肺泡蛋白沉積癥是一種少見的呼吸系統疾病，經典的治療方案為全肺灌洗^[1]。但部分病例僅行全肺灌洗，治療效果不佳。本文報道 1 例全肺灌洗聯合粒-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）吸入治療肺泡蛋白沉積癥取得良好療效的病例，同時復習相關國內外文獻，以期對該治療方案經驗進行總結。

臨床資料 　患者，男，47 歲。因“憋氣、咳嗽 1⁺ 個月”于 2015 年 8 月 4 日入院。患者 1 個月余前無誘因出現活動時憋氣，伴咳嗽，否認咳痰、發熱、胸痛、咯血等。動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.45，PCO₂ 30.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PO₂ 54.4 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，彌散功能顯著減退，D_LCO 占預計值 58.0%。胸部 CT 平掃提示雙肺多發大小不等片狀磨玻璃密度灶，呈“地圖征”，伴多發小葉間隔及小葉內間隔增厚，呈“鋪路石征”（圖 1）。支氣管鏡下未見明顯異常；肺泡灌洗液白色渾濁、靜置后沉淀，肺泡灌洗液過碘酸希夫（periodic acid Schiff，PAS）染色陽性；透壁肺活檢病理提示肺泡腔擴張，內充滿均質紅染的蛋白樣物質，示 PAS 染色陽性。考慮肺泡蛋白沉積癥診斷明確。患者于 2015 年 8 月至 2016 年 5 月先后共行 5 次全肺灌洗治療，病情仍反復加重。復查動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.46，PCO₂ 30.8 mm Hg，PO₂ 48.2 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，D_LCO 占預計值 34.5%。胸部 CT 平掃提示，對比 2015 年 8 月的檢查結果，右上肺病變略有減少，右肺中葉、左肺上葉舌段及雙肺下葉病變略加重（圖 2）。考慮全肺灌洗治療效果欠佳，故從 2016 年 5 月 27 日開始予 GM-CSF（商品名特爾立，廈門特寶生物工程股份有限公司）霧化吸入治療，150 μg，每日 2 次（bid），按照治療 1 周、間隔 1 周循環進行，共治療 3 個月。治療進行 1 個月時，患者自覺憋氣、咳嗽癥狀開始改善。治療進行 3 個月時，患者癥狀明顯緩解，復查動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.45，PCO₂ 31.9 mm Hg，PO₂ 62.6 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，D_LCO 占預計值 45.0%。胸部 CT 平掃提示，對比 2016 年 5 月的檢查結果，雙肺磨玻璃病變較前明顯減少（圖 3）。電話隨訪至 2017 年 6 月，患者病情穩定，日常活動未受影響，已恢復正常工作，癥狀無明顯加重，未再就醫診治，且整個治療過程中未出現發熱、感染等并發癥。

圖1 治療前胸部 CT 檢查像 雙肺多發大小不等片狀磨玻璃密度灶，伴多發小葉間隔及小葉內間隔增厚

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圖2 多次全肺灌洗后胸部 CT 檢查像 與圖 1 比較，右上肺病變略有減少，右肺中葉、左肺上葉舌段及雙肺下葉病變略加重

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圖3 吸入 GM-CSF 3 個月后胸部 CT 檢查像 與圖 2 比較，雙肺磨玻璃病變較前明顯減少

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討論 　肺泡蛋白沉積癥是一種罕見疾病，以 PAS 染色陽性的蛋白質樣物質沉積于肺泡及支氣管腔內為主要特征。目前全肺灌洗仍是肺泡蛋白沉積癥的一線治療手段。全肺灌洗的有效率為 70%～84%，多數患者術后癥狀、肺功能及影像學表現等指標均可改善^[2]。然而，圍手術期低氧、氣胸、感染等并發癥的發生部分局限了全肺灌洗的應用，且多數患者需 1 次以上全肺灌洗治療，部分患者甚至病情反復乃至呈進行性發展。Seymour 等^[3]的研究表明，約 80% 的患者全肺灌洗后 6～24 個月即需下一次灌洗治療，僅約 20% 的患者持續緩解期超過 3 年。本文報道的病例即屬于這種經反復全肺灌洗病情仍逐漸惡化的情況，因此急需尋求其他治療手段。

近年來隨著研究的深入，抗 GM-CSF 自身抗體的產生，阻斷 GM-CSF 介導的對肺泡巨噬細胞功能的激活，進而導致肺泡表面活性物質清除率下降及該物質的蓄積，被認為是肺泡蛋白沉積癥的重要發病機制^[4-5]。因此，補充外源性 GM-CSF 成為治療肺泡蛋白沉積癥的一種新方法。外源性 GM-CSF 的給藥方式分為皮下注射和霧化吸入兩種。然而單次使用的劑量及療程卻大相徑庭。樣本量稍多的幾個研究中，使用的劑量從 3 μg·kg^–1·d^–1 至 30 μg·kg^–1·d^–1 或 125 μg bid 至 250 μg bid，總療程也從 8 周至 52 周不等，但總體呈現單次給藥劑量越大療效越好的趨勢^[6-9]。給藥方式的優劣性上，Khan 等^[10]的薈萃分析認為，霧化吸入組的有效率可能優于皮下注射組（76.5% 比 48.4%，P=0.06），而其復發率顯著小于皮下注射組（15.2% 比 43.9%，P=0.03）。補充外源性 GM-CSF 的主要并發癥包括發熱、感染、外周血白細胞增多以及注射部位的局部損傷等，霧化吸入組同樣因其更低的并發癥發生率而具有優勢^[9]。當然，也有部分文獻認為霧化吸入的條件不一導致療效不穩定，故而推薦皮下注射^[11]。

目前，補充外源性 GM-CSF 多用于輕中癥肺泡蛋白沉積癥的初始治療或者全肺灌洗后的貫序治療^[12]。本例為肺泡蛋白沉積癥重癥患者，且反復多次行全肺灌洗后病情仍惡化，考慮全肺灌洗治療無效，而霧化吸入 GM-CSF 取得了良好效果。結合既往的研究成果，我們認為霧化吸入 GM-CSF 具有損傷小、并發癥少等特點，可作為全肺灌洗治療無效時補救治療的一種選擇，重癥患者也并非治療禁忌。

肺泡蛋白沉積癥是一種少見的呼吸系統疾病，經典的治療方案為全肺灌洗^[1]。但部分病例僅行全肺灌洗，治療效果不佳。本文報道 1 例全肺灌洗聯合粒-巨噬細胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）吸入治療肺泡蛋白沉積癥取得良好療效的病例，同時復習相關國內外文獻，以期對該治療方案經驗進行總結。

臨床資料 　患者，男，47 歲。因“憋氣、咳嗽 1⁺ 個月”于 2015 年 8 月 4 日入院。患者 1 個月余前無誘因出現活動時憋氣，伴咳嗽，否認咳痰、發熱、胸痛、咯血等。動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.45，PCO₂ 30.6 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），PO₂ 54.4 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，彌散功能顯著減退，D_LCO 占預計值 58.0%。胸部 CT 平掃提示雙肺多發大小不等片狀磨玻璃密度灶，呈“地圖征”，伴多發小葉間隔及小葉內間隔增厚，呈“鋪路石征”（圖 1）。支氣管鏡下未見明顯異常；肺泡灌洗液白色渾濁、靜置后沉淀，肺泡灌洗液過碘酸希夫（periodic acid Schiff，PAS）染色陽性；透壁肺活檢病理提示肺泡腔擴張，內充滿均質紅染的蛋白樣物質，示 PAS 染色陽性。考慮肺泡蛋白沉積癥診斷明確。患者于 2015 年 8 月至 2016 年 5 月先后共行 5 次全肺灌洗治療，病情仍反復加重。復查動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.46，PCO₂ 30.8 mm Hg，PO₂ 48.2 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，D_LCO 占預計值 34.5%。胸部 CT 平掃提示，對比 2015 年 8 月的檢查結果，右上肺病變略有減少，右肺中葉、左肺上葉舌段及雙肺下葉病變略加重（圖 2）。考慮全肺灌洗治療效果欠佳，故從 2016 年 5 月 27 日開始予 GM-CSF（商品名特爾立，廈門特寶生物工程股份有限公司）霧化吸入治療，150 μg，每日 2 次（bid），按照治療 1 周、間隔 1 周循環進行，共治療 3 個月。治療進行 1 個月時，患者自覺憋氣、咳嗽癥狀開始改善。治療進行 3 個月時，患者癥狀明顯緩解，復查動脈血氣分析（未吸氧）：pH7.45，PCO₂ 31.9 mm Hg，PO₂ 62.6 mm Hg。肺功能提示通氣功能正常，D_LCO 占預計值 45.0%。胸部 CT 平掃提示，對比 2016 年 5 月的檢查結果，雙肺磨玻璃病變較前明顯減少（圖 3）。電話隨訪至 2017 年 6 月，患者病情穩定，日常活動未受影響，已恢復正常工作，癥狀無明顯加重，未再就醫診治，且整個治療過程中未出現發熱、感染等并發癥。

圖1 治療前胸部 CT 檢查像 雙肺多發大小不等片狀磨玻璃密度灶，伴多發小葉間隔及小葉內間隔增厚

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圖2 多次全肺灌洗后胸部 CT 檢查像 與圖 1 比較，右上肺病變略有減少，右肺中葉、左肺上葉舌段及雙肺下葉病變略加重

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圖3 吸入 GM-CSF 3 個月后胸部 CT 檢查像 與圖 2 比較，雙肺磨玻璃病變較前明顯減少

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討論 　肺泡蛋白沉積癥是一種罕見疾病，以 PAS 染色陽性的蛋白質樣物質沉積于肺泡及支氣管腔內為主要特征。目前全肺灌洗仍是肺泡蛋白沉積癥的一線治療手段。全肺灌洗的有效率為 70%～84%，多數患者術后癥狀、肺功能及影像學表現等指標均可改善^[2]。然而，圍手術期低氧、氣胸、感染等并發癥的發生部分局限了全肺灌洗的應用，且多數患者需 1 次以上全肺灌洗治療，部分患者甚至病情反復乃至呈進行性發展。Seymour 等^[3]的研究表明，約 80% 的患者全肺灌洗后 6～24 個月即需下一次灌洗治療，僅約 20% 的患者持續緩解期超過 3 年。本文報道的病例即屬于這種經反復全肺灌洗病情仍逐漸惡化的情況，因此急需尋求其他治療手段。

近年來隨著研究的深入，抗 GM-CSF 自身抗體的產生，阻斷 GM-CSF 介導的對肺泡巨噬細胞功能的激活，進而導致肺泡表面活性物質清除率下降及該物質的蓄積，被認為是肺泡蛋白沉積癥的重要發病機制^[4-5]。因此，補充外源性 GM-CSF 成為治療肺泡蛋白沉積癥的一種新方法。外源性 GM-CSF 的給藥方式分為皮下注射和霧化吸入兩種。然而單次使用的劑量及療程卻大相徑庭。樣本量稍多的幾個研究中，使用的劑量從 3 μg·kg^–1·d^–1 至 30 μg·kg^–1·d^–1 或 125 μg bid 至 250 μg bid，總療程也從 8 周至 52 周不等，但總體呈現單次給藥劑量越大療效越好的趨勢^[6-9]。給藥方式的優劣性上，Khan 等^[10]的薈萃分析認為，霧化吸入組的有效率可能優于皮下注射組（76.5% 比 48.4%，P=0.06），而其復發率顯著小于皮下注射組（15.2% 比 43.9%，P=0.03）。補充外源性 GM-CSF 的主要并發癥包括發熱、感染、外周血白細胞增多以及注射部位的局部損傷等，霧化吸入組同樣因其更低的并發癥發生率而具有優勢^[9]。當然，也有部分文獻認為霧化吸入的條件不一導致療效不穩定，故而推薦皮下注射^[11]。

目前，補充外源性 GM-CSF 多用于輕中癥肺泡蛋白沉積癥的初始治療或者全肺灌洗后的貫序治療^[12]。本例為肺泡蛋白沉積癥重癥患者，且反復多次行全肺灌洗后病情仍惡化，考慮全肺灌洗治療無效，而霧化吸入 GM-CSF 取得了良好效果。結合既往的研究成果，我們認為霧化吸入 GM-CSF 具有損傷小、并發癥少等特點，可作為全肺灌洗治療無效時補救治療的一種選擇，重癥患者也并非治療禁忌。