引用本文： 周偉, 吳河水. 鐵死亡機制在胰腺癌中的研究現狀及未來展望. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(3): 364-368. doi: 10.7507/1007-9424.202209012 復制
胰腺癌是消化系統中惡性程度最高的腫瘤之一，其早期診斷困難且患者預后極差。近年來，胰腺癌發病率呈逐年上升趨勢，2021年的流行病學統計數據[1]顯示，胰腺癌患者術后中位生存期不足20個月，5年生存率低于10%，是目前預后最差的惡性腫瘤之一。在我國，胰腺癌位居惡性腫瘤死亡率的前10位[2]。當前胰腺癌的各種治療手段如手術、放化療、免疫治療等均難以有效延長患者的生存時間，因此迫切需要尋找新的治療靶點。鐵死亡是2012年由Stockwell團隊發現并命名的一種依賴鐵聚集的非凋亡型細胞死亡形式[3]，屬于程序性細胞死亡的一種，其分子生物學特征包括鐵離子過載、活性氧（reactive oxygen species，ROS）堆積、脂質過氧化等[4]。發生鐵死亡細胞的線粒體出現體積縮小、嵴減少或消失、細胞外膜斷裂等現象。近年來研究[5-6]發現，鐵死亡機制廣泛參與腫瘤發生及發展的調控，因此成為了腫瘤研究的新熱點。筆者通過對鐵死亡的分子機制以及它在胰腺癌中的研究進展進行綜述，以期為胰腺癌診治提供新思路。
1 鐵死亡的分子機制
鐵死亡的核心機制包括脂質過氧化及繼發的細胞漿膜破壞導致細胞死亡[6]。在鐵死亡的發生過程中，細胞內的鐵離子水平是誘導脂質過氧化以及鐵死亡的關鍵因素。鐵離子與過氧化氫可通過芬頓反應（一種線粒體電子傳遞導致的連鎖反應）而產生ROS。ROS與多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）發生氧化反應后，脂質過氧化物的堆積會誘導DNA損傷以及細胞膜的裂解，從而導致細胞的死亡。
鐵死亡包括脂質ROS的形成和鐵的作用兩個關鍵環節（圖1）：① 脂質ROS的形成。細胞膜脂質的PUFA首先在酰基輔酶A的介導下合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的作用下酰基化，生成PUFA酰基輔酶A；再在溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3的作用下酯化，生成含PUFA的磷脂（PUFA containing phospholipids，PUFA-PL），PUFA-PL通過脂質過氧化反應最終形成脂質過氧化物。在鐵存在的情況下，脂質過氧化物能形成有毒性的脂質自由基如烷氧自由基等造成細胞損傷，這些自由基能轉移鄰近PUFAs的質子，通過脂質氧化反應形成脂質ROS，進一步傳遞氧化性損傷。脂質ROS介導的細胞損傷是鐵死亡發生的必要條件之一。② 鐵的作用。正常細胞中鐵的含量處于穩態水平。細胞內鐵含量升高時，過量的鐵離子對細胞內具有毒性作用，Fe2+ 通過芬頓反應產生ROS并引發鐵死亡。鐵離子過載是鐵死亡過程的重要特征，各種鐵螯合劑均能抑制細胞的鐵死亡，其他二價金屬離子不具備此類作用。
圖1
示鐵死亡的核心分子機制
cystine：胱氨酸；GSH：谷胱甘肽；AA-CoA：乙酰乙酰輔酶A；LPCAT：溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶；TFR-1：轉鐵蛋白受體1；STEAP3：前列腺六跨膜上皮抗原3；Fenton reaction：芬頓反應；cell membrane disintegration：細胞膜裂解；DNA damage：DNA損傷；lipid peroxidation：脂質過氧化
鐵死亡與細胞代謝密切相關，而腫瘤細胞的發展過程中伴隨有多種代謝異常，因此，腫瘤的發生、發展與鐵死亡密切相關[7-9]。胰腺癌細胞在發生、發展過程中也存在因代謝異常引起的鐵死亡失衡，進而引發胰腺癌細胞異常增殖，從而導致胰腺癌進展，因此，對鐵死亡的研究有望為胰腺癌治療尋找新的藥物治療靶點及治療途徑[10-11]。
2 鐵死亡的信號通路及其調控機制
2.1 鐵代謝異常與鐵死亡
細胞外鐵離子（Fe3+）與轉鐵蛋白結合，并通過細胞膜表面的轉鐵蛋白受體1經內吞作用進入細胞內；隨后Fe3+ 被前列腺六跨膜上皮抗原3還原為Fe2+ 并通過二價鐵離子轉運蛋白1轉運到細胞核中；Fe2+ 在細胞核中以鐵蛋白形式儲存，同時鐵蛋白作為核因子紅細胞2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）的下游調控基因，受p62-KEAP1-NRF2信號通路的調控。細胞內過量Fe2+ 催化芬頓反應，其中Fe2+ 與過氧化氫反應生成Fe3+ 和羥基自由基，其中羥基自由基是一種ROS，可以破壞蛋白質、脂質和DNA，影響細胞膜的功能，導致細胞死亡[12]。乳轉鐵蛋白是轉鐵蛋白家族的成員，并由神經前體細胞發育性下調因子4所調控。有研究[13]報道，神經前體細胞發育性下調因子4介導的乳轉鐵蛋白的降解抑制了胰腺癌細胞內鐵的積累及繼發氧化損傷誘導的鐵死亡；此外，脂質運載蛋白2可與鐵載體（一種鐵離子結合蛋白）相互作用，調節細胞內外鐵離子水平，它與胰腺癌惡性生物學行為關系密切，抑制其表達可以抑制胰腺癌細胞侵襲及血管生成能力[14]。
2.2 糖酵解與鐵死亡
糖酵解是腫瘤特有的代謝特征之一，腫瘤細胞為了適應快速生長從而依賴于無氧糖酵解進行供能，被稱為Warburg效應。糖酵解觸發了腫瘤細胞的代謝異常，同時促進了腫瘤的生長并與化學藥物治療耐藥相關[15]。有研究者[16]發現，葡萄糖轉運蛋白家族的溶質載體家族2（易化葡萄糖轉運蛋白）成員1（solute carrier family 2-facilitated glucose transporter member 1，SLC2A1）在高糖環境下增加胰腺癌細胞葡萄糖量攝取并上調糖酵解水平，糖酵解過程中可以激活丙酮酸脫氫酶激酶4，增加胰腺癌細胞丙酮酸氧化，最終促進脂質過氧化依賴性鐵死亡，而當糖酵解水平下降時，胰腺癌細胞會產生鐵死亡抗性，抑制胰腺癌細胞中丙酮酸脫氫酶激酶4的表達可以逆轉鐵死亡抗性。除了SLC2A1外，該家族另一成員SLC7A11同樣參與鐵死亡調控，敲除胰腺癌細胞中的SLC7A11，可通過耗竭谷胱甘肽而引起鐵死亡，同時增加胰腺癌細胞對吉西他濱及鉑類藥物的敏感性[17]。還有研究[18]結果提示，SLC7A11可以通過多種機制調控鐵死亡，具有成為腫瘤生物標志物的潛在價值。
2.3 胱氨酸/谷氨酸轉運受體與鐵死亡
system Xc–是由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基所組成的氨基酸轉運體，轉運胱氨酸參與細胞內谷胱甘肽的合成（圖1）。對system Xc–的抑制會導致SLC7A11表達的代償性上調，阻礙胱氨酸的吸收進而引發鐵死亡。Wen等[19]發現，細胞內谷胱甘肽的減少會抑制谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GPX）的活性，GPX的活性下降會抑制它對過氧化氫和氫過氧化物的降解能力，引起脂質ROS的生成和蓄積并導致鐵死亡的發生。鐵死亡激動劑Erastin特異性抑制system Xc–中的SLC7A11亞基，阻礙了谷胱甘肽的合成，導致GPX活性降低及脂質ROS的堆積，引起細胞的鐵死亡[20]；另也有研究[21-23]報道，鐵死亡激動劑RSL3在多種腫瘤細胞中具有抑制GPX4表達并誘導鐵死亡的發生。GPX4是鐵死亡重要的調控分子之一，也是目前鐵死亡研究的重要靶點。
2.4 p53介導的鐵死亡
p53是重要的抑癌基因，它介導的細胞周期抑制、衰老、凋亡在腫瘤的發生及發展過程中有重要作用。p53可以通過轉錄依賴性和非轉錄依賴性兩種途徑參與鐵死亡的調控。p53可與SLC7A11啟動子區域結合，在轉錄水平抑制其表達可引發鐵死亡[24]。在肝癌細胞中，p53可以通過調控鋅指蛋白ZNF498的表達從而促進鐵死亡[25]。花生四烯酸-12-脂氧合酶是脂氧酶家族中的一員，它的激活能使PUFAs發生氧化，從而引發鐵死亡。p53可以激活腫瘤細胞中的花生四烯酸-12-脂氧合酶并引起鐵死亡[26]。p53可以通過多種不同分子機制參與鐵死亡調節，未來有望基于p53對于鐵死亡的調控作用而提供新的腫瘤治療策略。
2.5 鐵死亡的其他調節通路
硫化氫可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶通路使p62發生磷酸化，導致細胞內ROS的蓄積并通過p62依賴的NRF2-KEAP1途徑誘導鐵死亡[27]。高表達葡萄糖轉運蛋白1的胰腺癌細胞可以將脫氫抗壞血酸（氧化的維生素C）轉運至細胞內，激活腺苷酸活化蛋白激酶/NRF2/血紅素加氧酶1通路，引起ROS的蓄積并導致鐵死亡[28]。
3 鐵死亡對胰腺癌的調控作用及轉化研究潛力
近年來胰腺癌的治療手段進展緩慢，尤其是晚期胰腺癌，化學藥物治療方案僅有吉西他濱單用或聯合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX等少數方案，其整體有效率較低。免疫、靶向治療目前在胰腺癌的治療中收效甚微[29]。因此，開發新的治療藥物多年來一直是胰腺癌研究的熱點。鐵死亡機制具有誘導腫瘤細胞死亡的作用，也成為了腫瘤治療的一種新途徑。
K-ras是胰腺癌最常見的突變基因之一，超過50%的胰腺癌合并有K-ras基因突變，也是胰腺癌最重要的驅動基因之一[30]。采用基因編輯技術構建的KPC（K-ras-G12D/TP53/Pdx1-cre）小鼠是目前應用最廣泛的自發胰腺癌小鼠模型之一。有研究者[31]建立KC（K-ras-G12D/Pdx1-cre）小鼠模型，通過敲除GPX4、給予高鐵飲食、靜脈注射鐵死亡抑制劑lipoxstatin-1，發現這3種干預方式都可以抑制KC小鼠模型胰腺癌細胞的鐵死亡并延緩腫瘤的進展速度。
有研究者[32]使用一種GPX4的小分子抑制劑QD394，發現它可以破壞胰腺癌細胞中GPX4的蛋白穩定性，從而引發胰腺癌細胞鐵死亡。此外，還有研究者[33]構建了一種pH敏感的酸激活納米顆粒，用于包裹GPX4的常用抑制劑RSL3，在黑色素瘤和乳腺癌細胞中可以有效誘導鐵死亡并增強腫瘤對免疫治療的應答。
維替泊芬最早用于眼底疾病治療，近年來發現它具有抗腫瘤作用。有研究者[34]使用化學修飾的手段給維替泊芬添加一個靶向GPX4的光降解靶向嵌合體基團，在體外實驗中，在光催化下可以有效降解GPX4誘導胰腺癌細胞鐵死亡并抑制其生長。維替泊芬還可以作為聲波動力學治療增敏劑激活富氧聲動力療法并誘導乳腺癌細胞產生鐵死亡[35]。
近年來研究[36]發現，經典抗瘧疾藥物青蒿琥酯也在肝癌、胃癌等多種腫瘤中具有良好的抗腫瘤作用。青蒿琥酯等藥物最初用于其他疾病治療，但近年來研究者發現它在胰腺癌等腫瘤中也具有抗腫瘤效應且藥物安全性較好，未來可能在胰腺癌治療中發揮更大的作用。Ooko等[37]在K-ras突變的胰腺癌細胞中發現，青蒿琥酯可以誘導ROS產生并引發鐵死亡，且對正常胰腺導管上皮細胞無顯著毒性作用。
另一種名為魯斯可皂苷元（1β，3β，25R-螺環-5-烯-1，3-二醇）的植物提取物也被發現可通過誘導鐵死亡來殺傷胰腺癌細胞，且對正常組織無明顯毒性，未來有望成為治療胰腺癌的新藥物[38]。除了胰腺癌外，魯斯可皂苷元在肺癌及結腸癌中也具有抗腫瘤作用，不過其抗腫瘤作用為非鐵死亡途徑[39-40]。
總之，鐵死亡作為一種新的程序性細胞死亡類型，從被發現至今只有十年時間，但目前鐵死亡的研究結果已經展現出未來在胰腺癌治療領域進行轉化研究的潛力，若能有藥物研發成功，有望為胰腺癌藥物治療提供新的選擇。
4 小結及未來展望
鐵死亡是一種不同于自噬、凋亡及壞死的程序性細胞死亡方式，其特點是，細胞內鐵依賴性脂質過氧化物的累積，進而導致游離鐵離子濃度增加，最終導致細胞死亡。鐵死亡在腫瘤發生、發展及治療中的作用不斷被揭示，已成為腫瘤研究的新熱點之一。現有研究發現，誘導鐵死亡可以促進胰腺癌細胞死亡，同時與其他抗腫瘤藥物可以產生協同作用增強胰腺癌治療的敏感性。因此，鐵死亡機制在胰腺癌研究中具有重要的價值。目前對于鐵死亡的研究仍有許多未知的領域，對于其中的分子機制仍知之甚少。未來隨著對于鐵死亡研究的不斷深入，有望為胰腺癌治療提供新思路并發掘新的藥物研發靶點。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周偉負責文獻查閱及文稿撰寫；吳河水負責選題指導及質量控制。
志謝：感謝郭豐博士和陳韜羽博士在文獻查閱及論文構思中提供的幫助。
胰腺癌是消化系統中惡性程度最高的腫瘤之一，其早期診斷困難且患者預后極差。近年來，胰腺癌發病率呈逐年上升趨勢，2021年的流行病學統計數據[1]顯示，胰腺癌患者術后中位生存期不足20個月，5年生存率低于10%，是目前預后最差的惡性腫瘤之一。在我國，胰腺癌位居惡性腫瘤死亡率的前10位[2]。當前胰腺癌的各種治療手段如手術、放化療、免疫治療等均難以有效延長患者的生存時間，因此迫切需要尋找新的治療靶點。鐵死亡是2012年由Stockwell團隊發現并命名的一種依賴鐵聚集的非凋亡型細胞死亡形式[3]，屬于程序性細胞死亡的一種，其分子生物學特征包括鐵離子過載、活性氧（reactive oxygen species，ROS）堆積、脂質過氧化等[4]。發生鐵死亡細胞的線粒體出現體積縮小、嵴減少或消失、細胞外膜斷裂等現象。近年來研究[5-6]發現，鐵死亡機制廣泛參與腫瘤發生及發展的調控，因此成為了腫瘤研究的新熱點。筆者通過對鐵死亡的分子機制以及它在胰腺癌中的研究進展進行綜述，以期為胰腺癌診治提供新思路。
1 鐵死亡的分子機制
鐵死亡的核心機制包括脂質過氧化及繼發的細胞漿膜破壞導致細胞死亡[6]。在鐵死亡的發生過程中，細胞內的鐵離子水平是誘導脂質過氧化以及鐵死亡的關鍵因素。鐵離子與過氧化氫可通過芬頓反應（一種線粒體電子傳遞導致的連鎖反應）而產生ROS。ROS與多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）發生氧化反應后，脂質過氧化物的堆積會誘導DNA損傷以及細胞膜的裂解，從而導致細胞的死亡。
鐵死亡包括脂質ROS的形成和鐵的作用兩個關鍵環節（圖1）：① 脂質ROS的形成。細胞膜脂質的PUFA首先在酰基輔酶A的介導下合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）的作用下酰基化，生成PUFA酰基輔酶A；再在溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3的作用下酯化，生成含PUFA的磷脂（PUFA containing phospholipids，PUFA-PL），PUFA-PL通過脂質過氧化反應最終形成脂質過氧化物。在鐵存在的情況下，脂質過氧化物能形成有毒性的脂質自由基如烷氧自由基等造成細胞損傷，這些自由基能轉移鄰近PUFAs的質子，通過脂質氧化反應形成脂質ROS，進一步傳遞氧化性損傷。脂質ROS介導的細胞損傷是鐵死亡發生的必要條件之一。② 鐵的作用。正常細胞中鐵的含量處于穩態水平。細胞內鐵含量升高時，過量的鐵離子對細胞內具有毒性作用，Fe2+ 通過芬頓反應產生ROS并引發鐵死亡。鐵離子過載是鐵死亡過程的重要特征，各種鐵螯合劑均能抑制細胞的鐵死亡，其他二價金屬離子不具備此類作用。
圖1
示鐵死亡的核心分子機制
cystine：胱氨酸；GSH：谷胱甘肽；AA-CoA：乙酰乙酰輔酶A；LPCAT：溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶；TFR-1：轉鐵蛋白受體1；STEAP3：前列腺六跨膜上皮抗原3；Fenton reaction：芬頓反應；cell membrane disintegration：細胞膜裂解；DNA damage：DNA損傷；lipid peroxidation：脂質過氧化
鐵死亡與細胞代謝密切相關，而腫瘤細胞的發展過程中伴隨有多種代謝異常，因此，腫瘤的發生、發展與鐵死亡密切相關[7-9]。胰腺癌細胞在發生、發展過程中也存在因代謝異常引起的鐵死亡失衡，進而引發胰腺癌細胞異常增殖，從而導致胰腺癌進展，因此，對鐵死亡的研究有望為胰腺癌治療尋找新的藥物治療靶點及治療途徑[10-11]。
2 鐵死亡的信號通路及其調控機制
2.1 鐵代謝異常與鐵死亡
細胞外鐵離子（Fe3+）與轉鐵蛋白結合，并通過細胞膜表面的轉鐵蛋白受體1經內吞作用進入細胞內；隨后Fe3+ 被前列腺六跨膜上皮抗原3還原為Fe2+ 并通過二價鐵離子轉運蛋白1轉運到細胞核中；Fe2+ 在細胞核中以鐵蛋白形式儲存，同時鐵蛋白作為核因子紅細胞2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，NRF2）的下游調控基因，受p62-KEAP1-NRF2信號通路的調控。細胞內過量Fe2+ 催化芬頓反應，其中Fe2+ 與過氧化氫反應生成Fe3+ 和羥基自由基，其中羥基自由基是一種ROS，可以破壞蛋白質、脂質和DNA，影響細胞膜的功能，導致細胞死亡[12]。乳轉鐵蛋白是轉鐵蛋白家族的成員，并由神經前體細胞發育性下調因子4所調控。有研究[13]報道，神經前體細胞發育性下調因子4介導的乳轉鐵蛋白的降解抑制了胰腺癌細胞內鐵的積累及繼發氧化損傷誘導的鐵死亡；此外，脂質運載蛋白2可與鐵載體（一種鐵離子結合蛋白）相互作用，調節細胞內外鐵離子水平，它與胰腺癌惡性生物學行為關系密切，抑制其表達可以抑制胰腺癌細胞侵襲及血管生成能力[14]。
2.2 糖酵解與鐵死亡
糖酵解是腫瘤特有的代謝特征之一，腫瘤細胞為了適應快速生長從而依賴于無氧糖酵解進行供能，被稱為Warburg效應。糖酵解觸發了腫瘤細胞的代謝異常，同時促進了腫瘤的生長并與化學藥物治療耐藥相關[15]。有研究者[16]發現，葡萄糖轉運蛋白家族的溶質載體家族2（易化葡萄糖轉運蛋白）成員1（solute carrier family 2-facilitated glucose transporter member 1，SLC2A1）在高糖環境下增加胰腺癌細胞葡萄糖量攝取并上調糖酵解水平，糖酵解過程中可以激活丙酮酸脫氫酶激酶4，增加胰腺癌細胞丙酮酸氧化，最終促進脂質過氧化依賴性鐵死亡，而當糖酵解水平下降時，胰腺癌細胞會產生鐵死亡抗性，抑制胰腺癌細胞中丙酮酸脫氫酶激酶4的表達可以逆轉鐵死亡抗性。除了SLC2A1外，該家族另一成員SLC7A11同樣參與鐵死亡調控，敲除胰腺癌細胞中的SLC7A11，可通過耗竭谷胱甘肽而引起鐵死亡，同時增加胰腺癌細胞對吉西他濱及鉑類藥物的敏感性[17]。還有研究[18]結果提示，SLC7A11可以通過多種機制調控鐵死亡，具有成為腫瘤生物標志物的潛在價值。
2.3 胱氨酸/谷氨酸轉運受體與鐵死亡
system Xc–是由SLC7A11和SLC3A2兩個亞基所組成的氨基酸轉運體，轉運胱氨酸參與細胞內谷胱甘肽的合成（圖1）。對system Xc–的抑制會導致SLC7A11表達的代償性上調，阻礙胱氨酸的吸收進而引發鐵死亡。Wen等[19]發現，細胞內谷胱甘肽的減少會抑制谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GPX）的活性，GPX的活性下降會抑制它對過氧化氫和氫過氧化物的降解能力，引起脂質ROS的生成和蓄積并導致鐵死亡的發生。鐵死亡激動劑Erastin特異性抑制system Xc–中的SLC7A11亞基，阻礙了谷胱甘肽的合成，導致GPX活性降低及脂質ROS的堆積，引起細胞的鐵死亡[20]；另也有研究[21-23]報道，鐵死亡激動劑RSL3在多種腫瘤細胞中具有抑制GPX4表達并誘導鐵死亡的發生。GPX4是鐵死亡重要的調控分子之一，也是目前鐵死亡研究的重要靶點。
2.4 p53介導的鐵死亡
p53是重要的抑癌基因，它介導的細胞周期抑制、衰老、凋亡在腫瘤的發生及發展過程中有重要作用。p53可以通過轉錄依賴性和非轉錄依賴性兩種途徑參與鐵死亡的調控。p53可與SLC7A11啟動子區域結合，在轉錄水平抑制其表達可引發鐵死亡[24]。在肝癌細胞中，p53可以通過調控鋅指蛋白ZNF498的表達從而促進鐵死亡[25]。花生四烯酸-12-脂氧合酶是脂氧酶家族中的一員，它的激活能使PUFAs發生氧化，從而引發鐵死亡。p53可以激活腫瘤細胞中的花生四烯酸-12-脂氧合酶并引起鐵死亡[26]。p53可以通過多種不同分子機制參與鐵死亡調節，未來有望基于p53對于鐵死亡的調控作用而提供新的腫瘤治療策略。
2.5 鐵死亡的其他調節通路
硫化氫可以通過激活腺苷酸活化蛋白激酶通路使p62發生磷酸化，導致細胞內ROS的蓄積并通過p62依賴的NRF2-KEAP1途徑誘導鐵死亡[27]。高表達葡萄糖轉運蛋白1的胰腺癌細胞可以將脫氫抗壞血酸（氧化的維生素C）轉運至細胞內，激活腺苷酸活化蛋白激酶/NRF2/血紅素加氧酶1通路，引起ROS的蓄積并導致鐵死亡[28]。
3 鐵死亡對胰腺癌的調控作用及轉化研究潛力
近年來胰腺癌的治療手段進展緩慢，尤其是晚期胰腺癌，化學藥物治療方案僅有吉西他濱單用或聯合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX等少數方案，其整體有效率較低。免疫、靶向治療目前在胰腺癌的治療中收效甚微[29]。因此，開發新的治療藥物多年來一直是胰腺癌研究的熱點。鐵死亡機制具有誘導腫瘤細胞死亡的作用，也成為了腫瘤治療的一種新途徑。
K-ras是胰腺癌最常見的突變基因之一，超過50%的胰腺癌合并有K-ras基因突變，也是胰腺癌最重要的驅動基因之一[30]。采用基因編輯技術構建的KPC（K-ras-G12D/TP53/Pdx1-cre）小鼠是目前應用最廣泛的自發胰腺癌小鼠模型之一。有研究者[31]建立KC（K-ras-G12D/Pdx1-cre）小鼠模型，通過敲除GPX4、給予高鐵飲食、靜脈注射鐵死亡抑制劑lipoxstatin-1，發現這3種干預方式都可以抑制KC小鼠模型胰腺癌細胞的鐵死亡并延緩腫瘤的進展速度。
有研究者[32]使用一種GPX4的小分子抑制劑QD394，發現它可以破壞胰腺癌細胞中GPX4的蛋白穩定性，從而引發胰腺癌細胞鐵死亡。此外，還有研究者[33]構建了一種pH敏感的酸激活納米顆粒，用于包裹GPX4的常用抑制劑RSL3，在黑色素瘤和乳腺癌細胞中可以有效誘導鐵死亡并增強腫瘤對免疫治療的應答。
維替泊芬最早用于眼底疾病治療，近年來發現它具有抗腫瘤作用。有研究者[34]使用化學修飾的手段給維替泊芬添加一個靶向GPX4的光降解靶向嵌合體基團，在體外實驗中，在光催化下可以有效降解GPX4誘導胰腺癌細胞鐵死亡并抑制其生長。維替泊芬還可以作為聲波動力學治療增敏劑激活富氧聲動力療法并誘導乳腺癌細胞產生鐵死亡[35]。
近年來研究[36]發現，經典抗瘧疾藥物青蒿琥酯也在肝癌、胃癌等多種腫瘤中具有良好的抗腫瘤作用。青蒿琥酯等藥物最初用于其他疾病治療，但近年來研究者發現它在胰腺癌等腫瘤中也具有抗腫瘤效應且藥物安全性較好，未來可能在胰腺癌治療中發揮更大的作用。Ooko等[37]在K-ras突變的胰腺癌細胞中發現，青蒿琥酯可以誘導ROS產生并引發鐵死亡，且對正常胰腺導管上皮細胞無顯著毒性作用。
另一種名為魯斯可皂苷元（1β，3β，25R-螺環-5-烯-1，3-二醇）的植物提取物也被發現可通過誘導鐵死亡來殺傷胰腺癌細胞，且對正常組織無明顯毒性，未來有望成為治療胰腺癌的新藥物[38]。除了胰腺癌外，魯斯可皂苷元在肺癌及結腸癌中也具有抗腫瘤作用，不過其抗腫瘤作用為非鐵死亡途徑[39-40]。
總之，鐵死亡作為一種新的程序性細胞死亡類型，從被發現至今只有十年時間，但目前鐵死亡的研究結果已經展現出未來在胰腺癌治療領域進行轉化研究的潛力，若能有藥物研發成功，有望為胰腺癌藥物治療提供新的選擇。
4 小結及未來展望
鐵死亡是一種不同于自噬、凋亡及壞死的程序性細胞死亡方式，其特點是，細胞內鐵依賴性脂質過氧化物的累積，進而導致游離鐵離子濃度增加，最終導致細胞死亡。鐵死亡在腫瘤發生、發展及治療中的作用不斷被揭示，已成為腫瘤研究的新熱點之一。現有研究發現，誘導鐵死亡可以促進胰腺癌細胞死亡，同時與其他抗腫瘤藥物可以產生協同作用增強胰腺癌治療的敏感性。因此，鐵死亡機制在胰腺癌研究中具有重要的價值。目前對于鐵死亡的研究仍有許多未知的領域，對于其中的分子機制仍知之甚少。未來隨著對于鐵死亡研究的不斷深入，有望為胰腺癌治療提供新思路并發掘新的藥物研發靶點。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：周偉負責文獻查閱及文稿撰寫；吳河水負責選題指導及質量控制。
志謝：感謝郭豐博士和陳韜羽博士在文獻查閱及論文構思中提供的幫助。
