標準
回顧性分析2018年5月至2021年12月期間在解放軍第九六〇醫院（簡稱“我院”）甲狀腺乳腺外科行甲狀腺手術的患者。患者的納入標準：① 術中冰凍及術后病理證實為uni-PTC且發生了CLNM；② 行患側中央區和頸側區淋巴結清掃術；③ 有術前穿刺或術后病理檢查了BRAFV600E；④ 臨床資料完整。排除標準：① 術后病理檢查結果為其他類型甲狀腺癌；② 術前影像學顯示頸側區淋巴結可疑轉移或穿刺頸側區可疑淋巴結明確轉移；③ 二次手術；④ 雙側或峽部PTC患者。
1.2 手術方法
患者均行患側甲狀腺切除+峽部切除，頸部淋巴結的清掃范圍為患側中央區淋巴結清掃；術中送快速冰凍病理檢查，術前向患者及其代理人充分溝通并告知，若存在CLNM時頸LLNM的風險和頸側區清掃的相關操作和利弊，由患者及其代理人決定是否行頸側區淋巴結清掃，范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區。
1.3 收集資料
術前資料：性別，年齡，BRAFV600E突變情況；影像學資料：有無伴微鈣化，病灶是否位于甲狀腺上極；術中資料：CLNM數目，CLNM率（CLNM數目占中央區淋巴結清掃總數目的百分比），病灶數目，有無腺外侵犯，病灶最大直徑，是否合并橋本甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫，有無喉前、氣管前、氣管食管溝淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）；術后資料：有無頸LLNM。為便于數據分析及建模，將連續性變量通過計算其約登指數得出最佳截斷值后轉換為二分類變量；根據第8版美國癌癥聯合委員會指南將年齡的最佳截斷值定為55歲。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析及共線性診斷。計數資料用頻數和百分率表示，組間比較使用成組χ2檢驗。為排除CLNM數目與CLNM率自變量之間存在共線性的問題，對它進行共線性診斷，結果示方差膨脹因子均<5 （方差膨脹因子>10表示兩自變量有共線性存在），提示兩者無共線性關系。對納入的患者采用簡單隨機抽樣法按7∶3比例隨機分為建模組和驗證組。采用logistic回歸進行單因素和多因素分析建模組患者頸LLNM發生的風險因素，將多因素分析結果中P<0.05的因素作為伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素并以此構建預測模型。采用4.1.2版本的R軟件中的“pROC”包繪制預測模型的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算此曲線下面積（area under ROC curve，AUC），AUC 0.5~0.7為低區分度，0.7~0.9為中區分度，>0.9為高區分度。用R軟件中“rms”包繪制校正曲線，用來評價預測模型的校準度，同時繪制出對應的列線圖。采用ROC曲線計算病灶最大直徑、CLNM數目及CLNM率的最佳臨界值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共納入237例患者，其中建模組158例、驗證組79例。比較建模組和驗證組的基線資料（采用ROC曲線計算病灶最大直徑、CLNM數目及CLNM率的最佳臨界值分別為1 cm、4個及0.414），2組患者的基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
建模組與驗證組患者的臨床病理特征比較結果（例）
2.2 建模組患者LLNM情況
建模組158例患者中發生頸LLNM患者84例。單因素分析影響頸LLNM發生的因素結果（表2）發現，病灶最大直徑、病灶數目、BRAFV600E、腺外侵犯、伴微鈣化、CLNM數目≥4枚、CLNM率≥0.414、喉前LNM及病灶位于上極與伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM有關（P<0.05）。根據既往研究[6]結果，是否合并結節性甲狀腺腫為PTC患者發生頸LLNM的危險因素之一，故將單因素分析結果中有統計學意義及既往研究認為的危險因素納入進行logistic回歸多因素分析結果（表3）發現，病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、有腺外侵犯、CLNM率≥0.414、病灶位于上極的伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的概率增大（P<0.05），未發現BRAFV600E、CLNM數目≥4枚、伴微鈣化、喉前LNM及合并結節性甲狀腺腫與此有關（P>0.05）。
表2
建模組患者頸LLNM單因素分析結果
表3
建模組患者頸LLNM多因素分析結果
2.3 構建預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖
根據多因素分析結果篩選出的因素構建預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖（圖1a），該列線圖在建模組和驗證組中預測頸LLNM發生的AUC分別為0.834 ［95%CI （0.771，0.896）］和0.761 ［95%CI （0.651，0.871）］，見圖1b。建模組（圖1c）和驗證組（圖1d）校正曲線和列線圖的預測概率與實際情況較為一致。
圖1
示構建的預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖（a）及該列線圖預測頸LLNM發生的ROC曲線（b）以及建模組（c）和驗證組（d）的校準曲線圖
3 討論
近年來，甲狀腺癌發病率居惡性腫瘤中第7位[7]。我院甲狀腺乳腺外科通過對2 038例甲狀腺癌患者的臨床資料分析發現，有600例患者發生頸LLNM，占比32.0%，且發現頸LLNM是影響患者無病生存的危險因素之一[8]。關于PTC淋巴結清掃范圍存在許多爭議，美國甲狀腺學會的指南[9]對于中央區淋巴結預防性清掃持謹慎態度，認為中央區預防性淋巴結清掃可應用于T3、T4期PTC和一些計劃行后續治療的患者，而對T1、T2期及無腺外侵犯的患者不推薦行中央區淋巴結預防性清掃；頸側區淋巴結的處理則根據患者術前檢查及穿刺病理檢查結果，對高度懷疑及病理檢查結果證實的頸LLNM患者行治療性淋巴結清掃。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[10]指出，對于PTC患者的中央區淋巴結建議積極行預防性清掃，頸側區淋巴結建議行治療性清掃。有研究者[11]認為，隱匿性轉移灶可影響患者預后，造成術后復發可能。對于一些臨床淋巴結陰性的PTC患者難以判斷是否存在隱匿性或跳躍式轉移的情況，是否行頸側區淋巴結清掃存在爭議[12]。本研究通過研究分析伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的危險因素并建立預測模型對此予以驗證。
PTC淋巴結有區域性轉移的特點，較為常見的轉移區域為ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區，Ⅴ區轉移較少見，針對cN0的PTC患者建議ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區為頸側區淋巴結清掃的最小范圍[13]。而Won等[14]的薈萃分析結果認為，對于高分化甲狀腺癌頸LLNM時是否清掃Ⅴ區在術后復發率方面無統計學意義，并認為清掃Ⅴ區可能發生肩功能損傷等并發癥。本研究中的頸側區淋巴結清掃范圍為ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區，也不包括Ⅴ區。Liu等[15]對995例PTC患者進行回顧性分析得出，CLNM為PTC發生頸LLNM的危險因素。
本研究單因素分析結果發現，病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、BRAFV600E陽性、有腺外侵犯、伴微鈣化、CLNM數目≥4枚、CLNM率≥0.414、喉前LNM及病灶位于甲狀腺上極與伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM有關（P<0.05），并且多因素分析結果顯示，其中病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、有腺外侵犯、CLNM率≥0.414及病灶位于甲狀腺上極增加頸LLNM發生的概率（P<0.05）。本研究中以CLNM數目≥4個和CLNM率≥0.414作為危險因素進行分析僅發現CLNM率≥0.414增加頸LLNM發生概率，與既往研究[16]結果稍有差異，原因需進一步探討，也可能與本研究樣本量較少有關。以轉移率進行分析，可排除因不同手術方式而造成清掃淋巴結數目的差異，減少誤差。相關研究者[17-18]將腺外侵犯分為明顯腺外侵犯和微小腺外侵犯，但不管是何種腺外侵犯均為LNM的危險因素之一。本研究中將微小腺外侵犯和明顯腺外侵犯一起納入進行分析發現，腺外侵犯為伴有CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素之一。有研究者[19-20]認為，病灶位置可能為PTC發生淋巴結跳躍性轉移的危險因素，且證實了位于甲狀腺上極的病灶更易發生淋巴結跳躍性轉移。本研究同樣得出病灶位于甲狀腺上極增加頸LLNM發生概率，更有研究者[21]發現病灶位于甲狀腺上極為Ⅱb區LNM的危險因素之一。既往研究[22]表明，病灶最大直徑>1 cm、腺外侵犯及CLNM數目≥1為PTC發生頸LLNM的危險因素，本研究分析得出病灶最大直徑>1 cm、多發病灶增加頸LLNM發生概率。細針穿刺活檢細胞學檢測聯合BRAFV600E突變檢測能有效提高甲狀腺結節良惡性診斷的準確性，甚至在術前判斷頸LLNM情況[23]，BRAFV600E突變可增加頸LNM概率[24]；本研究單因素分析發現，BRAFV600E突變與伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM有關，但在多因素分析結果中未發現差異有統計學意義。本研究構建的列線圖在建模組及驗證組中均有較好的區分度（AUC>0.7），且校正曲線表明預測概率和實際概率較為一致。
綜上，本研究通過分析伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素并建立臨床預測模型，將預測概率可視化，能更好地協助術者進行術中臨床決策，為患者選擇更好的治療方案。但作為回顧性研究仍有不足：首先，使用的驗證方法為內部驗證，缺少外部驗證；其次，臨床資料不完善、未行頸側區淋巴結清掃的患者均未納入，可能會造成選擇性偏倚。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：賀青卿提出研究思路及對論文修改和完善；李義負責方案的研究設計、撰寫論文；馬韻涵負責方案的研究設計及對論文修改和完善；鄭魯明對論文修改和完善。
倫理聲明：本研究通過了解放軍第九六〇醫院倫理委員會審批 ［批文編號：（2022）科研倫理審第（57）號］。
近年來，臨床預測模型已成為協助醫生進行臨床決策的一個有效工具[1]。分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌的90%[2]，且其中大多數為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）。PTC主要通過淋巴結進行轉移，根據轉移的不同區域可分為中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）和頸側區淋巴結轉移（lateral lymph node metastasis，LLNM），淋巴結清掃成為它必不可少的治療手段[3]。國內外指南均建議對頸側區淋巴結行治療性清掃[4]。既往研究者[5]認為，CLNM是發生頸LLNM危險因素之一，當術中病理檢查結果提示CLNM、但術前影像學不支持頸LLNM時，對于頸側區淋巴結的清掃存在爭議。故為進一步明確CLNM對PTC發生頸LLNM的影響，本研究選擇在發生CLNM的情況下，對單側PTC（unilateral PTC，uni-PTC）患者發生頸LLNM的危險因素進行分析，同時根據危險因素建立對它進行預測的模型，輔助外科醫生在術中進行淋巴結清掃范圍的選擇，以提高治療效果。
1 資料與方法
1.1 研究患者的納入和排除標準
回顧性分析2018年5月至2021年12月期間在解放軍第九六〇醫院（簡稱“我院”）甲狀腺乳腺外科行甲狀腺手術的患者。患者的納入標準：① 術中冰凍及術后病理證實為uni-PTC且發生了CLNM；② 行患側中央區和頸側區淋巴結清掃術；③ 有術前穿刺或術后病理檢查了BRAFV600E；④ 臨床資料完整。排除標準：① 術后病理檢查結果為其他類型甲狀腺癌；② 術前影像學顯示頸側區淋巴結可疑轉移或穿刺頸側區可疑淋巴結明確轉移；③ 二次手術；④ 雙側或峽部PTC患者。
1.2 手術方法
患者均行患側甲狀腺切除+峽部切除，頸部淋巴結的清掃范圍為患側中央區淋巴結清掃；術中送快速冰凍病理檢查，術前向患者及其代理人充分溝通并告知，若存在CLNM時頸LLNM的風險和頸側區清掃的相關操作和利弊，由患者及其代理人決定是否行頸側區淋巴結清掃，范圍為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ區。
1.3 收集資料
術前資料：性別，年齡，BRAFV600E突變情況；影像學資料：有無伴微鈣化，病灶是否位于甲狀腺上極；術中資料：CLNM數目，CLNM率（CLNM數目占中央區淋巴結清掃總數目的百分比），病灶數目，有無腺外侵犯，病灶最大直徑，是否合并橋本甲狀腺炎、結節性甲狀腺腫，有無喉前、氣管前、氣管食管溝淋巴結轉移（lymph node metastasis，LNM）；術后資料：有無頸LLNM。為便于數據分析及建模，將連續性變量通過計算其約登指數得出最佳截斷值后轉換為二分類變量；根據第8版美國癌癥聯合委員會指南將年齡的最佳截斷值定為55歲。
1.4 統計學方法
采用SPSS 26.0統計軟件對數據進行分析及共線性診斷。計數資料用頻數和百分率表示，組間比較使用成組χ2檢驗。為排除CLNM數目與CLNM率自變量之間存在共線性的問題，對它進行共線性診斷，結果示方差膨脹因子均<5 （方差膨脹因子>10表示兩自變量有共線性存在），提示兩者無共線性關系。對納入的患者采用簡單隨機抽樣法按7∶3比例隨機分為建模組和驗證組。采用logistic回歸進行單因素和多因素分析建模組患者頸LLNM發生的風險因素，將多因素分析結果中P<0.05的因素作為伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素并以此構建預測模型。采用4.1.2版本的R軟件中的“pROC”包繪制預測模型的受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算此曲線下面積（area under ROC curve，AUC），AUC 0.5~0.7為低區分度，0.7~0.9為中區分度，>0.9為高區分度。用R軟件中“rms”包繪制校正曲線，用來評價預測模型的校準度，同時繪制出對應的列線圖。采用ROC曲線計算病灶最大直徑、CLNM數目及CLNM率的最佳臨界值。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 納入患者的基本情況
本研究共納入237例患者，其中建模組158例、驗證組79例。比較建模組和驗證組的基線資料（采用ROC曲線計算病灶最大直徑、CLNM數目及CLNM率的最佳臨界值分別為1 cm、4個及0.414），2組患者的基線資料比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1
建模組與驗證組患者的臨床病理特征比較結果（例）
2.2 建模組患者LLNM情況
建模組158例患者中發生頸LLNM患者84例。單因素分析影響頸LLNM發生的因素結果（表2）發現，病灶最大直徑、病灶數目、BRAFV600E、腺外侵犯、伴微鈣化、CLNM數目≥4枚、CLNM率≥0.414、喉前LNM及病灶位于上極與伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM有關（P<0.05）。根據既往研究[6]結果，是否合并結節性甲狀腺腫為PTC患者發生頸LLNM的危險因素之一，故將單因素分析結果中有統計學意義及既往研究認為的危險因素納入進行logistic回歸多因素分析結果（表3）發現，病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、有腺外侵犯、CLNM率≥0.414、病灶位于上極的伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的概率增大（P<0.05），未發現BRAFV600E、CLNM數目≥4枚、伴微鈣化、喉前LNM及合并結節性甲狀腺腫與此有關（P>0.05）。
表2
建模組患者頸LLNM單因素分析結果
表3
建模組患者頸LLNM多因素分析結果
2.3 構建預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖
根據多因素分析結果篩選出的因素構建預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖（圖1a），該列線圖在建模組和驗證組中預測頸LLNM發生的AUC分別為0.834 ［95%CI （0.771，0.896）］和0.761 ［95%CI （0.651，0.871）］，見圖1b。建模組（圖1c）和驗證組（圖1d）校正曲線和列線圖的預測概率與實際情況較為一致。
圖1
示構建的預測伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的列線圖（a）及該列線圖預測頸LLNM發生的ROC曲線（b）以及建模組（c）和驗證組（d）的校準曲線圖
3 討論
近年來，甲狀腺癌發病率居惡性腫瘤中第7位[7]。我院甲狀腺乳腺外科通過對2 038例甲狀腺癌患者的臨床資料分析發現，有600例患者發生頸LLNM，占比32.0%，且發現頸LLNM是影響患者無病生存的危險因素之一[8]。關于PTC淋巴結清掃范圍存在許多爭議，美國甲狀腺學會的指南[9]對于中央區淋巴結預防性清掃持謹慎態度，認為中央區預防性淋巴結清掃可應用于T3、T4期PTC和一些計劃行后續治療的患者，而對T1、T2期及無腺外侵犯的患者不推薦行中央區淋巴結預防性清掃；頸側區淋巴結的處理則根據患者術前檢查及穿刺病理檢查結果，對高度懷疑及病理檢查結果證實的頸LLNM患者行治療性淋巴結清掃。《中國臨床腫瘤學會（CSCO）分化型甲狀腺癌診療指南2021》[10]指出，對于PTC患者的中央區淋巴結建議積極行預防性清掃，頸側區淋巴結建議行治療性清掃。有研究者[11]認為，隱匿性轉移灶可影響患者預后，造成術后復發可能。對于一些臨床淋巴結陰性的PTC患者難以判斷是否存在隱匿性或跳躍式轉移的情況，是否行頸側區淋巴結清掃存在爭議[12]。本研究通過研究分析伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM的危險因素并建立預測模型對此予以驗證。
PTC淋巴結有區域性轉移的特點，較為常見的轉移區域為ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區，Ⅴ區轉移較少見，針對cN0的PTC患者建議ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區為頸側區淋巴結清掃的最小范圍[13]。而Won等[14]的薈萃分析結果認為，對于高分化甲狀腺癌頸LLNM時是否清掃Ⅴ區在術后復發率方面無統計學意義，并認為清掃Ⅴ區可能發生肩功能損傷等并發癥。本研究中的頸側區淋巴結清掃范圍為ⅡA、Ⅲ、Ⅳ區，也不包括Ⅴ區。Liu等[15]對995例PTC患者進行回顧性分析得出，CLNM為PTC發生頸LLNM的危險因素。
本研究單因素分析結果發現，病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、BRAFV600E陽性、有腺外侵犯、伴微鈣化、CLNM數目≥4枚、CLNM率≥0.414、喉前LNM及病灶位于甲狀腺上極與伴CLNM的uni-PTC患者發生頸LLNM有關（P<0.05），并且多因素分析結果顯示，其中病灶最大直徑>1 cm、多發病灶、有腺外侵犯、CLNM率≥0.414及病灶位于甲狀腺上極增加頸LLNM發生的概率（P<0.05）。本研究中以CLNM數目≥4個和CLNM率≥0.414作為危險因素進行分析僅發現CLNM率≥0.414增加頸LLNM發生概率，與既往研究[16]結果稍有差異，原因需進一步探討，也可能與本研究樣本量較少有關。以轉移率進行分析，可排除因不同手術方式而造成清掃淋巴結數目的差異，減少誤差。相關研究者[17-18]將腺外侵犯分為明顯腺外侵犯和微小腺外侵犯，但不管是何種腺外侵犯均為LNM的危險因素之一。本研究中將微小腺外侵犯和明顯腺外侵犯一起納入進行分析發現，腺外侵犯為伴有CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素之一。有研究者[19-20]認為，病灶位置可能為PTC發生淋巴結跳躍性轉移的危險因素，且證實了位于甲狀腺上極的病灶更易發生淋巴結跳躍性轉移。本研究同樣得出病灶位于甲狀腺上極增加頸LLNM發生概率，更有研究者[21]發現病灶位于甲狀腺上極為Ⅱb區LNM的危險因素之一。既往研究[22]表明，病灶最大直徑>1 cm、腺外侵犯及CLNM數目≥1為PTC發生頸LLNM的危險因素，本研究分析得出病灶最大直徑>1 cm、多發病灶增加頸LLNM發生概率。細針穿刺活檢細胞學檢測聯合BRAFV600E突變檢測能有效提高甲狀腺結節良惡性診斷的準確性，甚至在術前判斷頸LLNM情況[23]，BRAFV600E突變可增加頸LNM概率[24]；本研究單因素分析發現，BRAFV600E突變與伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM有關，但在多因素分析結果中未發現差異有統計學意義。本研究構建的列線圖在建模組及驗證組中均有較好的區分度（AUC>0.7），且校正曲線表明預測概率和實際概率較為一致。
綜上，本研究通過分析伴CLNM的uni-PTC發生頸LLNM的危險因素并建立臨床預測模型，將預測概率可視化，能更好地協助術者進行術中臨床決策，為患者選擇更好的治療方案。但作為回顧性研究仍有不足：首先，使用的驗證方法為內部驗證，缺少外部驗證；其次，臨床資料不完善、未行頸側區淋巴結清掃的患者均未納入，可能會造成選擇性偏倚。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：賀青卿提出研究思路及對論文修改和完善；李義負責方案的研究設計、撰寫論文；馬韻涵負責方案的研究設計及對論文修改和完善；鄭魯明對論文修改和完善。
倫理聲明：本研究通過了解放軍第九六〇醫院倫理委員會審批 ［批文編號：（2022）科研倫理審第（57）號］。
