肝癌是全球癌癥相關死亡的第4大原因，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要形式，占肝癌病例的75%～85%[1]。目前，HCC的治療已成為現代醫療所面臨的嚴峻挑戰。臨床上會根據患者不同的臨床階段實施對應的治療措施，外科手術（肝切除或肝移植）是HCC患者的主要治療方案，而手術和化療等常規治療途徑僅對腫瘤負荷低的少數患者有益。近年來基于免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的癌癥免疫抑制治療取得飛速的進展，如針對血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）：索拉非尼、樂伐替尼等[2]；選擇性細胞周期蛋白依賴激酶5和4/6抑制劑如帕博西尼[3]；以及高選擇性成纖維細胞生長因子受體4抑制劑H3B-6527[4]，在臨床前和臨床試驗中均表現出良好的療效，并已被用于晚期HCC的治療。免疫療法憑借腫瘤免疫學的發展，在治療這類惡性腫瘤方面取得了可喜的臨床進展。
腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）是由癌細胞和非癌細胞組成的錯綜復雜的生態系統[5]。 除癌細胞外，各種免疫細胞和基質細胞及其釋放的物質也大量充斥在TME中，并控制TME的免疫狀態以影響對癌癥的免疫反應。通常，浸潤在TME中的免疫細胞可以根據它們對TME免疫特性的作用分為2個亞群，即負責構建免疫抑制環境的抑制性免疫細胞和發揮抗腫瘤作用的刺激性免疫細胞。此外，存在于腫瘤病變中的基質細胞也可通過釋放炎性分子來調節免疫細胞，從而影響HCC免疫微環境的建立。TME中各種免疫成分組成了復雜且動態的微環境，其免疫抑制特性和肝臟本身的免疫耐受特性使得腫瘤細胞更易發生免疫逃逸，這被視為是當前免疫抑制治療的一大障礙[6]。因此，為了更好地激發抗腫瘤免疫功能，我們迫切需要進一步闡明HCC的免疫微環境的更多細節，所以筆者現就HCC微環境中相關的各種免疫細胞和基質細胞的研究現狀作一綜述。
1 抑制性免疫細胞
在生理狀態下，肝臟表現出由抑制性免疫細胞為主導的內在免疫耐受性，在處理源自腸道和門靜脈血液循環的多種抗原時抑制不適當的炎癥反應。在慢性炎癥的病理狀態下，當復雜的免疫平衡被破壞后，微環境中抑制性免疫細胞則負責癌細胞的免疫逃逸，促進肝臟腫瘤的發生發展。因此，通過控制這些細胞的免疫調節分子的表達來抑制這些細胞的功能是HCC免疫治療的有效方法。
1.1 髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）
MDSCs 是浸潤在TME中的一組異質性未成熟髓系細胞，MDSCs通過釋放免疫抑制信號分子影響抗腫瘤免疫。相關研究[7]表明，MDSCs能夠增加精氨酸酶活性，然后消耗細胞外精氨酸，從而損害CD4和CD8 T細胞增殖。同時，精氨酸酶活性的增加促進了轉錄因子Foxp3在CD4+ T細胞上的表達，誘導調節性T細胞分化和擴增，從而削弱了效應T細胞的功能[5]。除影響精氨酸酶外，近年的一項體內研究[8]表明：MDSCs能引起活性氧和過氧亞硝酸鹽的產生量升高，并通過CD8+ T細胞受體（T cell receptor-CD8+，TCR-CD8）復合物的消化作用，消除組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）與CD8+ T細胞的結合，導致抗原特異性CD8+ T細胞的耐受，從而有助于腫瘤逃逸。 此外，MDSCs還可以產生轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等因子影響肝自然殺傷（natural killer，NK）細胞活性[9]，有助于腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。
MDSCs作為TME中的重要組成部分，在促進HCC的生長、血管生成和轉移方面發揮了重要作用。臨床研究[10]表明，腫瘤組織和外周血中MDSCs數量的增加與HCC患者的腫瘤進展有關，而這些細胞的減少可以有效抑制切除或化療后的腫瘤復發。綜上，抑制MDSCs中的精氨酸酶活性是一種有前景的HCC抗腫瘤免疫治療策略。
1.2 腫瘤相關巨噬細胞
巨噬細胞是一類單核細胞來源的免疫細胞，具有可塑性，能分化成2個不同的細胞群。經典活化的巨噬細胞或M1型巨噬細胞通過釋放抗腫瘤炎性因子而具有滅瘤活性。相反，替代活化的巨噬細胞或M2型巨噬細胞通過促進腫瘤細胞增殖而利于腫瘤發生。即腫瘤中巨噬細胞的有利表型（或M1與M2型巨噬細胞的比例）決定了TME的狀態，表現出抗腫瘤或促腫瘤的特征。M1型巨噬細胞能產生促炎細胞因子，如白介素 （interleukin，IL） 12等，具有刺激效應T細胞增殖的潛力。其還能刺激活性氧和一氧化氮合酶的產生，促進精氨酸代謝為一氧化氮和瓜氨酸，從而產生殺微生物和殺瘤作用[11]。研究[12]表明：M1型巨噬細胞可以通過阻斷信號調節蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）與CD47之間的相互作用來誘導吞噬腫瘤細胞，并且該治療策略已在癌癥的多項臨床試驗中得到評估。
腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）主要指在HCC微環境中占主導地位的M2型巨噬細胞，其被認為能促進腫瘤的發生發展和轉移[13]。 同時，TAM能產生IL-6，加劇免疫抑制環境而利于HCC的發展。 IL-6表達的上調也提高了MDSCs中IL-10的含量，從而誘導TAM中的免疫細胞發生相關反應。TAM和MDSCs之間的這種正反饋作用促進了腫瘤的免疫抑制作用。TAM本身也能產生高水平的IL-10和低水平的IL-12，抑制巨噬細胞中人類Ⅱ類白細胞抗原（human leukocyte antigen- Ⅱ，HLA- Ⅱ）分子的表達，阻斷抗原遞呈給T細胞，從而破壞對HCC免疫反應的刺激。根據有關數據[14]顯示，腫瘤中TAM浸潤率高與HCC患者的生存期短和預后不良相關。TAM能夠調節多個免疫位點的表達，以維持有利于HCC生長和轉移的免疫抑制狀態。所以，去除M2-TAM或將M2轉化為M1表型可以有效減少促腫瘤細胞因子和信號蛋白的產生，從而改善免疫抑制并恢復抗腫瘤免疫反應[15]。
1.3 調節性T細胞
調節性T細胞（Treg細胞）是CD4 T細胞的免疫抑制亞群，在細胞表面表達抑制性受體CD25、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3），尤其是典型的轉錄因子Foxp3。有研究[16]表明，Foxp3 Treg細胞在HCC患者的外周血中增加，并浸潤到腫瘤中，這是生存的獨立預后因素，腫瘤中Treg細胞的高浸潤通常與HCC的生存期短和預后差有關。此外，Treg細胞還能表達高水平的CD39和CD73，它們作為胞外酶催化三磷酸腺苷或二磷酸腺苷轉化為腺苷[17]，腺苷通過激活腺苷A2A受體抗體信號誘導CD4和CD8 T細胞耗竭。所以通過阻斷A2A受體靶向作用于Treg細胞能起到HCC免疫治療的作用。綜上，通過抑制T細胞耗竭和增加刺激性免疫細胞浸潤，能起到消除腫瘤細胞和預防腫瘤發生的作用，即抑制Treg細胞有利于實現HCC免疫治療的目標。
1.4 腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）
TANs 是腫瘤浸潤性中性粒細胞，其直接影響腫瘤的發生發展。與TAMs類似，TANs也可分為N1和N2亞型，分別具有抗腫瘤和致瘤作用[18]。其中TGF-β是驅動N2型分化的關鍵分子，具有免疫抑制作用，通過增強細胞毒性和炎癥反應作用來抑制TANs向N1型分化。在HCC患者中，腫瘤細胞能分泌趨化因子（chemokines，CXC），特別是趨化因子配體（chemokine ligand，CXCL）8，吸引中性粒細胞聚集在腫瘤周圍的間質中。有報道稱CXCL5過表達與HCC中中性粒細胞浸潤相關，并提示預后不良[19]。 TANs可能通過miR-301b-3p/LSAMP/CYLD軸來增強HCC細胞的干細胞特性；相反，干細胞樣的HCC細胞分泌CXCL5以促進TANs浸潤腫瘤。即TANs和HCC干細胞之間的這種正反饋循環促進了HCC的進展和轉移[20]。同時，TANs也能招募TAMs和Treg細胞，從而創造一個免疫抑制的微環境來促進HCC的發生[21]。
2 刺激性免疫細胞
刺激性免疫細胞被認為是調節或增強抗腫瘤免疫反應的效應細胞。 刺激性免疫細胞的抗癌免疫功能包括對腫瘤細胞的監視、檢測和殺傷。TME中浸潤的刺激性免疫細胞的數量和類型決定了對癌癥免疫反應的強度和功效。然而，由于HCC固有的免疫抑制特異性，刺激性免疫細胞的活性通常會被抑制，導致免疫反應不足。而且，作為免疫系統中的效應細胞，刺激性免疫細胞的活性一般受細胞因子、趨化因子和信號蛋白的影響。因此，探究各種類型的刺激性免疫細胞的功能及其在HCC進展中的調節對于恢復抗腫瘤免疫反應至關重要。
2.1 CD8 T細胞
CD8 T淋巴細胞是抗腫瘤免疫反應中最強大的刺激性免疫細胞效應譜系。CD8 T淋巴細胞和T細胞受體（T cell receptor，TCR）形成共刺激復合物，與靶細胞上的主要組織相容性復合體Ⅰ類抗原（major histocompatibility complexⅠantigen，MHC- Ⅰ）和呈遞的腫瘤相關抗原肽結合，激活CD8 T細胞的細胞毒性作用。活化的CD8細胞毒性T細胞能分泌含有顆粒酶、穿孔素和顆粒溶素的死亡誘導顆粒，刺激腫瘤細胞膜形成孔，進而誘導細胞死亡。此外，細胞毒性CD8 T細胞分泌炎性細胞因子γ干擾素和腫瘤壞死因子-α，通過信號轉導發揮抗腫瘤作用[22]。Fas配體表達于細胞毒性CD8 T細胞上，與腫瘤細胞上的Fas結合后誘導細胞凋亡信號活化，導致腫瘤細胞凋亡。
在HCC中，活化的T淋巴細胞上表達的程序性死亡蛋白-1（programmed death-1， PD-1）通過與程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）結合阻斷TCR信號傳導，誘導T細胞耗竭。在HCC微環境中觀察到PD-1在效應CD8 T細胞上呈高表達，PD-1+CD8 T細胞的數量與HCC進展和術后復發有關[23]。淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）在活化的CD8 T細胞上表達，并與PD-1協同作用，通過抑制MHC- Ⅱ分子促進腫瘤逃避免疫反應，即阻斷LAG-3可增強抗腫瘤T細胞免疫應答，同時抑制PD-1和LAG-3可協同恢復T細胞免疫。另一共抑制分子B及T淋巴細胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuators，BTLA）在HCC患者活化的CD8 T細胞上過表達，皰疹病毒侵入介質（herpesvirus entry mediator，HVEM）與BTLA結合對B細胞和T細胞的增殖和活化產生直接的負面影響，BTLA+CD8 T細胞通過與腫瘤細胞上表達的配體HVEM結合而被有效抑制[24]。HVEM高表達的HCC患者表現出更晚期的疾病進展和更短的總生存期，同時伴有淋巴細胞浸潤減少，外周血和腫瘤組織中抗腫瘤介質減少。 因此，阻斷免疫位點以恢復受抑制的CD8 T細胞是基于CD8 T細胞的免疫治療的有效策略。
2.2 CD4+ T輔助1細胞
CD4+ T細胞是T淋巴細胞的異質亞群，可分化為不同的表型，例如輔助1型（TH1）和輔助2型（TH2），分別具有促進炎癥發生或抗炎的作用。CD4+TH1細胞是刺激性免疫細胞，主要作為輔助調節劑，增強CD8 T細胞抗腫瘤免疫力。 通過識別樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）加工的抗原或暴露于DCs分泌的Ⅰ型干擾素（interferon- Ⅰ，IFN- Ⅰ）和IL-12，刺激CD4+ T細胞增殖并分化為TH1表型。T細胞表面的CD28與DCs表面的CD80和CD86結合后獲得的共刺激信號進一步誘導CD4+ T細胞活化產生IFN-γ。活化的CD4+ T細胞上表達的CD40L與抗原提呈細胞上的CD40相互作用促進IL-12產生和TH1分化[25]。這種正反饋效應促進了TME中TH1細胞的積累。CD4+ TH1細胞通過調控DCs將抗原肽提呈給CD8+ T細胞，促進細胞毒性CD8+ T細胞的形成，從而發揮高效的抗腫瘤免疫應答作用。因此，CD4+ TH1細胞通過調節效應T細胞參與了對腫瘤細胞的免疫消除，以細胞因子IL-1、IL-2和IFN-γ表達為標志的TH1細胞活性的提高與HCC的臨床預后有關。
2.3 NK 細胞
NK 細胞是先天免疫系統的刺激性免疫細胞，處于人體防御系統的前沿。與T細胞不同，NK細胞無需抗原致敏即可識別惡性細胞上的腫瘤相關表面蛋白和特殊MHC- Ⅰ分子。在癌癥免疫治療中[26]，NK細胞具有快速識別和消除惡性細胞的潛力，且副作用小。NK細胞通過信號受體與靶細胞表面的配體進行信號交流，如損傷相關分子模式和病原體相關分子模式，從而識別并殺死腫瘤細胞。在NK細胞上表達的NK細胞蛋白30、44、46和80是激活NK細胞細胞毒性的重要刺激信號受體。 除了刺激信號受體外，免疫抑制受體如CTLA-4、PD-1、TIM-3和LAG-3在NK細胞上表達，并與腫瘤細胞產生的配體結合后阻斷NK細胞的抗腫瘤反應。相關研究[27]證明，使用了抗PD-1抗體可以提高NK細胞的抗腫瘤活性。NK細胞通常能在初期消滅大部分腫瘤細胞；然而，NK細胞的活性一般隨著癌癥的進展而降低[28]。因此，NK細胞在腫瘤組織中的浸潤和細胞毒性是衡量治療效果和患者生存的重要指標。
3 基質細胞
基質細胞是多種非免疫間充質細胞的集合，它們是構建HCC免疫環境的重要組成部分。除了提供支架結構外，基質細胞還具有免疫抑制、細胞保護、間質化、促進血管生成等特性。通過免疫位點和免疫抑制因子的表達來對抗免疫介導的腫瘤排斥反應，從而促使腫瘤生長和侵襲。 同時，基質細胞可產生多種免疫抑制細胞因子和生長因子，包括TGF-β、IL-4、IL-10、集落刺激因子-1和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），有助于HCC微環境的免疫抑制特異性[29]。
3.1 腫瘤相關成纖維細胞（tumor-associated fibroblast，CAFs）
腫瘤相關成纖維細胞（tumor-associated fibroblast，CAFs）是腫瘤基質的重要組成部分，通常由具有干細胞樣可塑性的CAFs轉化而來[30]，可以分泌多種細胞因子和CXC，或通過間接效應與腫瘤微環境中的免疫細胞產生復雜的相互作用[31]。在HCC患者中，高水平的腫瘤細胞來源的miRNA-21與CAFs的激活和高血管密度相關。miRNA-21被證實可通過激活PDK1/ATK信號傳導，刺激CAFs分泌血管生成因子如VEGF、TGF-β和基質金屬蛋白酶2、9，促進HCC進展。越來越多的研究也強調了CAFs能通過影響TME中的免疫細胞，在形成腫瘤過程的免疫抑制條件中發揮重要作用。CAFs通過分泌趨化因子配體2（Chemokine ligand 2，CCL2）來招募循環中的MDSCs，使其識別并與CCL2受體結合，從而抑制免疫反應[32]。此外，CAFs通過分泌IL-6募集表達PD-L1的中性粒細胞來誘導HCC細胞的免疫耐受。 IL-6還可通過激活信號轉導和轉錄激活因子3促進DCs的積累，并通過在TME中分泌TGF-β來誘導它們上調Treg的產生[33]。HCC相關的CAFs能通過釋放免疫抑制劑前列腺素E2和雙加氧酶來抑制NK細胞的活化，從而形成HCC發展的免疫耐受環境[30]。這些證據表明，CAFs在腫瘤細胞的發育過程中發揮著重要作用，靶向治療CAFs可能是治療HCC的有效方法之一。
3.2 肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）
HSC是HCC微環境中基質細胞的重要組成部分，能分泌Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原等細胞外基質蛋白，有助于肝纖維化和HCC的發展[34]。免疫抑制性TME中的炎性細胞因子和生長因子激活HSC向肌成纖維細胞樣細胞轉化，使其具有增殖、遷移和侵襲能力。活化的HSC分泌抗炎介質，引起抑制性免疫細胞的增殖，從而干擾效應T細胞免疫。HSC產生和分泌許多可溶性細胞因子，如IL-6、VEGF、粒細胞巨噬細胞刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子，其功能是誘導MDSCs[35]。 Dunham等[36]研究表明，HSC分泌的TGF-β賦予HSC抗原呈遞的能力，從而誘導T細胞表達Foxp3轉化為Treg，阻斷TGF-β的分泌可以抑制HSC介導的HCC免疫耐受的直接和間接作用。 因此，HSC作為肝臟中細胞外基質的主要生產者，能通過刺激MDSCs和Treg細胞在HCC進展中發揮重要作用。
3.3 內皮細胞
肝臟中的內皮細胞是特殊的基質細胞，其特征是缺乏基底膜，但存在開放的窗孔。肝內皮細胞（hepatic endothelial cells，LECs）通過與局部微環境中的其他細胞的交流，在維持肝臟功能方面起著關鍵作用。這些細胞作為抗原提呈細胞作用于效應T細胞，并通過釋放細胞因子來調節免疫反應。在HCC進展過程中，LECs失去其窗孔，形成基底膜，并伴有細胞黏附分子和淋巴管內皮透明質酸酶受體的丟失[37]。同時，LECs在腫瘤的發展過程中參與了血管生成、促凝和纖溶過程。這些變化反映了LECs的差異化，并且提示了它們在促進HCC發展方面的作用。
3.4 DCs
DCs是一種專門捕獲和處理腫瘤相關抗原并向T細胞遞呈的抗原提呈細胞。在HCC中，DCs和T細胞之間的交流有助于刺激有效的抗腫瘤免疫。 DCs通過向淋巴細胞遞呈抗原發揮其促免疫原性功能；然而在各種免疫抑制成分：Treg細胞、乳酸、VEGF、免疫抑制細胞因子、腺苷等填充的HCC微環境中DCs的免疫作用會遭到嚴重抑制[38]。通過增強DCs的抗原遞呈能力來增強效應T細胞的細胞毒性作用是HCC免疫治療的一種有效方案。此外，以DCs為基礎的疫苗已被應用于包括HCC在內的腫瘤免疫治療當中[39]。
由于TME內多種細胞間的相互作用，以及各種基因組的改變，極大地改變了腫瘤的異質性，并決定了其惡性程度、復發和轉移情況。基于基因組、轉錄組、蛋白質組和免疫學分析，單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）使得在單個細胞水平上獲得定量的轉錄組信息成為可能，其有助于在轉錄組水平上了解腫瘤細胞間和腫瘤內的異質性[40]。同時，scRNA-seq有助于發現TME和其他腫瘤相關部位（腫瘤鄰近組織、淋巴結引流區域、外周血等）的腫瘤轉移性改變。在HCC患者中，scRNA-seq的應用已識別出T細胞、B細胞、NK細胞、TAMs、DCs等多種細胞亞群特征，以及多個超越經典分類及其分子特征的新的細胞亞群[41]。通過繪制各種免疫細胞亞群的分布情況，豐富了對HCC腫瘤免疫的了解。綜上，scRNA-seq能夠精確和動態地測量單個細胞，識別細胞亞群和（或）生物學標志物，有助于晚期HCC患者的臨床個性化治療的選擇和預后預測。
在各種類型的腫瘤中，人工免疫抑制劑已證明，能通過有效的免疫反應抑制腫瘤細胞。其中在HCC的免疫治療中，ICIs被大家廣泛關注。ICIs作為一種單克隆抗體，可以阻斷檢查點蛋白與其配體的相互作用，從而阻止免疫細胞的失活。通過調控TME中具有負性調節作用的細胞如Treg細胞、MDSCs 或M2型TAMs的積累，以及多種細胞相關共抑制分子包括免疫檢查點配體和受體（PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等）的上調作用，以ICIs為基礎的免疫治療表現出的療效顯得更加值得期待。目前，所有Ⅲ期臨床試驗對初治的HCC患者進行系統治療都涉及ICIs[42]。其中PD-1抑制劑是臨床實踐或正在開發的HCC全身治療的支柱：納武單抗和派姆單抗在一項單臂Ⅱ期試驗中顯示出了良好的治療有效性[43]。 有關研究 [42]表明，HCC患者在使用尼魯單抗和派姆單抗后疾病的客觀緩解率能達到15%～20%（包括1%～5%的完全緩解率）；另一項Ⅲ期臨床試驗[44]中，在經索拉非尼治療后，對413例患者進行了派姆單抗與安慰劑的對比試驗，結果顯示，患者的生存時間顯著延長。同樣的，基于單藥ICIs的活性和對TME的更好理解，可以考慮多種藥物的聯合治療策略，并且其中許多方案已經進入臨床開發階段。比如：在CTLA-4和PD-1/PD-L1雙阻斷后，HCC治療有效率提高了約30%；與單藥派姆單抗相比，聯合使用樂伐替尼的有效率是單用派姆單抗的2倍，并且患者的中位總生存期達到了20個月。美國食品及藥物管理局、歐洲藥品管理局和世界各地的其他監管機構已經批準阿替利珠單抗加貝伐單抗聯合治療作為原發性肝癌的一線治療。當然，隨著多藥聯合治療的進一步探索，關于藥物免疫介導的不良事件也不容忽視。
4 小結
綜上所述，HCC作為一個發病率及死亡率高、預后差的全球性健康問題，其有效治療已成為現代醫療所面臨的一個嚴峻挑戰。目前明確有多種治療手段，包括外科手術切除、肝移植、經皮消融、放射治療、全身化療等多種治療方案，而隨著以免疫位點抑制劑為基礎的免疫療法的建立，晚期HCC患者的治療前景比以往任何時候都更加多樣化。然而，目前有關研究尚未證明顯著的生存益處。這可能與HCC復雜的免疫微環境有關，所以需要進一步明確TME在肝臟腫瘤進展過程中的作用，并指導相關治療。
該綜述探討TME中的免疫細胞和其他細胞成分對HCC的發生發展所產生的作用。 肝臟作為一個儲備有大量免疫細胞的器官，含有大量由免疫細胞和間質細胞組成的非實質成分，它們具有建立系統防御、提供支架結構等多種功能。無論它們是否具有免疫刺激或免疫抑制作用，它們都是HCC的免疫微環境的重要組成成分，并通過作用于各種細胞表面配體，產生大量的抗炎分子或直接殺傷腫瘤細胞來影響腫瘤細胞的活性，起到免疫調節的作用。因此，在TME中激活免疫刺激細胞的監視能力或使固有免疫系統和適應性免疫系統的免疫抑制細胞處于休眠狀態，調節各種類型間質細胞的活性以增強對腫瘤的免疫應答的療法可能對HCC患者的治療有良好的效果。然而，微環境中各種細胞所產生靶向作用的免疫治療還需進一步的臨床研究。所以借此希望能為針對TME相關聯的分子靶點治療提供相應的線索，有助于更好地開發HCC免疫治療方法，進而改善晚期HCC患者的生存。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：廖天一負責查閱文獻、設計選題及撰寫文章；劉碩和張翔參與查閱文獻；蔡輝校對文章及指導選題設計。
肝癌是全球癌癥相關死亡的第4大原因，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是肝癌的主要形式，占肝癌病例的75%～85%[1]。目前，HCC的治療已成為現代醫療所面臨的嚴峻挑戰。臨床上會根據患者不同的臨床階段實施對應的治療措施，外科手術（肝切除或肝移植）是HCC患者的主要治療方案，而手術和化療等常規治療途徑僅對腫瘤負荷低的少數患者有益。近年來基于免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的癌癥免疫抑制治療取得飛速的進展，如針對血管生成的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）：索拉非尼、樂伐替尼等[2]；選擇性細胞周期蛋白依賴激酶5和4/6抑制劑如帕博西尼[3]；以及高選擇性成纖維細胞生長因子受體4抑制劑H3B-6527[4]，在臨床前和臨床試驗中均表現出良好的療效，并已被用于晚期HCC的治療。免疫療法憑借腫瘤免疫學的發展，在治療這類惡性腫瘤方面取得了可喜的臨床進展。
腫瘤微環境（tumor microenvironment，TME）是由癌細胞和非癌細胞組成的錯綜復雜的生態系統[5]。 除癌細胞外，各種免疫細胞和基質細胞及其釋放的物質也大量充斥在TME中，并控制TME的免疫狀態以影響對癌癥的免疫反應。通常，浸潤在TME中的免疫細胞可以根據它們對TME免疫特性的作用分為2個亞群，即負責構建免疫抑制環境的抑制性免疫細胞和發揮抗腫瘤作用的刺激性免疫細胞。此外，存在于腫瘤病變中的基質細胞也可通過釋放炎性分子來調節免疫細胞，從而影響HCC免疫微環境的建立。TME中各種免疫成分組成了復雜且動態的微環境，其免疫抑制特性和肝臟本身的免疫耐受特性使得腫瘤細胞更易發生免疫逃逸，這被視為是當前免疫抑制治療的一大障礙[6]。因此，為了更好地激發抗腫瘤免疫功能，我們迫切需要進一步闡明HCC的免疫微環境的更多細節，所以筆者現就HCC微環境中相關的各種免疫細胞和基質細胞的研究現狀作一綜述。
1 抑制性免疫細胞
在生理狀態下，肝臟表現出由抑制性免疫細胞為主導的內在免疫耐受性，在處理源自腸道和門靜脈血液循環的多種抗原時抑制不適當的炎癥反應。在慢性炎癥的病理狀態下，當復雜的免疫平衡被破壞后，微環境中抑制性免疫細胞則負責癌細胞的免疫逃逸，促進肝臟腫瘤的發生發展。因此，通過控制這些細胞的免疫調節分子的表達來抑制這些細胞的功能是HCC免疫治療的有效方法。
1.1 髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）
MDSCs 是浸潤在TME中的一組異質性未成熟髓系細胞，MDSCs通過釋放免疫抑制信號分子影響抗腫瘤免疫。相關研究[7]表明，MDSCs能夠增加精氨酸酶活性，然后消耗細胞外精氨酸，從而損害CD4和CD8 T細胞增殖。同時，精氨酸酶活性的增加促進了轉錄因子Foxp3在CD4+ T細胞上的表達，誘導調節性T細胞分化和擴增，從而削弱了效應T細胞的功能[5]。除影響精氨酸酶外，近年的一項體內研究[8]表明：MDSCs能引起活性氧和過氧亞硝酸鹽的產生量升高，并通過CD8+ T細胞受體（T cell receptor-CD8+，TCR-CD8）復合物的消化作用，消除組織相容性復合物（major histocompatibility complex，MHC）與CD8+ T細胞的結合，導致抗原特異性CD8+ T細胞的耐受，從而有助于腫瘤逃逸。 此外，MDSCs還可以產生轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等因子影響肝自然殺傷（natural killer，NK）細胞活性[9]，有助于腫瘤細胞增殖、侵襲和轉移。
MDSCs作為TME中的重要組成部分，在促進HCC的生長、血管生成和轉移方面發揮了重要作用。臨床研究[10]表明，腫瘤組織和外周血中MDSCs數量的增加與HCC患者的腫瘤進展有關，而這些細胞的減少可以有效抑制切除或化療后的腫瘤復發。綜上，抑制MDSCs中的精氨酸酶活性是一種有前景的HCC抗腫瘤免疫治療策略。
1.2 腫瘤相關巨噬細胞
巨噬細胞是一類單核細胞來源的免疫細胞，具有可塑性，能分化成2個不同的細胞群。經典活化的巨噬細胞或M1型巨噬細胞通過釋放抗腫瘤炎性因子而具有滅瘤活性。相反，替代活化的巨噬細胞或M2型巨噬細胞通過促進腫瘤細胞增殖而利于腫瘤發生。即腫瘤中巨噬細胞的有利表型（或M1與M2型巨噬細胞的比例）決定了TME的狀態，表現出抗腫瘤或促腫瘤的特征。M1型巨噬細胞能產生促炎細胞因子，如白介素 （interleukin，IL） 12等，具有刺激效應T細胞增殖的潛力。其還能刺激活性氧和一氧化氮合酶的產生，促進精氨酸代謝為一氧化氮和瓜氨酸，從而產生殺微生物和殺瘤作用[11]。研究[12]表明：M1型巨噬細胞可以通過阻斷信號調節蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）與CD47之間的相互作用來誘導吞噬腫瘤細胞，并且該治療策略已在癌癥的多項臨床試驗中得到評估。
腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）主要指在HCC微環境中占主導地位的M2型巨噬細胞，其被認為能促進腫瘤的發生發展和轉移[13]。 同時，TAM能產生IL-6，加劇免疫抑制環境而利于HCC的發展。 IL-6表達的上調也提高了MDSCs中IL-10的含量，從而誘導TAM中的免疫細胞發生相關反應。TAM和MDSCs之間的這種正反饋作用促進了腫瘤的免疫抑制作用。TAM本身也能產生高水平的IL-10和低水平的IL-12，抑制巨噬細胞中人類Ⅱ類白細胞抗原（human leukocyte antigen- Ⅱ，HLA- Ⅱ）分子的表達，阻斷抗原遞呈給T細胞，從而破壞對HCC免疫反應的刺激。根據有關數據[14]顯示，腫瘤中TAM浸潤率高與HCC患者的生存期短和預后不良相關。TAM能夠調節多個免疫位點的表達，以維持有利于HCC生長和轉移的免疫抑制狀態。所以，去除M2-TAM或將M2轉化為M1表型可以有效減少促腫瘤細胞因子和信號蛋白的產生，從而改善免疫抑制并恢復抗腫瘤免疫反應[15]。
1.3 調節性T細胞
調節性T細胞（Treg細胞）是CD4 T細胞的免疫抑制亞群，在細胞表面表達抑制性受體CD25、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）和T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3），尤其是典型的轉錄因子Foxp3。有研究[16]表明，Foxp3 Treg細胞在HCC患者的外周血中增加，并浸潤到腫瘤中，這是生存的獨立預后因素，腫瘤中Treg細胞的高浸潤通常與HCC的生存期短和預后差有關。此外，Treg細胞還能表達高水平的CD39和CD73，它們作為胞外酶催化三磷酸腺苷或二磷酸腺苷轉化為腺苷[17]，腺苷通過激活腺苷A2A受體抗體信號誘導CD4和CD8 T細胞耗竭。所以通過阻斷A2A受體靶向作用于Treg細胞能起到HCC免疫治療的作用。綜上，通過抑制T細胞耗竭和增加刺激性免疫細胞浸潤，能起到消除腫瘤細胞和預防腫瘤發生的作用，即抑制Treg細胞有利于實現HCC免疫治療的目標。
1.4 腫瘤相關中性粒細胞（tumor-associated neutrophils，TANs）
TANs 是腫瘤浸潤性中性粒細胞，其直接影響腫瘤的發生發展。與TAMs類似，TANs也可分為N1和N2亞型，分別具有抗腫瘤和致瘤作用[18]。其中TGF-β是驅動N2型分化的關鍵分子，具有免疫抑制作用，通過增強細胞毒性和炎癥反應作用來抑制TANs向N1型分化。在HCC患者中，腫瘤細胞能分泌趨化因子（chemokines，CXC），特別是趨化因子配體（chemokine ligand，CXCL）8，吸引中性粒細胞聚集在腫瘤周圍的間質中。有報道稱CXCL5過表達與HCC中中性粒細胞浸潤相關，并提示預后不良[19]。 TANs可能通過miR-301b-3p/LSAMP/CYLD軸來增強HCC細胞的干細胞特性；相反，干細胞樣的HCC細胞分泌CXCL5以促進TANs浸潤腫瘤。即TANs和HCC干細胞之間的這種正反饋循環促進了HCC的進展和轉移[20]。同時，TANs也能招募TAMs和Treg細胞，從而創造一個免疫抑制的微環境來促進HCC的發生[21]。
2 刺激性免疫細胞
刺激性免疫細胞被認為是調節或增強抗腫瘤免疫反應的效應細胞。 刺激性免疫細胞的抗癌免疫功能包括對腫瘤細胞的監視、檢測和殺傷。TME中浸潤的刺激性免疫細胞的數量和類型決定了對癌癥免疫反應的強度和功效。然而，由于HCC固有的免疫抑制特異性，刺激性免疫細胞的活性通常會被抑制，導致免疫反應不足。而且，作為免疫系統中的效應細胞，刺激性免疫細胞的活性一般受細胞因子、趨化因子和信號蛋白的影響。因此，探究各種類型的刺激性免疫細胞的功能及其在HCC進展中的調節對于恢復抗腫瘤免疫反應至關重要。
2.1 CD8 T細胞
CD8 T淋巴細胞是抗腫瘤免疫反應中最強大的刺激性免疫細胞效應譜系。CD8 T淋巴細胞和T細胞受體（T cell receptor，TCR）形成共刺激復合物，與靶細胞上的主要組織相容性復合體Ⅰ類抗原（major histocompatibility complexⅠantigen，MHC- Ⅰ）和呈遞的腫瘤相關抗原肽結合，激活CD8 T細胞的細胞毒性作用。活化的CD8細胞毒性T細胞能分泌含有顆粒酶、穿孔素和顆粒溶素的死亡誘導顆粒，刺激腫瘤細胞膜形成孔，進而誘導細胞死亡。此外，細胞毒性CD8 T細胞分泌炎性細胞因子γ干擾素和腫瘤壞死因子-α，通過信號轉導發揮抗腫瘤作用[22]。Fas配體表達于細胞毒性CD8 T細胞上，與腫瘤細胞上的Fas結合后誘導細胞凋亡信號活化，導致腫瘤細胞凋亡。
在HCC中，活化的T淋巴細胞上表達的程序性死亡蛋白-1（programmed death-1， PD-1）通過與程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）結合阻斷TCR信號傳導，誘導T細胞耗竭。在HCC微環境中觀察到PD-1在效應CD8 T細胞上呈高表達，PD-1+CD8 T細胞的數量與HCC進展和術后復發有關[23]。淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene 3，LAG-3）在活化的CD8 T細胞上表達，并與PD-1協同作用，通過抑制MHC- Ⅱ分子促進腫瘤逃避免疫反應，即阻斷LAG-3可增強抗腫瘤T細胞免疫應答，同時抑制PD-1和LAG-3可協同恢復T細胞免疫。另一共抑制分子B及T淋巴細胞弱化因子（B and T lymphocyte attenuators，BTLA）在HCC患者活化的CD8 T細胞上過表達，皰疹病毒侵入介質（herpesvirus entry mediator，HVEM）與BTLA結合對B細胞和T細胞的增殖和活化產生直接的負面影響，BTLA+CD8 T細胞通過與腫瘤細胞上表達的配體HVEM結合而被有效抑制[24]。HVEM高表達的HCC患者表現出更晚期的疾病進展和更短的總生存期，同時伴有淋巴細胞浸潤減少，外周血和腫瘤組織中抗腫瘤介質減少。 因此，阻斷免疫位點以恢復受抑制的CD8 T細胞是基于CD8 T細胞的免疫治療的有效策略。
2.2 CD4+ T輔助1細胞
CD4+ T細胞是T淋巴細胞的異質亞群，可分化為不同的表型，例如輔助1型（TH1）和輔助2型（TH2），分別具有促進炎癥發生或抗炎的作用。CD4+TH1細胞是刺激性免疫細胞，主要作為輔助調節劑，增強CD8 T細胞抗腫瘤免疫力。 通過識別樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）加工的抗原或暴露于DCs分泌的Ⅰ型干擾素（interferon- Ⅰ，IFN- Ⅰ）和IL-12，刺激CD4+ T細胞增殖并分化為TH1表型。T細胞表面的CD28與DCs表面的CD80和CD86結合后獲得的共刺激信號進一步誘導CD4+ T細胞活化產生IFN-γ。活化的CD4+ T細胞上表達的CD40L與抗原提呈細胞上的CD40相互作用促進IL-12產生和TH1分化[25]。這種正反饋效應促進了TME中TH1細胞的積累。CD4+ TH1細胞通過調控DCs將抗原肽提呈給CD8+ T細胞，促進細胞毒性CD8+ T細胞的形成，從而發揮高效的抗腫瘤免疫應答作用。因此，CD4+ TH1細胞通過調節效應T細胞參與了對腫瘤細胞的免疫消除，以細胞因子IL-1、IL-2和IFN-γ表達為標志的TH1細胞活性的提高與HCC的臨床預后有關。
2.3 NK 細胞
NK 細胞是先天免疫系統的刺激性免疫細胞，處于人體防御系統的前沿。與T細胞不同，NK細胞無需抗原致敏即可識別惡性細胞上的腫瘤相關表面蛋白和特殊MHC- Ⅰ分子。在癌癥免疫治療中[26]，NK細胞具有快速識別和消除惡性細胞的潛力，且副作用小。NK細胞通過信號受體與靶細胞表面的配體進行信號交流，如損傷相關分子模式和病原體相關分子模式，從而識別并殺死腫瘤細胞。在NK細胞上表達的NK細胞蛋白30、44、46和80是激活NK細胞細胞毒性的重要刺激信號受體。 除了刺激信號受體外，免疫抑制受體如CTLA-4、PD-1、TIM-3和LAG-3在NK細胞上表達，并與腫瘤細胞產生的配體結合后阻斷NK細胞的抗腫瘤反應。相關研究[27]證明，使用了抗PD-1抗體可以提高NK細胞的抗腫瘤活性。NK細胞通常能在初期消滅大部分腫瘤細胞；然而，NK細胞的活性一般隨著癌癥的進展而降低[28]。因此，NK細胞在腫瘤組織中的浸潤和細胞毒性是衡量治療效果和患者生存的重要指標。
3 基質細胞
基質細胞是多種非免疫間充質細胞的集合，它們是構建HCC免疫環境的重要組成部分。除了提供支架結構外，基質細胞還具有免疫抑制、細胞保護、間質化、促進血管生成等特性。通過免疫位點和免疫抑制因子的表達來對抗免疫介導的腫瘤排斥反應，從而促使腫瘤生長和侵襲。 同時，基質細胞可產生多種免疫抑制細胞因子和生長因子，包括TGF-β、IL-4、IL-10、集落刺激因子-1和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），有助于HCC微環境的免疫抑制特異性[29]。
3.1 腫瘤相關成纖維細胞（tumor-associated fibroblast，CAFs）
腫瘤相關成纖維細胞（tumor-associated fibroblast，CAFs）是腫瘤基質的重要組成部分，通常由具有干細胞樣可塑性的CAFs轉化而來[30]，可以分泌多種細胞因子和CXC，或通過間接效應與腫瘤微環境中的免疫細胞產生復雜的相互作用[31]。在HCC患者中，高水平的腫瘤細胞來源的miRNA-21與CAFs的激活和高血管密度相關。miRNA-21被證實可通過激活PDK1/ATK信號傳導，刺激CAFs分泌血管生成因子如VEGF、TGF-β和基質金屬蛋白酶2、9，促進HCC進展。越來越多的研究也強調了CAFs能通過影響TME中的免疫細胞，在形成腫瘤過程的免疫抑制條件中發揮重要作用。CAFs通過分泌趨化因子配體2（Chemokine ligand 2，CCL2）來招募循環中的MDSCs，使其識別并與CCL2受體結合，從而抑制免疫反應[32]。此外，CAFs通過分泌IL-6募集表達PD-L1的中性粒細胞來誘導HCC細胞的免疫耐受。 IL-6還可通過激活信號轉導和轉錄激活因子3促進DCs的積累，并通過在TME中分泌TGF-β來誘導它們上調Treg的產生[33]。HCC相關的CAFs能通過釋放免疫抑制劑前列腺素E2和雙加氧酶來抑制NK細胞的活化，從而形成HCC發展的免疫耐受環境[30]。這些證據表明，CAFs在腫瘤細胞的發育過程中發揮著重要作用，靶向治療CAFs可能是治療HCC的有效方法之一。
3.2 肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）
HSC是HCC微環境中基質細胞的重要組成部分，能分泌Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原等細胞外基質蛋白，有助于肝纖維化和HCC的發展[34]。免疫抑制性TME中的炎性細胞因子和生長因子激活HSC向肌成纖維細胞樣細胞轉化，使其具有增殖、遷移和侵襲能力。活化的HSC分泌抗炎介質，引起抑制性免疫細胞的增殖，從而干擾效應T細胞免疫。HSC產生和分泌許多可溶性細胞因子，如IL-6、VEGF、粒細胞巨噬細胞刺激因子和巨噬細胞集落刺激因子，其功能是誘導MDSCs[35]。 Dunham等[36]研究表明，HSC分泌的TGF-β賦予HSC抗原呈遞的能力，從而誘導T細胞表達Foxp3轉化為Treg，阻斷TGF-β的分泌可以抑制HSC介導的HCC免疫耐受的直接和間接作用。 因此，HSC作為肝臟中細胞外基質的主要生產者，能通過刺激MDSCs和Treg細胞在HCC進展中發揮重要作用。
3.3 內皮細胞
肝臟中的內皮細胞是特殊的基質細胞，其特征是缺乏基底膜，但存在開放的窗孔。肝內皮細胞（hepatic endothelial cells，LECs）通過與局部微環境中的其他細胞的交流，在維持肝臟功能方面起著關鍵作用。這些細胞作為抗原提呈細胞作用于效應T細胞，并通過釋放細胞因子來調節免疫反應。在HCC進展過程中，LECs失去其窗孔，形成基底膜，并伴有細胞黏附分子和淋巴管內皮透明質酸酶受體的丟失[37]。同時，LECs在腫瘤的發展過程中參與了血管生成、促凝和纖溶過程。這些變化反映了LECs的差異化，并且提示了它們在促進HCC發展方面的作用。
3.4 DCs
DCs是一種專門捕獲和處理腫瘤相關抗原并向T細胞遞呈的抗原提呈細胞。在HCC中，DCs和T細胞之間的交流有助于刺激有效的抗腫瘤免疫。 DCs通過向淋巴細胞遞呈抗原發揮其促免疫原性功能；然而在各種免疫抑制成分：Treg細胞、乳酸、VEGF、免疫抑制細胞因子、腺苷等填充的HCC微環境中DCs的免疫作用會遭到嚴重抑制[38]。通過增強DCs的抗原遞呈能力來增強效應T細胞的細胞毒性作用是HCC免疫治療的一種有效方案。此外，以DCs為基礎的疫苗已被應用于包括HCC在內的腫瘤免疫治療當中[39]。
由于TME內多種細胞間的相互作用，以及各種基因組的改變，極大地改變了腫瘤的異質性，并決定了其惡性程度、復發和轉移情況。基于基因組、轉錄組、蛋白質組和免疫學分析，單細胞RNA測序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）使得在單個細胞水平上獲得定量的轉錄組信息成為可能，其有助于在轉錄組水平上了解腫瘤細胞間和腫瘤內的異質性[40]。同時，scRNA-seq有助于發現TME和其他腫瘤相關部位（腫瘤鄰近組織、淋巴結引流區域、外周血等）的腫瘤轉移性改變。在HCC患者中，scRNA-seq的應用已識別出T細胞、B細胞、NK細胞、TAMs、DCs等多種細胞亞群特征，以及多個超越經典分類及其分子特征的新的細胞亞群[41]。通過繪制各種免疫細胞亞群的分布情況，豐富了對HCC腫瘤免疫的了解。綜上，scRNA-seq能夠精確和動態地測量單個細胞，識別細胞亞群和（或）生物學標志物，有助于晚期HCC患者的臨床個性化治療的選擇和預后預測。
在各種類型的腫瘤中，人工免疫抑制劑已證明，能通過有效的免疫反應抑制腫瘤細胞。其中在HCC的免疫治療中，ICIs被大家廣泛關注。ICIs作為一種單克隆抗體，可以阻斷檢查點蛋白與其配體的相互作用，從而阻止免疫細胞的失活。通過調控TME中具有負性調節作用的細胞如Treg細胞、MDSCs 或M2型TAMs的積累，以及多種細胞相關共抑制分子包括免疫檢查點配體和受體（PD-1、CTLA-4、LAG-3、TIM-3等）的上調作用，以ICIs為基礎的免疫治療表現出的療效顯得更加值得期待。目前，所有Ⅲ期臨床試驗對初治的HCC患者進行系統治療都涉及ICIs[42]。其中PD-1抑制劑是臨床實踐或正在開發的HCC全身治療的支柱：納武單抗和派姆單抗在一項單臂Ⅱ期試驗中顯示出了良好的治療有效性[43]。 有關研究 [42]表明，HCC患者在使用尼魯單抗和派姆單抗后疾病的客觀緩解率能達到15%～20%（包括1%～5%的完全緩解率）；另一項Ⅲ期臨床試驗[44]中，在經索拉非尼治療后，對413例患者進行了派姆單抗與安慰劑的對比試驗，結果顯示，患者的生存時間顯著延長。同樣的，基于單藥ICIs的活性和對TME的更好理解，可以考慮多種藥物的聯合治療策略，并且其中許多方案已經進入臨床開發階段。比如：在CTLA-4和PD-1/PD-L1雙阻斷后，HCC治療有效率提高了約30%；與單藥派姆單抗相比，聯合使用樂伐替尼的有效率是單用派姆單抗的2倍，并且患者的中位總生存期達到了20個月。美國食品及藥物管理局、歐洲藥品管理局和世界各地的其他監管機構已經批準阿替利珠單抗加貝伐單抗聯合治療作為原發性肝癌的一線治療。當然，隨著多藥聯合治療的進一步探索，關于藥物免疫介導的不良事件也不容忽視。
4 小結
綜上所述，HCC作為一個發病率及死亡率高、預后差的全球性健康問題，其有效治療已成為現代醫療所面臨的一個嚴峻挑戰。目前明確有多種治療手段，包括外科手術切除、肝移植、經皮消融、放射治療、全身化療等多種治療方案，而隨著以免疫位點抑制劑為基礎的免疫療法的建立，晚期HCC患者的治療前景比以往任何時候都更加多樣化。然而，目前有關研究尚未證明顯著的生存益處。這可能與HCC復雜的免疫微環境有關，所以需要進一步明確TME在肝臟腫瘤進展過程中的作用，并指導相關治療。
該綜述探討TME中的免疫細胞和其他細胞成分對HCC的發生發展所產生的作用。 肝臟作為一個儲備有大量免疫細胞的器官，含有大量由免疫細胞和間質細胞組成的非實質成分，它們具有建立系統防御、提供支架結構等多種功能。無論它們是否具有免疫刺激或免疫抑制作用，它們都是HCC的免疫微環境的重要組成成分，并通過作用于各種細胞表面配體，產生大量的抗炎分子或直接殺傷腫瘤細胞來影響腫瘤細胞的活性，起到免疫調節的作用。因此，在TME中激活免疫刺激細胞的監視能力或使固有免疫系統和適應性免疫系統的免疫抑制細胞處于休眠狀態，調節各種類型間質細胞的活性以增強對腫瘤的免疫應答的療法可能對HCC患者的治療有良好的效果。然而，微環境中各種細胞所產生靶向作用的免疫治療還需進一步的臨床研究。所以借此希望能為針對TME相關聯的分子靶點治療提供相應的線索，有助于更好地開發HCC免疫治療方法，進而改善晚期HCC患者的生存。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全體作者閱讀并理解了《中國普外基礎與臨床雜志》的政策聲明，我們沒有相互競爭的利益。
作者貢獻聲明：廖天一負責查閱文獻、設計選題及撰寫文章；劉碩和張翔參與查閱文獻；蔡輝校對文章及指導選題設計。