IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種免疫介導的炎癥反應伴纖維化疾病，可影響多個器官，受累臟器可出現瘤樣病變甚至功能衰竭^[1]。該病最常累及的器官有胰腺、肝膽系統、唾液腺、淚腺、腹膜后間隙和淋巴結^[2]。我院2015年5月收治1例表現為頑固性胸腔積液的患者，在外院反復抗結核治療無效，經我院臨床檢查最終診斷為IgG4-RD，現報告如下，并結合文獻進行復習。

臨床資料 患者男性，61歲。因“反復氣緊2⁺年，加重3個月”于2015年5月收入我院呼吸與危重癥醫學科。2⁺年前，患者出現活動后氣緊，伴干咳，無發熱、盜汗，無咯血。于某市級醫院就診行胸部CT，示雙肺結節，胸腔積液。患者接受胸腔閉式引流后氣緊明顯緩解，同時給予乙胺丁醇、異煙肼、利福平和吡嗪酰胺行診斷性抗結核治療。抗結核治療的2年期間，患者氣緊反復發作加重3次，分別入當地醫院行胸腔閉式引流后緩解，并繼續維持原方案抗癆治療。3個月前，患者再次氣緊加重，休息時即感氣促，于我院就診。

入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸22次/min，血壓122/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。 神志清楚，無皮膚鞏膜黃染，無口唇發紺，無杵狀指，桶狀胸。雙上肺叩診呈清音，左下肺叩診呈濁音；聽診雙上肺呼吸音清，左下肺呼吸音減弱，雙肺未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，雙腎未觸及，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：血常規無明顯異常；直接膽紅素和間接膽紅素輕度升高，血沉89.0 mm/1 h，C反應蛋白60.70 mg/L，IL-6 39.04 pg/mL，降鈣素原0.09 ng/mL，腫瘤標志物中甲胎蛋白稍升高(68.72 μg/L)，余無明顯升高； 結核抗體檢查為陰性，結核感染T細胞檢測(Tspot·TB)為陰性，直接抗人球蛋白實驗為陽性，血清IgG4升高(5.570 g/L)； 血清蛋白電泳示白蛋白比例降低(43.3%)，α₁(5.6%)、α₂(13.30%)、β₂(7.60%)、γ(23.00%)球蛋白比例均升高。患者胸部CT示慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺紋理增多，紊亂，雙肺散在小結節影，雙側胸膜增厚粘連，左側縱隔胸膜結節樣增厚；左側胸膜腔中量積液，部分包裹化，右側胸腔少量積液(圖 1)。腹部CT示上腹部多發輕度增大淋巴結。胸腔積液為淡紅色，滲出液，以單核細胞(91%)為主。胸腔積液涂片查見少量淋巴細胞、中性粒細胞及間皮細胞。左側胸膜活檢提示組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據；免疫組化提示IgG4陽性漿細胞＞100個/HPF。

圖1 胸部增強CT檢查像 a.縱隔窗:左側胸腔中量積液，胸膜彌漫性增厚(箭頭)。c.肺窗右肺紋理增多，呈間質樣改變，多發小結節(箭頭)

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

患者確診為IgG4-RD。停止抗結核治療，予左側胸腔閉式引流，并予口服潑尼松龍40 mg/d，持續3周，復查血清IgG4下降至4.070 g/L。出院后患者繼續口服潑尼松龍40 mg/d，出院后3個月復查血清IgG4 1.40 g/L，復查胸部X線片示雙側胸膜腔未見明顯積液征象。出院后半年隨訪患者已停用潑尼松龍3個月，停藥后至今，無明顯氣緊發作，無咳嗽、咳痰、低熱、盜汗，患者于當地醫院再次復查胸部X片未見明顯積液。

討論 IgG4-RD是一種由免疫介導的慢性自身炎癥伴有全身器官組織纖維化的疾病。其特征為多器官、多系統受累，受累組織中大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，血清IgG4顯著增高^[2-3]。IgG4-RD涉及的病變可表現為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎、硬化性唾液腺炎、腹膜后纖維化、小管間質性腎炎、間質性肺炎、炎性假瘤等^[4]。由于IgG4-RD臨床癥狀的多樣性，影像學檢查及實驗室檢查缺乏特異性，所以容易造成誤診和漏診。其診斷標準(2011年)由Okazaki等^[5]提出：(1) 一個或多個器官彌漫或局部腫大、腫塊形成、結節、增厚；(2) 血清IgG4＞1.35 g/L；(3) 組織病理學發現：①淋巴細胞、漿細胞浸潤顯著增多伴纖維化，但無中性粒細胞浸潤；②大量IgG4陽性漿細胞浸潤(＞10個/HPF或IgG4/IgG＞40％)；③輪狀或旋渦狀纖維化；④阻塞性靜脈炎。滿足(1) + (2)或(1) + (3)中的①②或(2) + (3)中的①②或(3)中的①②③④可診斷為IgG4-RD，同時應除外惡性腫瘤和表現相似的疾病(如干燥綜合征和原發性硬化性膽管炎)、支氣管哮喘及卡斯爾曼病等。

回顧本例患者，無潮熱、盜汗等結核癥狀，多次痰涂片均未見結核分枝桿菌，PPD試驗陰性，血清抗結核抗體陰性，外周血Tspot?TB陰性，左側胸膜活檢提示組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據，既往2年外院診斷性抗結核治療效果不確切。因此該患者診斷肺結核、結核性胸膜炎臨床證據不足。我院結合患者癥狀、體征及血清學IgG4水平，胸部影像學及胸膜穿刺活檢符合IgG4-RD的表現。給予糖皮質激素治療后患者癥狀得到明顯改善，隨訪半年胸腔積液未再復發。復習文獻可知IgG4-RD可累及肺，表現為無癥狀性肺結節、間質性肺炎，還可累及胸膜，臨床表現為無癥狀或咳嗽、呼吸困難、胸膜腔積液等，影像學檢查表現為多發肺部結節，廣泛性胸膜增厚。Zen等^[6]對21例IgG4相關性肺及胸膜疾病患者進行組織學分析后，發現肺結節內、肺間質、支氣管血管束、小葉間隔以及胸膜均可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤。本例患者左側胸膜結節穿刺活檢示IgG4陽性漿細胞＞100個/HPF，而組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據，均支持IgG4-RD的診斷。

IgG4-RD的一線治療方案為糖皮質激素，療程分為緩解誘導期和維持期。2015年《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》提出糖皮質激素初始治療劑量為潑尼松龍30～40 mg/d，劑量可根據患者體重或受累臟器的嚴重程度調整^[1]。指南推薦糖皮質激素劑量應維持2～4周，以后逐漸減量至最小維持量或停藥，但停藥后患者復發風險高，因此很多醫師推薦低劑量糖皮質激素維持數年^{[1, 7]}。國外學者發現通過糖皮質激素治療僅有63%的患者血清IgG4水平能恢復正常^[8]，因此建議對糖皮質激素治療后血清IgG4水平仍明顯升高的患者進行監測，評估有無其他臟器受累。盡管糖皮質激素治療能改善大部分患者的癥狀，但仍有部分患者對糖皮質激素治療反應不佳，或存在糖皮質激素撤藥失敗或糖皮質激素不耐受的情況，可考慮使用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤和麥考酚酯、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤等，但免疫抑制劑療效的有效性尚未有前瞻性的臨床試驗進行評價。

綜上所述，IgG4-RD是臨床表現多樣化的疾病，早期缺乏特異性的癥狀和體征，診斷多依靠組織學、影像學及血清學檢查，給臨床確診帶來了困難。IgG4-RD對糖皮質激素的治療反應較好，血清IgG4水平下降，臨床癥狀改善明顯，但降低糖皮質激素用量或停藥后，容易復發，建議低劑量糖皮質激素維持數年。

IgG4相關性疾病(IgG4-RD)是一種免疫介導的炎癥反應伴纖維化疾病，可影響多個器官，受累臟器可出現瘤樣病變甚至功能衰竭^[1]。該病最常累及的器官有胰腺、肝膽系統、唾液腺、淚腺、腹膜后間隙和淋巴結^[2]。我院2015年5月收治1例表現為頑固性胸腔積液的患者，在外院反復抗結核治療無效，經我院臨床檢查最終診斷為IgG4-RD，現報告如下，并結合文獻進行復習。

臨床資料 患者男性，61歲。因“反復氣緊2⁺年，加重3個月”于2015年5月收入我院呼吸與危重癥醫學科。2⁺年前，患者出現活動后氣緊，伴干咳，無發熱、盜汗，無咯血。于某市級醫院就診行胸部CT，示雙肺結節，胸腔積液。患者接受胸腔閉式引流后氣緊明顯緩解，同時給予乙胺丁醇、異煙肼、利福平和吡嗪酰胺行診斷性抗結核治療。抗結核治療的2年期間，患者氣緊反復發作加重3次，分別入當地醫院行胸腔閉式引流后緩解，并繼續維持原方案抗癆治療。3個月前，患者再次氣緊加重，休息時即感氣促，于我院就診。

入院查體：體溫36.7 ℃，脈搏80次/min，呼吸22次/min，血壓122/76 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。 神志清楚，無皮膚鞏膜黃染，無口唇發紺，無杵狀指，桶狀胸。雙上肺叩診呈清音，左下肺叩診呈濁音；聽診雙上肺呼吸音清，左下肺呼吸音減弱，雙肺未聞及明顯干濕性啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹無壓痛及反跳痛，腹部未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，雙腎未觸及，雙下肢無水腫。

實驗室檢查：血常規無明顯異常；直接膽紅素和間接膽紅素輕度升高，血沉89.0 mm/1 h，C反應蛋白60.70 mg/L，IL-6 39.04 pg/mL，降鈣素原0.09 ng/mL，腫瘤標志物中甲胎蛋白稍升高(68.72 μg/L)，余無明顯升高； 結核抗體檢查為陰性，結核感染T細胞檢測(Tspot·TB)為陰性，直接抗人球蛋白實驗為陽性，血清IgG4升高(5.570 g/L)； 血清蛋白電泳示白蛋白比例降低(43.3%)，α₁(5.6%)、α₂(13.30%)、β₂(7.60%)、γ(23.00%)球蛋白比例均升高。患者胸部CT示慢性支氣管炎、肺氣腫，雙肺紋理增多，紊亂，雙肺散在小結節影，雙側胸膜增厚粘連，左側縱隔胸膜結節樣增厚；左側胸膜腔中量積液，部分包裹化，右側胸腔少量積液(圖 1)。腹部CT示上腹部多發輕度增大淋巴結。胸腔積液為淡紅色，滲出液，以單核細胞(91%)為主。胸腔積液涂片查見少量淋巴細胞、中性粒細胞及間皮細胞。左側胸膜活檢提示組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據；免疫組化提示IgG4陽性漿細胞＞100個/HPF。

圖1 胸部增強CT檢查像 a.縱隔窗:左側胸腔中量積液，胸膜彌漫性增厚(箭頭)。c.肺窗右肺紋理增多，呈間質樣改變，多發小結節(箭頭)

圖選項

下載全尺寸圖像

下載幻燈片

患者確診為IgG4-RD。停止抗結核治療，予左側胸腔閉式引流，并予口服潑尼松龍40 mg/d，持續3周，復查血清IgG4下降至4.070 g/L。出院后患者繼續口服潑尼松龍40 mg/d，出院后3個月復查血清IgG4 1.40 g/L，復查胸部X線片示雙側胸膜腔未見明顯積液征象。出院后半年隨訪患者已停用潑尼松龍3個月，停藥后至今，無明顯氣緊發作，無咳嗽、咳痰、低熱、盜汗，患者于當地醫院再次復查胸部X片未見明顯積液。

討論 IgG4-RD是一種由免疫介導的慢性自身炎癥伴有全身器官組織纖維化的疾病。其特征為多器官、多系統受累，受累組織中大量淋巴細胞和IgG4陽性漿細胞浸潤，血清IgG4顯著增高^[2-3]。IgG4-RD涉及的病變可表現為自身免疫性胰腺炎、硬化性膽管炎、硬化性膽囊炎、硬化性唾液腺炎、腹膜后纖維化、小管間質性腎炎、間質性肺炎、炎性假瘤等^[4]。由于IgG4-RD臨床癥狀的多樣性，影像學檢查及實驗室檢查缺乏特異性，所以容易造成誤診和漏診。其診斷標準(2011年)由Okazaki等^[5]提出：(1) 一個或多個器官彌漫或局部腫大、腫塊形成、結節、增厚；(2) 血清IgG4＞1.35 g/L；(3) 組織病理學發現：①淋巴細胞、漿細胞浸潤顯著增多伴纖維化，但無中性粒細胞浸潤；②大量IgG4陽性漿細胞浸潤(＞10個/HPF或IgG4/IgG＞40％)；③輪狀或旋渦狀纖維化；④阻塞性靜脈炎。滿足(1) + (2)或(1) + (3)中的①②或(2) + (3)中的①②或(3)中的①②③④可診斷為IgG4-RD，同時應除外惡性腫瘤和表現相似的疾病(如干燥綜合征和原發性硬化性膽管炎)、支氣管哮喘及卡斯爾曼病等。

回顧本例患者，無潮熱、盜汗等結核癥狀，多次痰涂片均未見結核分枝桿菌，PPD試驗陰性，血清抗結核抗體陰性，外周血Tspot?TB陰性，左側胸膜活檢提示組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據，既往2年外院診斷性抗結核治療效果不確切。因此該患者診斷肺結核、結核性胸膜炎臨床證據不足。我院結合患者癥狀、體征及血清學IgG4水平，胸部影像學及胸膜穿刺活檢符合IgG4-RD的表現。給予糖皮質激素治療后患者癥狀得到明顯改善，隨訪半年胸腔積液未再復發。復習文獻可知IgG4-RD可累及肺，表現為無癥狀性肺結節、間質性肺炎，還可累及胸膜，臨床表現為無癥狀或咳嗽、呼吸困難、胸膜腔積液等，影像學檢查表現為多發肺部結節，廣泛性胸膜增厚。Zen等^[6]對21例IgG4相關性肺及胸膜疾病患者進行組織學分析后，發現肺結節內、肺間質、支氣管血管束、小葉間隔以及胸膜均可見大量IgG4陽性漿細胞浸潤。本例患者左側胸膜結節穿刺活檢示IgG4陽性漿細胞＞100個/HPF，而組織形態、抗酸染色及結核qPCR檢測均未見結核證據，均支持IgG4-RD的診斷。

IgG4-RD的一線治療方案為糖皮質激素，療程分為緩解誘導期和維持期。2015年《IgG4相關性疾病管理和治療的國際共識指南》提出糖皮質激素初始治療劑量為潑尼松龍30～40 mg/d，劑量可根據患者體重或受累臟器的嚴重程度調整^[1]。指南推薦糖皮質激素劑量應維持2～4周，以后逐漸減量至最小維持量或停藥，但停藥后患者復發風險高，因此很多醫師推薦低劑量糖皮質激素維持數年^{[1, 7]}。國外學者發現通過糖皮質激素治療僅有63%的患者血清IgG4水平能恢復正常^[8]，因此建議對糖皮質激素治療后血清IgG4水平仍明顯升高的患者進行監測，評估有無其他臟器受累。盡管糖皮質激素治療能改善大部分患者的癥狀，但仍有部分患者對糖皮質激素治療反應不佳，或存在糖皮質激素撤藥失敗或糖皮質激素不耐受的情況，可考慮使用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤和麥考酚酯、6-巰基嘌呤、氨甲蝶呤等，但免疫抑制劑療效的有效性尚未有前瞻性的臨床試驗進行評價。

綜上所述，IgG4-RD是臨床表現多樣化的疾病，早期缺乏特異性的癥狀和體征，診斷多依靠組織學、影像學及血清學檢查，給臨床確診帶來了困難。IgG4-RD對糖皮質激素的治療反應較好，血清IgG4水平下降，臨床癥狀改善明顯，但降低糖皮質激素用量或停藥后，容易復發，建議低劑量糖皮質激素維持數年。