根治性手術切除仍是唯一可能治愈胰腺癌的治療方法。 隨著微創理念的更新，腹腔鏡及機器人平臺已被引入胰腺外科實踐。目前的研究認為與標準開放方法相比，微創手術的圍手術期的結果相似或有所改善。新輔助化療越來越多地應用于胰腺外科，使手術切除更具挑戰性。新輔助化療后接受微創切除的患者數量仍然很低。筆者查閱國內外最新文獻并闡述了胰腺癌新輔助化療后的微創治療現狀。
引用本文： 孟令威, 吳仲, 彭兵. 胰腺癌新輔助化療后的微創治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2023, 30(9): 1025-1029. doi: 10.7507/1007-9424.202308003 復制
胰腺癌仍是目前最致命的惡性腫瘤之一，全球多數國家胰腺癌發病率和死亡率均呈上升趨勢，總的5年生存率約為12%[1-2]。根治性手術切除是其唯一可能獲得治愈的方式，在診斷時，只有25%～30%的胰腺癌患者適合行根治性手術治療[3-4]。近年來，隨著新輔助化療在胰腺外科的應用，胰腺癌的治療理念隨之發生改變，因為它有可能降低與血管接觸的腫瘤分期，提高R0切除率，治療潛在的隱匿性轉移疾病，并在術前確定腫瘤生物學行為，從而選擇合適的患者以進行切除[5-6]。根據2021版NCCN指南[7]和國內最新指南[8]的推薦意見，對于有高危因素的可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌及局部進展期胰腺癌患者均推薦行新輔助化療。
近年來，隨著手術器械和微創技術的發展，腹腔鏡及機器人技術在胰腺外科應用越來越多，并且在多中心進行了相關的臨床研究[9-10]。然而，新輔助化療可能會發生局部腫瘤組織的嚴重纖維化，且大多數腫瘤屬于臨界可切除或晚期胰腺癌，腫瘤較大，與血管關系密切，進而使得手術過程更加復雜和具有挑戰性[11]。目前微創治療報道較少，筆者查閱了國內外最新文獻并就胰腺癌新輔助化療后微創手術的研究進展闡述如下。
1 胰腺癌新輔助化療后手術的特點
由于胰腺的特殊解剖，其周圍解剖結構復雜，手術涉及血管多，且腫瘤侵犯血管的概率高，新輔助化療后纖維組織退縮致密，使解剖分離更加困難，特別是血管的解剖，包括腹腔干、腸系膜上動脈周圍淋巴及神經叢的清掃，門靜脈、腸系膜上靜脈和脾靜脈的切除與重建。
基于目前文獻[12]的報道，胰腺癌新輔助化療后主要特點如下：胰腺和腫瘤周圍出現水腫及粘連，手術創面易滲血；血管周圍纖維化嚴重，使血管侵犯與影像學檢查結果不符的概率增加，但可通過鈍銳結合進行安全分離；聯合靜脈切除重建的比例相對較高，但臨床相關胰瘺發生率偏低。
2 根治性切除前腹腔鏡探查的必要性
在考慮根治性切除之前對胰腺癌進行準確的分期，主要是排除有沒有遠處轉移，對于避免不必要的手術及相關并發癥至關重要。盡管近年來CT、MRI等橫斷面成像的敏感度有所提高，并可能隨著正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）等代謝成像模式的應用而進一步提高，但目前可用的成像策略仍然錯過了一部分腹腔轉移疾病[13-14]。腹腔鏡分期檢查作為一種侵入性但低風險的手術，可以直接觀察腹腔，并可同時對腹腔進行細胞學評估，有助于檢測放射學上無法發現的隱匿性轉移。 Ta等[15]發表了一項薈萃分析，包括1996–2009年間發表的12項研究，共有1 756例可切除或臨界可切除胰腺癌癥患者，結果顯示腹腔鏡分期發現腹腔轉移陽性率為20%。Gudmundsdottir等[16]的研究發現，在1 004例接受腹腔鏡分期探查的患者中，新輔助化療后患者陽性探查率約14%，比無新輔助化療者（22%）發生率較低。Peng等[17]的研究認為，新輔助治療之前的腹腔鏡分期檢查是CT診斷臨界可切除胰腺癌發現隱匿性轉移疾病的有效輔助手段。 Suker等[18]的一項關于局部晚期胰腺癌的研究發現，腹腔鏡分期檢查的陽性率為19%。 Jayakrishnan等[19]的經濟分析支持在接受手術或新輔助治療的胰腺癌患者在進行根治性切除前常規行腹腔鏡分期檢查的成本效益。基于此，NCCN指南[7]指出，可以考慮對具有高風險特征的可切除或臨界可切除胰腺癌進行腹腔鏡分期檢查，這些高風險特征包括影像學表現、血清CA199明顯升高、腫瘤過大、區域淋巴結腫大、體質量下降過快或極度疼痛。
3 微創胰腺手術的學習曲線
微創胰腺手術難度大，復雜程度高，技術要求高，因此熟練掌握微創手術的基本操作及各種術式是保證手術安全的前提，因此度過微創胰腺手術的學習曲線很重要。 徐強等[20]的關于機器人胰體尾切除術的累積求和（cumulative sum，CUSUM）學習曲線分析顯示，他們將學習曲線分為3個階段，階段1（第1～10例）為CUSUM快速上升期；階段2（第11～48例）為CUSUM慢速上升期；階段3（第49～71例）為CUSUM下降期。比較3個階段的手術時間和手術相關并發癥發生率其差異有統計學意義。筆者所在中心[21]利用CUSUM分析法對腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線研究后發現，腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線大致分為3個階段：第1階段即初始學習期（1～11例），此階段為剛開始學習掌握技術；第2階段為技術成熟期（12～38例），此階段技術基本成熟；第3階段為挑戰期（39～57例），此階段往往會選擇更加復雜的病歷進進行手術。 另外，筆者所在中心通過回顧性分析77例聯合門靜脈-腸系膜上靜脈切除重建的腹腔鏡胰十二指腸切除診療經驗[22]，通過CUSUM法分析得出此類型手術的學習曲線，并將學習曲線分為2個階段：第1階段，1～39例；第2階段，40～77例，在2個階段的學習曲線中，除手術時間和住院時間有明顯改變外，其他方面的差異并無統計學意義。Wang等[23]的多中心研究發現，度過腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線主刀的手術量需大于104例，越過學習曲線后，腹腔鏡與開腹胰十二指腸切除術相比具有一定的優勢，中位住院時間縮短1 d，而死亡率和并發癥發生率無差別。不同中心度過學習曲線的例數差別仍較大，可能與不同中心的年病例數及相同手術操作的頻率等相關，綜上，外科醫生仍需要完成相一定例數的胰腺微創手術，平穩度過學習曲線，以減少并發癥和降低手術死亡率。
4 胰腺癌新輔助化療后微創治療的現狀
目前關于胰腺癌新輔助化療后微創治療的相關文獻仍較少。目前不同中心報道的胰腺癌新輔助化療后行微創手術比例仍較低，波動在4%～15.2%[24-33]。Nassour等[34]分析了美國國家癌癥數據庫中的2010–2016年3 484例在新輔助化療后接受胰十二指腸切除術的患者，其中有155例（4.4%）患者接受了機器人手術，研究發現機器人手術組有更高的淋巴結清除率和更短的術后住院時間，且差異有統計學意義，但2組之間的30 d再入院率以及30 d和90 d的死亡率相似，2組之間的1、3和5年總生存率相似。美國的另一項單中心研究[35]分析了2007–2015年期間30例因T4 期胰腺癌接受胰腺遠端切除聯合腹腔干切除的患者，2例因病理未診斷胰腺癌排除，28例患者被納入最終分析，28例患者中有27例接受了新輔助化療，其中17例采用開放手術，11例患者采用機器人手術，分析結果顯示機器人手術與顯著減少估計失血量和顯著縮短手術時間有關，且機器人手術組的淋巴結清除率更高，但2組之間R0切除率相似，2組之間的90 d并發癥發生率和死亡率、再入院率和3年生存率相似。Topal等[36]的研究納入396例可切除和臨界可切除胰腺癌患者，約13%的臨界可切除胰腺癌患者接受了新輔助全身化療，平均分布在微創和開放胰腺手術組，2組的新輔助化療方案（FOLFIRINOX或吉西他濱）也相似，結果顯示在進行傾向評分匹配后接受微創胰腺手術組的中位總生存期（30.7個月 比 20.3個月，P=0.002）和中位無疾病生存期（14.8個月 比10.7個月，P=0.003）均明顯長于開放胰腺手術組，在對手術年份及輔助化療類型進行額外的統計校正后仍得到相同的結論。Gupta等[37]的研究發現，微創手術比開放式手術更可取，因為它們的并發癥發生率更低。Rosso等[38]的研究認為，在嚴格篩選的患者中，通過腹腔鏡可以安全地實現臨界可切除胰頭癌的“海德堡三角手術” ，但要求必須具備開放和腹腔鏡胰腺手術的經驗。國內的相關研究[12，39-42]也認為，在經驗豐富的胰腺微創外科中心，胰腺癌患者新輔助化療后接受微創手術治療（包括胰十二指腸切除術和胰體尾切除術）安全可行，且具有較好的臨床效果。
5 胰腺癌新輔助化療后微創治療的關鍵技術
R0切除是確保胰腺癌手術后長期生存的關鍵因素，同樣重要的還有要確保有足夠數量的陰性淋巴結和陰性血管切緣。胰腺癌新輔助化療后，多數原發病變的直徑減小，陽性淋巴結率降低，這可以減少血管侵襲和微轉移。根據國內最新指南[8] ，胰腺癌新輔助化療后需要清掃的淋巴結數量可少于15枚。為了優化R0切除率，應考慮采用幾種關鍵手術技術，包括“動脈優先入路” “動脈剝離” “胰遠端切除加腹腔干切除” “海德堡三角手術”以及特定的靜脈切除重建和動脈血管切除[43-47]。其中 “海德堡三角手術”要求對腸系膜上動脈、腹腔干和門靜脈交界的解剖三角中的所有淋巴和神經組織結構進行徹底的解剖[46]。相比之下，動脈周圍剝離技術旨在實現腫瘤的徹底清除，而無需動脈離斷[43-44，48]。過去幾年公布的一系列需要大動脈重建和動脈周圍剝離的胰腺切除術的數據表明，住院死亡率為4%～5%，中位總生存期為13.7～20.1個月，5年總生存率為12.5%～13.7%[49-50]。腹腔鏡胰十二指腸切除術伴血管重建可安全地用于部分胰頭癌伴靜脈受累的病例，熟練的腹腔鏡技術是安全完成此類手術所必需的[51-52]。Kiguchi等[53-55]報道了腹膜后優先入路的腹腔鏡手術（Retlap），并發現該術式是安全可行的，能夠估計技術上腫瘤根治性切除，并有助于完成陰性切緣，同時Retlap聯合腹腔干切除胰體尾手術有望改善局部晚期胰腺癌患者的預后和生活質量。
6 展望
隨著胰腺癌新輔助化療的應用和腹腔鏡及機器人微創技術的進步，胰腺癌新輔助化療后微創手術的占比會越來越高。基于目前的研究，在平穩度過學習曲線后，掌握了胰腺癌微創手術相關的關鍵技術開展該技術是安全可行的，但目前研究的樣本量較少，遠期效果報道少，仍需前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照試驗研究來驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全部作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：孟令威和吳仲負責設計論文框架，起草論文和負責論文修改；彭兵負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。
胰腺癌仍是目前最致命的惡性腫瘤之一，全球多數國家胰腺癌發病率和死亡率均呈上升趨勢，總的5年生存率約為12%[1-2]。根治性手術切除是其唯一可能獲得治愈的方式，在診斷時，只有25%～30%的胰腺癌患者適合行根治性手術治療[3-4]。近年來，隨著新輔助化療在胰腺外科的應用，胰腺癌的治療理念隨之發生改變，因為它有可能降低與血管接觸的腫瘤分期，提高R0切除率，治療潛在的隱匿性轉移疾病，并在術前確定腫瘤生物學行為，從而選擇合適的患者以進行切除[5-6]。根據2021版NCCN指南[7]和國內最新指南[8]的推薦意見，對于有高危因素的可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌及局部進展期胰腺癌患者均推薦行新輔助化療。
近年來，隨著手術器械和微創技術的發展，腹腔鏡及機器人技術在胰腺外科應用越來越多，并且在多中心進行了相關的臨床研究[9-10]。然而，新輔助化療可能會發生局部腫瘤組織的嚴重纖維化，且大多數腫瘤屬于臨界可切除或晚期胰腺癌，腫瘤較大，與血管關系密切，進而使得手術過程更加復雜和具有挑戰性[11]。目前微創治療報道較少，筆者查閱了國內外最新文獻并就胰腺癌新輔助化療后微創手術的研究進展闡述如下。
1 胰腺癌新輔助化療后手術的特點
由于胰腺的特殊解剖，其周圍解剖結構復雜，手術涉及血管多，且腫瘤侵犯血管的概率高，新輔助化療后纖維組織退縮致密，使解剖分離更加困難，特別是血管的解剖，包括腹腔干、腸系膜上動脈周圍淋巴及神經叢的清掃，門靜脈、腸系膜上靜脈和脾靜脈的切除與重建。
基于目前文獻[12]的報道，胰腺癌新輔助化療后主要特點如下：胰腺和腫瘤周圍出現水腫及粘連，手術創面易滲血；血管周圍纖維化嚴重，使血管侵犯與影像學檢查結果不符的概率增加，但可通過鈍銳結合進行安全分離；聯合靜脈切除重建的比例相對較高，但臨床相關胰瘺發生率偏低。
2 根治性切除前腹腔鏡探查的必要性
在考慮根治性切除之前對胰腺癌進行準確的分期，主要是排除有沒有遠處轉移，對于避免不必要的手術及相關并發癥至關重要。盡管近年來CT、MRI等橫斷面成像的敏感度有所提高，并可能隨著正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography，PET）等代謝成像模式的應用而進一步提高，但目前可用的成像策略仍然錯過了一部分腹腔轉移疾病[13-14]。腹腔鏡分期檢查作為一種侵入性但低風險的手術，可以直接觀察腹腔，并可同時對腹腔進行細胞學評估，有助于檢測放射學上無法發現的隱匿性轉移。 Ta等[15]發表了一項薈萃分析，包括1996–2009年間發表的12項研究，共有1 756例可切除或臨界可切除胰腺癌癥患者，結果顯示腹腔鏡分期發現腹腔轉移陽性率為20%。Gudmundsdottir等[16]的研究發現，在1 004例接受腹腔鏡分期探查的患者中，新輔助化療后患者陽性探查率約14%，比無新輔助化療者（22%）發生率較低。Peng等[17]的研究認為，新輔助治療之前的腹腔鏡分期檢查是CT診斷臨界可切除胰腺癌發現隱匿性轉移疾病的有效輔助手段。 Suker等[18]的一項關于局部晚期胰腺癌的研究發現，腹腔鏡分期檢查的陽性率為19%。 Jayakrishnan等[19]的經濟分析支持在接受手術或新輔助治療的胰腺癌患者在進行根治性切除前常規行腹腔鏡分期檢查的成本效益。基于此，NCCN指南[7]指出，可以考慮對具有高風險特征的可切除或臨界可切除胰腺癌進行腹腔鏡分期檢查，這些高風險特征包括影像學表現、血清CA199明顯升高、腫瘤過大、區域淋巴結腫大、體質量下降過快或極度疼痛。
3 微創胰腺手術的學習曲線
微創胰腺手術難度大，復雜程度高，技術要求高，因此熟練掌握微創手術的基本操作及各種術式是保證手術安全的前提，因此度過微創胰腺手術的學習曲線很重要。 徐強等[20]的關于機器人胰體尾切除術的累積求和（cumulative sum，CUSUM）學習曲線分析顯示，他們將學習曲線分為3個階段，階段1（第1～10例）為CUSUM快速上升期；階段2（第11～48例）為CUSUM慢速上升期；階段3（第49～71例）為CUSUM下降期。比較3個階段的手術時間和手術相關并發癥發生率其差異有統計學意義。筆者所在中心[21]利用CUSUM分析法對腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線研究后發現，腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線大致分為3個階段：第1階段即初始學習期（1～11例），此階段為剛開始學習掌握技術；第2階段為技術成熟期（12～38例），此階段技術基本成熟；第3階段為挑戰期（39～57例），此階段往往會選擇更加復雜的病歷進進行手術。 另外，筆者所在中心通過回顧性分析77例聯合門靜脈-腸系膜上靜脈切除重建的腹腔鏡胰十二指腸切除診療經驗[22]，通過CUSUM法分析得出此類型手術的學習曲線，并將學習曲線分為2個階段：第1階段，1～39例；第2階段，40～77例，在2個階段的學習曲線中，除手術時間和住院時間有明顯改變外，其他方面的差異并無統計學意義。Wang等[23]的多中心研究發現，度過腹腔鏡胰十二指腸切除術的學習曲線主刀的手術量需大于104例，越過學習曲線后，腹腔鏡與開腹胰十二指腸切除術相比具有一定的優勢，中位住院時間縮短1 d，而死亡率和并發癥發生率無差別。不同中心度過學習曲線的例數差別仍較大，可能與不同中心的年病例數及相同手術操作的頻率等相關，綜上，外科醫生仍需要完成相一定例數的胰腺微創手術，平穩度過學習曲線，以減少并發癥和降低手術死亡率。
4 胰腺癌新輔助化療后微創治療的現狀
目前關于胰腺癌新輔助化療后微創治療的相關文獻仍較少。目前不同中心報道的胰腺癌新輔助化療后行微創手術比例仍較低，波動在4%～15.2%[24-33]。Nassour等[34]分析了美國國家癌癥數據庫中的2010–2016年3 484例在新輔助化療后接受胰十二指腸切除術的患者，其中有155例（4.4%）患者接受了機器人手術，研究發現機器人手術組有更高的淋巴結清除率和更短的術后住院時間，且差異有統計學意義，但2組之間的30 d再入院率以及30 d和90 d的死亡率相似，2組之間的1、3和5年總生存率相似。美國的另一項單中心研究[35]分析了2007–2015年期間30例因T4 期胰腺癌接受胰腺遠端切除聯合腹腔干切除的患者，2例因病理未診斷胰腺癌排除，28例患者被納入最終分析，28例患者中有27例接受了新輔助化療，其中17例采用開放手術，11例患者采用機器人手術，分析結果顯示機器人手術與顯著減少估計失血量和顯著縮短手術時間有關，且機器人手術組的淋巴結清除率更高，但2組之間R0切除率相似，2組之間的90 d并發癥發生率和死亡率、再入院率和3年生存率相似。Topal等[36]的研究納入396例可切除和臨界可切除胰腺癌患者，約13%的臨界可切除胰腺癌患者接受了新輔助全身化療，平均分布在微創和開放胰腺手術組，2組的新輔助化療方案（FOLFIRINOX或吉西他濱）也相似，結果顯示在進行傾向評分匹配后接受微創胰腺手術組的中位總生存期（30.7個月 比 20.3個月，P=0.002）和中位無疾病生存期（14.8個月 比10.7個月，P=0.003）均明顯長于開放胰腺手術組，在對手術年份及輔助化療類型進行額外的統計校正后仍得到相同的結論。Gupta等[37]的研究發現，微創手術比開放式手術更可取，因為它們的并發癥發生率更低。Rosso等[38]的研究認為，在嚴格篩選的患者中，通過腹腔鏡可以安全地實現臨界可切除胰頭癌的“海德堡三角手術” ，但要求必須具備開放和腹腔鏡胰腺手術的經驗。國內的相關研究[12，39-42]也認為，在經驗豐富的胰腺微創外科中心，胰腺癌患者新輔助化療后接受微創手術治療（包括胰十二指腸切除術和胰體尾切除術）安全可行，且具有較好的臨床效果。
5 胰腺癌新輔助化療后微創治療的關鍵技術
R0切除是確保胰腺癌手術后長期生存的關鍵因素，同樣重要的還有要確保有足夠數量的陰性淋巴結和陰性血管切緣。胰腺癌新輔助化療后，多數原發病變的直徑減小，陽性淋巴結率降低，這可以減少血管侵襲和微轉移。根據國內最新指南[8] ，胰腺癌新輔助化療后需要清掃的淋巴結數量可少于15枚。為了優化R0切除率，應考慮采用幾種關鍵手術技術，包括“動脈優先入路” “動脈剝離” “胰遠端切除加腹腔干切除” “海德堡三角手術”以及特定的靜脈切除重建和動脈血管切除[43-47]。其中 “海德堡三角手術”要求對腸系膜上動脈、腹腔干和門靜脈交界的解剖三角中的所有淋巴和神經組織結構進行徹底的解剖[46]。相比之下，動脈周圍剝離技術旨在實現腫瘤的徹底清除，而無需動脈離斷[43-44，48]。過去幾年公布的一系列需要大動脈重建和動脈周圍剝離的胰腺切除術的數據表明，住院死亡率為4%～5%，中位總生存期為13.7～20.1個月，5年總生存率為12.5%～13.7%[49-50]。腹腔鏡胰十二指腸切除術伴血管重建可安全地用于部分胰頭癌伴靜脈受累的病例，熟練的腹腔鏡技術是安全完成此類手術所必需的[51-52]。Kiguchi等[53-55]報道了腹膜后優先入路的腹腔鏡手術（Retlap），并發現該術式是安全可行的，能夠估計技術上腫瘤根治性切除，并有助于完成陰性切緣，同時Retlap聯合腹腔干切除胰體尾手術有望改善局部晚期胰腺癌患者的預后和生活質量。
6 展望
隨著胰腺癌新輔助化療的應用和腹腔鏡及機器人微創技術的進步，胰腺癌新輔助化療后微創手術的占比會越來越高。基于目前的研究，在平穩度過學習曲線后，掌握了胰腺癌微創手術相關的關鍵技術開展該技術是安全可行的，但目前研究的樣本量較少，遠期效果報道少，仍需前瞻性、大樣本、多中心的隨機對照試驗研究來驗證。
重要聲明
利益沖突聲明：本文全部作者不存在任何利益沖突。
作者貢獻聲明：孟令威和吳仲負責設計論文框架，起草論文和負責論文修改；彭兵負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。