引用本文： 李怡, 陳其章, 陳小軍, 馬慧, 王嘉褀, 張曉軍, 魏玲. 老年穩定期中重度慢性阻塞性肺疾病患者血清IL-6、TNF-α、CRP的檢測及與其肺功能的相關性研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2014, 13(5): 449-452. doi: 10.7507/1671-6205.2014111 復制
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種持續氣流受限為特征的常見呼吸系統疾病[1]。疾病緩慢發展，肺功能逐漸下降, 患者的勞動能力和生活質量受到嚴重影響[2]。慢性氣道炎癥及進行性發展的氣流阻塞是慢阻肺的兩個重要特點[3]，反復的氣道炎癥是造成慢阻肺患者氣道重構及肺功能漸進性下降的原因[4]。本研究主要通過檢測肺功能Ⅱ級及以上穩定期老年慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平變化，探討其在老年穩定期慢阻肺患者中的臨床意義。
對象與方法
一 對象
選擇2012年11月至2014年3月甘肅省人民醫院就診的門診或住院的肺功能Ⅱ級及以上穩定期慢阻肺患者60例，男35例、女25例，平均年齡(68±6)歲，近2周內無發熱，咳嗽性質無變化，痰量無增多。診斷符合中華醫學會制定的2013年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中慢阻肺診斷標準[1]及根據2007年慢性阻塞性肺疾病全球創議(GOLD)對慢阻肺患者進行肺功能分級[5]。在本研究中將慢阻肺組分為3組，即Ⅱ級慢阻肺組21例(男12例、女9例)、Ⅲ級慢阻肺組24例(男14例、女10例)、Ⅳ級慢阻肺組15例(男9例、女6例)。入選者排除肝腎功能不全，合并惡性腫瘤、代謝和內分泌疾病、嚴重消化系統疾病等。對照組選自同一時間段到本院體檢中心體檢的健康體檢者35例，其中男21例，女14例，平均年齡(66±5)歲，肺功能檢查結果正常。本研究經醫院醫學倫理委員會同意并與所有入選者簽定知情同意書。兩組研究對象在年齡、身高及體重方面差別無統計學意義(P > 0.05)，具有可比性。
二 方法
1.觀察指標：慢阻肺組于就診或入院當日空腹采集靜脈血標本(健康對照組于體檢當日抽血)，2000 r／min離心15 min，分離血清，用于檢測血清白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反
應蛋白(CRP)。購買TNF-α的ELISA試劑盒檢測TNF-α，IL-6、CRP均由我院生化室檢測。采用電發光免疫分析法檢測血清IL-6，免疫比濁法檢測CRP。
2.肺功能測定：慢阻肺組與健康對照組于就診或入院當日采用德國耶格公司Care Fusion肺功能儀進行肺功能檢查，由具備合格資質的肺功能技師按照肺功能檢測操作指南進行肺功能檢測，并進行支氣管舒張試驗。記錄第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，FEV1占預計值百分比(FEV1 % pred)。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計學軟件，計量資料采用
結果
一、 慢阻肺組與健康對照組患者一般情況及IL-6、TNF-α、CRP水平比較
慢阻肺組患者的年齡為(68±6)歲，健康對照組為(66±5)歲，差異無統計學意義(P > 0.05)。慢阻肺組IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.01)。結果見表 1。
表1
慢阻肺組與健康對照組患者一般情況及IL-6、TNF-α、CRP水平比較(二 不同慢阻肺分級患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比較
在慢阻肺Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級患者中，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐漸升高(P < 0.01)，肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC逐漸降低(P < 0.01)。結果見表 2。
表2
不同慢阻肺分級患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比較(三 慢阻肺組患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能的相關性分析
血清中IL-6、TNF-α、CRP水平與患者肺功能具有相關性。老年穩定期慢阻肺組血清IL-6、TNF-α、CRP與肺功能指標中的FEV1%pred，FEV1/FVC均呈負相關(P < 0.05)。結果見表 3。
表3
慢阻肺組患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能指標的相關性分析
討論
慢阻肺是以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病[1]。其確切發病機制尚不明確，但慢性炎癥被認為在慢阻肺的發生發展中起著關鍵的作用。隨著炎性細胞釋放的多種細胞因子和炎癥介質，及兩者共同構成炎癥細胞和炎癥介質復雜網絡，引起小氣道損傷和肺泡組織結構的破壞，肺功能進行性下降，逐漸出現低氧血癥和/或高碳酸血癥。
IL-6最初由Weissenbach等[6]在1980年發現，分子量為21~26 kDa，由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白，具有多種生物活性的細胞因子。TNF-α由活化的巨噬細胞、單核細胞以及T細胞產生，能激活中性粒細胞、刺激IL-8釋放等致炎作用[7]。IL-6、TNF參與慢阻肺的氣道炎癥及全身炎癥反應[8-9]。IL-6能促進中性粒細胞的氧化反應, 延緩中性粒細胞的凋亡, 使慢性炎癥持續存在[10], 進一步導致慢阻肺的發生及發展。國內研究發現，穩定期慢阻肺患者血液中IL-6增高，在一定程度上反映慢阻肺患者的全身炎癥程度，且與FEV1負相關，可作為預測穩定期慢阻肺患者病情及預后的有效指標[11]。TNF-α能夠使組織纖維化, 激活炎癥細胞釋放炎癥因子, 釋放更多氧自由基和氮基團, 從而導致慢阻肺發生[12]。此外, TNF-α能增加IL-8水平, 而IL-8水平升高后能激活、趨化中性粒細胞釋放大量蛋白水解酶, 釋放活性氧自由基、脂類介質等, 加重肺損傷、肺氣腫的進展[13]。CRP是另一個與慢阻肺密切相關的細胞因子，由肝細胞合成、分泌的急性時相反應蛋白，在正常人血清含量極低，當機體發生炎癥、手術及損傷時血清濃度迅速升高。國外研究發現慢阻肺急性加重患者氣道炎癥越重，CRP升高越明顯，證實CRP與患者炎癥的嚴重程度呈正相關[14]。
本研究結果顯示，老年穩定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于健康對照組，提示慢阻肺穩定期存在慢性炎癥反應。隨著慢阻肺患者肺功能進行性減退，血氧飽和度下降，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明顯增高(P < 0.01)，表明細胞因子持續引起組織損傷，這可能是慢阻肺病情進行性發展的重要原因，最終導致患者出現缺氧和/或高碳酸血癥。在長期慢性缺氧基礎上，全身炎癥反應增加，促使炎癥介質如IL-6、TNF-α等釋放，并影響全身廣泛的骨骼肌功能及營養狀況等，有引起各種并發癥的可能，還需進一步研究證實。在本研究中引起老年穩定期中重度慢阻肺患者IL-6、TNF-α、CRP水平升高及與其肺功能的關系，考慮與以下因素有關：①慢阻肺是一種慢性持續性炎癥[15]，故在穩定期患者IL-6、TNF-α、CRP水平會升高；②血液中增高的IL-6、TNF-α等能增加膠原蛋白凝聚，抑制細胞外基質的分解、刺激成纖維細胞的增殖等，從而引起慢阻肺氣道纖維結締組織形成和平滑肌增生，參與慢阻肺氣道重構[16]；③Joppa等[17]研究發現，增高的IL-6可導致內皮血管損傷，并抑制內皮修復，使炎癥持續存在，引起小氣道和肺泡組織結構和功能的改變，最終導致肺損傷；④Attaran，Moermans等[18-19]發現，慢阻肺患者血液中IL-6、TNF-α水平反映病情的嚴重程度，與肺功能氣流受限指標FEV1%負相關；⑤CRP、IL-6激活凝血系統，抑制纖溶系統，促進血管內皮細胞釋放血小板活化因子，促進微血栓形成，使肺內氣體交換障礙，出現低氧血癥。
綜上所述，老年穩定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于健康對照組，提示慢阻肺穩定期存在持續性炎癥反應。隨著慢阻肺患者肺功能進行性減退，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明顯增高，表明上述細胞因子增高可能是慢阻肺患者肺功能下降的重要原因。同時也為臨床慢阻肺穩定期繼續抗炎治療提供了理論依據。另外，增高的炎性因子能夠增加慢阻肺患者的死亡風險[20]，有助于加深對慢阻肺的本質及其帶來的危害的認識。通過監測體內的炎性因子水平有助于篩選高危人群，改善危險分層，及時采取相應的干預措施來改善預后。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是一種持續氣流受限為特征的常見呼吸系統疾病[1]。疾病緩慢發展，肺功能逐漸下降, 患者的勞動能力和生活質量受到嚴重影響[2]。慢性氣道炎癥及進行性發展的氣流阻塞是慢阻肺的兩個重要特點[3]，反復的氣道炎癥是造成慢阻肺患者氣道重構及肺功能漸進性下降的原因[4]。本研究主要通過檢測肺功能Ⅱ級及以上穩定期老年慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平變化，探討其在老年穩定期慢阻肺患者中的臨床意義。
對象與方法
一 對象
選擇2012年11月至2014年3月甘肅省人民醫院就診的門診或住院的肺功能Ⅱ級及以上穩定期慢阻肺患者60例，男35例、女25例，平均年齡(68±6)歲，近2周內無發熱，咳嗽性質無變化，痰量無增多。診斷符合中華醫學會制定的2013年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中慢阻肺診斷標準[1]及根據2007年慢性阻塞性肺疾病全球創議(GOLD)對慢阻肺患者進行肺功能分級[5]。在本研究中將慢阻肺組分為3組，即Ⅱ級慢阻肺組21例(男12例、女9例)、Ⅲ級慢阻肺組24例(男14例、女10例)、Ⅳ級慢阻肺組15例(男9例、女6例)。入選者排除肝腎功能不全，合并惡性腫瘤、代謝和內分泌疾病、嚴重消化系統疾病等。對照組選自同一時間段到本院體檢中心體檢的健康體檢者35例，其中男21例，女14例，平均年齡(66±5)歲，肺功能檢查結果正常。本研究經醫院醫學倫理委員會同意并與所有入選者簽定知情同意書。兩組研究對象在年齡、身高及體重方面差別無統計學意義(P > 0.05)，具有可比性。
二 方法
1.觀察指標：慢阻肺組于就診或入院當日空腹采集靜脈血標本(健康對照組于體檢當日抽血)，2000 r／min離心15 min，分離血清，用于檢測血清白細胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、C反
應蛋白(CRP)。購買TNF-α的ELISA試劑盒檢測TNF-α，IL-6、CRP均由我院生化室檢測。采用電發光免疫分析法檢測血清IL-6，免疫比濁法檢測CRP。
2.肺功能測定：慢阻肺組與健康對照組于就診或入院當日采用德國耶格公司Care Fusion肺功能儀進行肺功能檢查，由具備合格資質的肺功能技師按照肺功能檢測操作指南進行肺功能檢測，并進行支氣管舒張試驗。記錄第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，FEV1占預計值百分比(FEV1 % pred)。
三 統計學處理
采用SPSS 17.0統計學軟件，計量資料采用
結果
一、 慢阻肺組與健康對照組患者一般情況及IL-6、TNF-α、CRP水平比較
慢阻肺組患者的年齡為(68±6)歲，健康對照組為(66±5)歲，差異無統計學意義(P > 0.05)。慢阻肺組IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P < 0.01)。結果見表 1。
表1
慢阻肺組與健康對照組患者一般情況及IL-6、TNF-α、CRP水平比較(二 不同慢阻肺分級患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比較
在慢阻肺Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級患者中，血清IL-6、TNF-α、CRP水平逐漸升高(P < 0.01)，肺功能FEV1%pred、FEV1/FVC逐漸降低(P < 0.01)。結果見表 2。
表2
不同慢阻肺分級患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平及肺功能比較(三 慢阻肺組患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能的相關性分析
血清中IL-6、TNF-α、CRP水平與患者肺功能具有相關性。老年穩定期慢阻肺組血清IL-6、TNF-α、CRP與肺功能指標中的FEV1%pred，FEV1/FVC均呈負相關(P < 0.05)。結果見表 3。
表3
慢阻肺組患者血清IL-6、TNF-α、CRP和肺功能指標的相關性分析
討論
慢阻肺是以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征的疾病[1]。其確切發病機制尚不明確，但慢性炎癥被認為在慢阻肺的發生發展中起著關鍵的作用。隨著炎性細胞釋放的多種細胞因子和炎癥介質，及兩者共同構成炎癥細胞和炎癥介質復雜網絡，引起小氣道損傷和肺泡組織結構的破壞，肺功能進行性下降，逐漸出現低氧血癥和/或高碳酸血癥。
IL-6最初由Weissenbach等[6]在1980年發現，分子量為21~26 kDa，由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白，具有多種生物活性的細胞因子。TNF-α由活化的巨噬細胞、單核細胞以及T細胞產生，能激活中性粒細胞、刺激IL-8釋放等致炎作用[7]。IL-6、TNF參與慢阻肺的氣道炎癥及全身炎癥反應[8-9]。IL-6能促進中性粒細胞的氧化反應, 延緩中性粒細胞的凋亡, 使慢性炎癥持續存在[10], 進一步導致慢阻肺的發生及發展。國內研究發現，穩定期慢阻肺患者血液中IL-6增高，在一定程度上反映慢阻肺患者的全身炎癥程度，且與FEV1負相關，可作為預測穩定期慢阻肺患者病情及預后的有效指標[11]。TNF-α能夠使組織纖維化, 激活炎癥細胞釋放炎癥因子, 釋放更多氧自由基和氮基團, 從而導致慢阻肺發生[12]。此外, TNF-α能增加IL-8水平, 而IL-8水平升高后能激活、趨化中性粒細胞釋放大量蛋白水解酶, 釋放活性氧自由基、脂類介質等, 加重肺損傷、肺氣腫的進展[13]。CRP是另一個與慢阻肺密切相關的細胞因子，由肝細胞合成、分泌的急性時相反應蛋白，在正常人血清含量極低，當機體發生炎癥、手術及損傷時血清濃度迅速升高。國外研究發現慢阻肺急性加重患者氣道炎癥越重，CRP升高越明顯，證實CRP與患者炎癥的嚴重程度呈正相關[14]。
本研究結果顯示，老年穩定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于健康對照組，提示慢阻肺穩定期存在慢性炎癥反應。隨著慢阻肺患者肺功能進行性減退，血氧飽和度下降，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明顯增高(P < 0.01)，表明細胞因子持續引起組織損傷，這可能是慢阻肺病情進行性發展的重要原因，最終導致患者出現缺氧和/或高碳酸血癥。在長期慢性缺氧基礎上，全身炎癥反應增加，促使炎癥介質如IL-6、TNF-α等釋放，并影響全身廣泛的骨骼肌功能及營養狀況等，有引起各種并發癥的可能，還需進一步研究證實。在本研究中引起老年穩定期中重度慢阻肺患者IL-6、TNF-α、CRP水平升高及與其肺功能的關系，考慮與以下因素有關：①慢阻肺是一種慢性持續性炎癥[15]，故在穩定期患者IL-6、TNF-α、CRP水平會升高；②血液中增高的IL-6、TNF-α等能增加膠原蛋白凝聚，抑制細胞外基質的分解、刺激成纖維細胞的增殖等，從而引起慢阻肺氣道纖維結締組織形成和平滑肌增生，參與慢阻肺氣道重構[16]；③Joppa等[17]研究發現，增高的IL-6可導致內皮血管損傷，并抑制內皮修復，使炎癥持續存在，引起小氣道和肺泡組織結構和功能的改變，最終導致肺損傷；④Attaran，Moermans等[18-19]發現，慢阻肺患者血液中IL-6、TNF-α水平反映病情的嚴重程度，與肺功能氣流受限指標FEV1%負相關；⑤CRP、IL-6激活凝血系統，抑制纖溶系統，促進血管內皮細胞釋放血小板活化因子，促進微血栓形成，使肺內氣體交換障礙，出現低氧血癥。
綜上所述，老年穩定期慢阻肺患者血清IL-6、TNF-α、CRP水平明顯高于健康對照組，提示慢阻肺穩定期存在持續性炎癥反應。隨著慢阻肺患者肺功能進行性減退，血液IL-6、TNF-α、CRP水平明顯增高，表明上述細胞因子增高可能是慢阻肺患者肺功能下降的重要原因。同時也為臨床慢阻肺穩定期繼續抗炎治療提供了理論依據。另外，增高的炎性因子能夠增加慢阻肺患者的死亡風險[20]，有助于加深對慢阻肺的本質及其帶來的危害的認識。通過監測體內的炎性因子水平有助于篩選高危人群，改善危險分層，及時采取相應的干預措施來改善預后。
