引用本文： 許飛, 陳群慧, 張海, 高振云, 王曉輝, 陳宇清, 張巖巍, 韓寶惠, 李鋒. 肺纖維化合并肺氣腫在社區肺癌高危人群篩查項目中的流行病學研究. 中國呼吸與危重監護雜志, 2021, 20(10): 709-714. doi: 10.7507/1671-6205.202105049 復制
肺氣腫與肺纖維化具有不同的特征，前者的病理為呼吸性細支氣管或肺泡的囊狀擴張，肺泡壁破壞、融合，肺功能檢查為阻塞性通氣功能障礙；而后者的病理為彌漫的肺間質纖維化和蜂窩肺形成，肺功能檢查為限制性通氣功能障礙[1]。由于胸部高分辨率CT（HRCT）的廣泛應用，臨床中常常發現肺纖維化與肺氣腫并存，稱之為肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）。在一般人群中，日本肺氣腫的發生率為2.9%[2]，特發性肺纖維化（IPF）的發生率在美國為（14～63）例/10萬，在歐洲約為（1.25～23.4）例/10萬[3]。在慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）和IPF中CPFE的發生率介于5.6%～11%[4-7]。最近，韓國的一項研究表明，在2 016名40歲以上男性無癥狀的吸煙者中，CPFE的診斷率占3.1%[8]。由于CPFE的流行病學資料相對較少，國內缺乏相關的研究資料。本研究對2018年8月至2019年7月在上海市胸科醫院接受社區肺癌高危人群低劑量CT（LDCT）篩查的受試者的胸部CT進行分析，研究CPFE的患病率、胸部CT特征和生活質量，以提高對CPFE的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2018年8月至2019年7月，上海市徐匯區的長期居民在上海市胸科醫院進行社區肺癌篩查。入組條件：滿足A，并最少符合B～G中一項。其中，A. 年齡45～70歲；B. 吸煙史：≧20包年，如戒煙，戒煙時間應<15年；C. 惡性腫瘤家族史；D. 自身有腫瘤發病史；E. 致癌物質的職業暴露史；F.長期二手煙接觸史；G. 長期廚房油煙接觸史，及其他有害物質接觸史。排除條件：（1）因影像質量差而影響觀察；（2）因各種原因不愿意接受調查；（3）診斷有其他間質性肺病如結締組織病相關性間質性肺疾病（CTD-ILD）、藥物性肺病、塵病、結節病、外源性過敏性肺病、肺泡蛋白沉積癥、肺出血–腎炎綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、淋巴血管平滑肌瘤病、肺朗格漢斯細胞組織增多癥。
1.2 方法
1.2.1 影像學回顧
受試者在上海市胸科醫院進行LDCT篩查，螺旋CT圖像使用64層CT掃描儀（Brilliance，Philips，美國）獲得，低劑量設置（140 kVp，40 mA）以5 mm連續增量（pitch 1.25）掃描重建，所有圖像儲存于上海市胸科醫院影像檔案和通信系統（金仕達，上海，中國），所有圖像均有由4名呼吸內科主治醫師、1名呼吸內科副主任醫師，1名放射科副主任醫師使用200萬像素顯示器（JUSHA-M21，南京，中國）在肺窗（寬度1450 HU，水平–520 HU）和縱隔窗（寬度350 HU，水平40 HU）進行閱片。
采用Cottin等[1]確定的CPFE影像學診斷標準：（1）CT出現與鄰近正常肺組織分界清楚的透亮度減低的肺氣腫區域，且薄壁（<1 mm）或者無壁，和（或）上肺分布為主的多皰性氣腫（直徑>1 cm）。（2）CT存在以下表現：胸膜下及兩下肺分布為主的間質改變、網狀影、蜂窩影、和（或）牽拉性支氣管或細支氣管擴張。
胸部HRCT復查與評分：對于初步符合上述診斷標準的病例，再次進行胸部HRCT掃描，參照相關文獻[9]，通過CT圖像將肺纖維化分為普通型間質性肺炎（UIP）、非特異性間質性肺炎（NSIP）、肺泡擴大伴纖維化（AEF）、吸煙相關性間質纖維化（SRIF）。將肺氣腫分為小葉中央型肺氣腫、間隔旁型肺氣腫、全小葉型肺氣腫、混合型肺氣腫。參考文獻［10］，在以下5個層面進行分析：（1）大血管起始處；（2）氣管隆突；（3）肺靜脈匯合處；（4）肺靜脈匯合處與右側橫膈膜上1 cm水平的中點；（5）右側橫膈膜上1 cm水平。纖維化積分評分參考文獻［11］，并加以修改：0分，正常；1分，最小病變（小葉間隔增厚、網狀改變、胸膜下氣囊、磨玻璃影改變）；2分，中等病變（牽拉性支氣管擴張、支氣管血管束增厚、氣管牽拉變形涉及1～2個肺帶，同時包含1分的改變）；3分，嚴重病變（3個肺帶同時存在1分、2分的改變）。將5個層面的積分相加得到最終的纖維化積分。肺氣腫評分參考文獻［12］：0分，無肺氣腫；1分，肺氣腫面積<25%；2分，肺氣腫面積為25%～49%；3分，肺氣腫面積為50%～75%；4分，肺氣腫面積>75%。左右肺各自評分，將5個層面的肺氣腫評分相加。
1.2.2 記錄一般情況
對于CPFE的病例，記錄患者的一般資料（姓名、性別、年齡、身高、體重、體重指數、吸煙史、吸煙年份、吸煙頻率、是否戒煙、戒煙時間、被動吸煙，職業暴露史），臨床癥狀和體征，其他疾病史，長期服藥史等。
1.2.3 King簡易間質性肺病問卷、改良英國MRC呼吸困難問卷調查
對于CPFE的病例進行King簡易間質性肺病問卷（KBILD）、改良英國MRC呼吸困難（mMRC）問卷，評估患者的生活質量及呼吸困難情況。KBILD包含心理評分、呼吸評分、胸部評分3方面，最后累計總分，總分為0～100分，100分代表健康狀態最佳。總分>60分為生存質量輕度損害，45～60為中度損害，<45分為重度損害。mMRC呼吸困難評分結果包括5個等級，等級越高，患者呼吸困難程度越重。
1.2.4 血清涎液化糖鏈抗原與免疫學指標檢測
對于CPFE的病例抽靜脈血，進行涎液化糖鏈抗原（KL-6）及免疫學指標檢測，包括抗核抗體、抗U1 nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗ScL-70抗體、抗Jo-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗著絲點抗體、抗增殖細胞核抗原抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA、抗線粒體抗體II型、抗核糖體P蛋白抗體。
1.2.5 肺功能檢查
采用Master Screen Body/Diff體描儀（德國Jaeger公司）對患者進行肺功能檢查。肺功能檢查指標包括肺活量占預計值百分比、用力肺活量（FVC）占預計值百分比、第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比、FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）、肺總量占預計值百分比、一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值百分比、肺泡通氣量（VA）占預計值百分比、彌散常數（DLCO/VA）。
2 結果
2.1 患病率
本研究共納入4478名符合社區肺癌高危人群條件的受試者，其中男1704名（38.05%），其中有吸煙史1253名，占男性比為73.53%，女2774名（61.95%），其中有吸煙史42名，占女性比為1.51%。對這些受試者進行LDCT檢查后，通過讀片篩選出21例疑似患者，即15例CPFE疑似和6例IPF疑似者。7例疑似患者拒絕參加本研究，14例疑似患者接受HRCT進一步確診檢查。最終診斷8例CPFE，2例肺氣腫，2例IPF，1例NSIP，1例CTD-ILD（考慮干燥綜合征），CPFE在社區肺癌高危人群中的發病率為1.79‰（8/4478)。8例CPFE均為男性，CPFE在社區肺癌高危男性人群中的發病率為4.69‰（8/1704）。篩選流程圖見圖1。
圖1
CPFE的篩查流程圖
2.2 一般資料及臨床表現
8例CPFE患者均為男性，平均年齡為（66.0±3.1）歲，平均體重指數為（22.41±2.71）kg/m2，均有吸煙史，其中2例戒煙，6例仍在吸煙，平均吸煙時間為（31.3±6.4）年，平均每日吸煙量為（26.3±7.4）支；8例中1例職業為廚師，1例有電輻射暴露史，余無相關接觸、暴露史；8例均有咳嗽、咳痰、活動后胸悶。結果見表1。
表1
CPFE患者的人口學特征、癥狀、KBILD評分、mMRC評分、KL-6水平與HRCT評分
2.3 影像學分析
8例CPFE的肺氣腫類型包括3例小葉中央型肺氣腫、2例間隔旁型肺氣腫、1例全小葉型肺氣腫、2例混合型肺氣腫，而肺纖維化類型包括3例NSIP，2例UIP，2例AEF，1例SRIF。肺氣腫評分（12.0±4.7）分，肺纖維化評分（8.5±4.8）分。結果見表1。
2.4 生活呼吸質量評分
8例CPFE患者的KBILD的總分均值為（61.7±7.5）分，其中最高總分為70.0分，為3號患者，最低總分為49.1分，為7號患者。在各項評分中，心理評分為（63.0±9.3）分，呼吸評分為（52.5±8.5）分，胸部評分為（66.0±18.0）分，這些結果表明8例患者中有6例為輕度呼吸質量損害，2例為中度呼吸質量損害。8例CPFE患者均有輕度呼吸困難，其mMRC評分均值為（1.5±0.8）分。結果見表1。
2.5 KL-6與免疫學指標
在本研究中，血清KL-6的正常參考值為105～435 U/mL，3例CPFE患者的血清KL-6高出正常參考值，其他5例的血清KL-6在正常范圍內。同時，4例CPFE患者的免疫學指標檢測為抗核抗體陽性，1例1∶320陽性，其他3例1∶100陽性，其余免疫學指標均正常。
2.6 肺功能指標
在本研究中，有5例患者接受肺功能檢查。3例通氣功能正常，2例為輕度限制性通氣功能障礙；3例小氣道功能障礙，2例小氣道功能正常；5例均有彌散功能障礙，其中1例為輕度彌散功能障礙，4例為中度彌散功能障礙。
2.7 各項指標間的相關性
在本研究中，肺氣腫評分與吸煙指數、KBILD總分、mMRC評分、KL-6之間無相關性；肺纖維化評分、吸煙指數、KBILD總分、mMRC評分、KL-6之間無顯著相關性。
3 討論
目前，國內外對于CPFE的發病率報道相對較少。Fujimoto等[4]針對180例慢阻肺患者的胸部HRCT分型研究，141例肺氣腫患者中8例具有肺纖維化，即CPFE的診斷率為5.6%。在COPDGene研究中，胸部HRCT顯示，2416名吸煙者中有8%出現肺間質性改變[5]。Ryerson等[6]將肺纖維化患者的HRCT顯示肺氣腫程度>10%定義為CPFE，其CPFE的診斷率為8%。Yoon等[7]的研究表明，209例IPF患者中CPFE的診斷率為11%。最近，在2016名40歲以上韓國男性無癥狀的吸煙者中，CPFE的診斷率占3.1%[8]。本研究以Cottin等[1]建立的CPFE診斷標準，從4478名參與者中確定了8例受試者為CPFE，所以，通過此研究我們可以估計得出，在上海市徐匯區以社區為基礎的肺癌高危篩查人群中，CPFE的患病率為1.79‰。由于此8例CPFE患者均為男性，因此，CPFE在男性肺癌高危人群中的患病率為4.69‰。本研究是首個有關CPFE在中國以社區為基礎的患病率的研究。本研究結果低于一項韓國的研究CPFE患病率為3.1%。原因可能與入組標準存在差異有關。
自從CPFE的概念提出以來，越來越多的學者認為肺氣腫、肺纖維化可以并存，且呈現出不同于單一肺氣腫或肺纖維化的臨床特征，CPFE也被越來越多地認為是一個獨立的疾病實體[1, 13-14]。CPFE具有獨特的臨床表現，影像學和組織病理學特征以及預后。由于同時存在兩種病理改變，加重肺組織結構破壞，可以造成更嚴重的肺通氣功能障礙及彌散功能障礙。CPFE患者更有可能合并罹患肺動脈高壓和肺癌，這兩者均與不良的生存率有關。根據Cottin等[1]的報道，CPFE的主要臨床表現為活動后呼吸困難。在本次研究中，8例CPFE患者在運動后均出現了不同程度的咳嗽、胸悶、活動后呼吸困難，這與既往的報道相符[13]。KBILD呼吸問卷評分提示，8例患者中有6例為輕度的呼吸質量損害，2例為中度呼吸質量損傷。mMRC評分顯示，8例患者均有輕度呼吸困難。但是，目前尚無關于CPFE特定治療策略的共識。
在本研究中，所有CPFE患者均為男性，6例吸煙者和2例既往吸煙者，吸煙史≥20年，與先前報道的86.2%-92%的CPFE患者為吸煙者或既往吸煙者相一致[14-15]，因此，吸煙在CPFE的發病機制中起著重要的作用，因為它是肺氣腫和肺纖維化的共同危險因素。其機制可能包括DNA表觀遺傳改變、DNA損傷、促炎基因/抗炎基因的表達失衡造成的慢性炎癥、慢性氧化應激、模式識別受體激活、上皮–間充質轉化活躍、內在免疫/適應性免疫失平衡、蛋白酶–抗蛋白酶失平衡、各種生長因子激活（如轉化生長因子）從而發生細胞凋亡、蛋白質水解與纖維化三者之間的失衡，最終導致肺氣腫和肺纖維化的發生、發展[16-17]。
胸部HRCT是CPFE診斷的重要依據。CPFE患者的HRCT特點為：位于雙上肺的小葉中心型或間隔旁型肺氣腫，下肺野和外周為主分布的小葉間隔增厚、網狀影、蜂窩影及牽拉性支氣管或細支氣管擴張[18-19]。在本次研究中，8例CPFE患者，其中3例為小葉中央型肺氣腫（37.5%），2例間隔旁肺氣腫（25.0%），2例混合性氣腫（25.0%），1例小葉性肺氣腫1例（12.5%），這與以前的研究相似[20]。在肺纖維化方面，CPFE的肺纖維化有多種形態，如UIP、NSIP、AEF、呼吸性細支氣管炎相關性肺間質病變伴肺泡間隔纖維化、脫屑性肺間質性肺炎伴廣泛肺纖維化、SRIF[9]。
血清KL-6是上皮細胞產生的細胞因子，目前被廣泛認為是間質性肺炎的標志物，具有促進肺成纖維細胞增殖、存活、分化等作用，可能在肺纖維化機制中發揮了重要的作用[21]。先前的研究報道IPF患者的KL-6水平高于肺氣腫和CPFE患者，而肺氣腫患者和CPFE患者的KL-6水平相似[22]。在本研究中，8例CPFE患者中有3例的血清KL-6升高，且KL-6數值高低與肺纖維化評分、肺氣腫評分、KBILD總分、吸煙指數均無明顯相關性，這考慮與病例數少、單中心，以及相關性分析數據偏倚大有關系，將來在后續研究中，繼續增加入組病例后進行相關性分析。
在本研究中，有4例患者抗核抗體為陽性，其中1例為1∶320陽性，結合該患者的胸部HRCT，根據2016年歐洲呼吸病學會和美國胸科學會官方的共識，考慮診斷為“具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”[23-24]。其他3例為1∶100陽性，暫時不符合IPAF。
如前所述，由于CPFE的影像學存在異質性，因此，CPFE在肺功能檢測方面也存在差異。不同的CPFE影像形態可能導致不同的肺功能結果。本研究中，3例通氣功能正常，2例為輕度限制性通氣功能障礙，5例均有輕–中度彌散功能障礙。Alsumrain等[25]的研究對象的胸部影像表現為UIP、NSIP、不可分類ILD和繼發性ILD等，肺通氣功能可以為正常、阻塞性、限制性以及混合性，彌散功能均有不同程度受損。近期的一項關于CPFE與肺功能的綜述也指出，盡管CPFE患者的肺功能表現為正常或輕度受損，但其實此類患者的呼吸生理已經出現明顯異常，而且CPFE患者的彌散功能總是一致性降低，這提示，彌散功能可能真正反映出CPFE患者的嚴重程度[26]。
本研究存在一些局限性。首先，這是在相對小樣本患者中進行的單中心研究。其次，在15例疑似CPFE患者中有4例拒絕參加確診研究，對本結果的可靠性有所影響。最后，這項研究是一項橫斷面研究，缺乏HRCT隨訪和肺功能檢查隨訪。
綜上所述，本研究表明，基于社區的肺癌高危人群中，CPFE患病率為1.79‰，在男性肺癌高危篩查人群中，CPFE患病率為4.69‰。所有CPFE患者均為男性，均有吸煙史，有活動后不同程度咳嗽、胸悶、呼吸困難。胸部CT顯示肺氣腫以小葉中央型肺氣腫為多，其次為間隔旁型肺氣腫、混合型肺氣腫，肺纖維化以NSIP為多，其次為UIP。KBILD評分提示呼吸質量輕–中度損害。mMRC評分顯示輕度呼吸困難。肺功能為正常或輕度限制性通氣功能障礙，伴輕–中度彌散功能障礙。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
肺氣腫與肺纖維化具有不同的特征，前者的病理為呼吸性細支氣管或肺泡的囊狀擴張，肺泡壁破壞、融合，肺功能檢查為阻塞性通氣功能障礙；而后者的病理為彌漫的肺間質纖維化和蜂窩肺形成，肺功能檢查為限制性通氣功能障礙[1]。由于胸部高分辨率CT（HRCT）的廣泛應用，臨床中常常發現肺纖維化與肺氣腫并存，稱之為肺纖維化合并肺氣腫（CPFE）。在一般人群中，日本肺氣腫的發生率為2.9%[2]，特發性肺纖維化（IPF）的發生率在美國為（14～63）例/10萬，在歐洲約為（1.25～23.4）例/10萬[3]。在慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺）和IPF中CPFE的發生率介于5.6%～11%[4-7]。最近，韓國的一項研究表明，在2 016名40歲以上男性無癥狀的吸煙者中，CPFE的診斷率占3.1%[8]。由于CPFE的流行病學資料相對較少，國內缺乏相關的研究資料。本研究對2018年8月至2019年7月在上海市胸科醫院接受社區肺癌高危人群低劑量CT（LDCT）篩查的受試者的胸部CT進行分析，研究CPFE的患病率、胸部CT特征和生活質量，以提高對CPFE的認識。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
2018年8月至2019年7月，上海市徐匯區的長期居民在上海市胸科醫院進行社區肺癌篩查。入組條件：滿足A，并最少符合B～G中一項。其中，A. 年齡45～70歲；B. 吸煙史：≧20包年，如戒煙，戒煙時間應<15年；C. 惡性腫瘤家族史；D. 自身有腫瘤發病史；E. 致癌物質的職業暴露史；F.長期二手煙接觸史；G. 長期廚房油煙接觸史，及其他有害物質接觸史。排除條件：（1）因影像質量差而影響觀察；（2）因各種原因不愿意接受調查；（3）診斷有其他間質性肺病如結締組織病相關性間質性肺疾病（CTD-ILD）、藥物性肺病、塵病、結節病、外源性過敏性肺病、肺泡蛋白沉積癥、肺出血–腎炎綜合征、特發性肺含鐵血黃素沉著癥、淋巴血管平滑肌瘤病、肺朗格漢斯細胞組織增多癥。
1.2 方法
1.2.1 影像學回顧
受試者在上海市胸科醫院進行LDCT篩查，螺旋CT圖像使用64層CT掃描儀（Brilliance，Philips，美國）獲得，低劑量設置（140 kVp，40 mA）以5 mm連續增量（pitch 1.25）掃描重建，所有圖像儲存于上海市胸科醫院影像檔案和通信系統（金仕達，上海，中國），所有圖像均有由4名呼吸內科主治醫師、1名呼吸內科副主任醫師，1名放射科副主任醫師使用200萬像素顯示器（JUSHA-M21，南京，中國）在肺窗（寬度1450 HU，水平–520 HU）和縱隔窗（寬度350 HU，水平40 HU）進行閱片。
采用Cottin等[1]確定的CPFE影像學診斷標準：（1）CT出現與鄰近正常肺組織分界清楚的透亮度減低的肺氣腫區域，且薄壁（<1 mm）或者無壁，和（或）上肺分布為主的多皰性氣腫（直徑>1 cm）。（2）CT存在以下表現：胸膜下及兩下肺分布為主的間質改變、網狀影、蜂窩影、和（或）牽拉性支氣管或細支氣管擴張。
胸部HRCT復查與評分：對于初步符合上述診斷標準的病例，再次進行胸部HRCT掃描，參照相關文獻[9]，通過CT圖像將肺纖維化分為普通型間質性肺炎（UIP）、非特異性間質性肺炎（NSIP）、肺泡擴大伴纖維化（AEF）、吸煙相關性間質纖維化（SRIF）。將肺氣腫分為小葉中央型肺氣腫、間隔旁型肺氣腫、全小葉型肺氣腫、混合型肺氣腫。參考文獻［10］，在以下5個層面進行分析：（1）大血管起始處；（2）氣管隆突；（3）肺靜脈匯合處；（4）肺靜脈匯合處與右側橫膈膜上1 cm水平的中點；（5）右側橫膈膜上1 cm水平。纖維化積分評分參考文獻［11］，并加以修改：0分，正常；1分，最小病變（小葉間隔增厚、網狀改變、胸膜下氣囊、磨玻璃影改變）；2分，中等病變（牽拉性支氣管擴張、支氣管血管束增厚、氣管牽拉變形涉及1～2個肺帶，同時包含1分的改變）；3分，嚴重病變（3個肺帶同時存在1分、2分的改變）。將5個層面的積分相加得到最終的纖維化積分。肺氣腫評分參考文獻［12］：0分，無肺氣腫；1分，肺氣腫面積<25%；2分，肺氣腫面積為25%～49%；3分，肺氣腫面積為50%～75%；4分，肺氣腫面積>75%。左右肺各自評分，將5個層面的肺氣腫評分相加。
1.2.2 記錄一般情況
對于CPFE的病例，記錄患者的一般資料（姓名、性別、年齡、身高、體重、體重指數、吸煙史、吸煙年份、吸煙頻率、是否戒煙、戒煙時間、被動吸煙，職業暴露史），臨床癥狀和體征，其他疾病史，長期服藥史等。
1.2.3 King簡易間質性肺病問卷、改良英國MRC呼吸困難問卷調查
對于CPFE的病例進行King簡易間質性肺病問卷（KBILD）、改良英國MRC呼吸困難（mMRC）問卷，評估患者的生活質量及呼吸困難情況。KBILD包含心理評分、呼吸評分、胸部評分3方面，最后累計總分，總分為0～100分，100分代表健康狀態最佳。總分>60分為生存質量輕度損害，45～60為中度損害，<45分為重度損害。mMRC呼吸困難評分結果包括5個等級，等級越高，患者呼吸困難程度越重。
1.2.4 血清涎液化糖鏈抗原與免疫學指標檢測
對于CPFE的病例抽靜脈血，進行涎液化糖鏈抗原（KL-6）及免疫學指標檢測，包括抗核抗體、抗U1 nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗ScL-70抗體、抗Jo-1抗體、抗PM-Scl抗體、抗著絲點抗體、抗增殖細胞核抗原抗體、抗核小體抗體、抗組蛋白抗體、抗雙鏈DNA、抗線粒體抗體II型、抗核糖體P蛋白抗體。
1.2.5 肺功能檢查
采用Master Screen Body/Diff體描儀（德國Jaeger公司）對患者進行肺功能檢查。肺功能檢查指標包括肺活量占預計值百分比、用力肺活量（FVC）占預計值百分比、第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值百分比、FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）、肺總量占預計值百分比、一氧化碳彌散量（DLCO）占預計值百分比、肺泡通氣量（VA）占預計值百分比、彌散常數（DLCO/VA）。
2 結果
2.1 患病率
本研究共納入4478名符合社區肺癌高危人群條件的受試者，其中男1704名（38.05%），其中有吸煙史1253名，占男性比為73.53%，女2774名（61.95%），其中有吸煙史42名，占女性比為1.51%。對這些受試者進行LDCT檢查后，通過讀片篩選出21例疑似患者，即15例CPFE疑似和6例IPF疑似者。7例疑似患者拒絕參加本研究，14例疑似患者接受HRCT進一步確診檢查。最終診斷8例CPFE，2例肺氣腫，2例IPF，1例NSIP，1例CTD-ILD（考慮干燥綜合征），CPFE在社區肺癌高危人群中的發病率為1.79‰（8/4478)。8例CPFE均為男性，CPFE在社區肺癌高危男性人群中的發病率為4.69‰（8/1704）。篩選流程圖見圖1。
圖1
CPFE的篩查流程圖
2.2 一般資料及臨床表現
8例CPFE患者均為男性，平均年齡為（66.0±3.1）歲，平均體重指數為（22.41±2.71）kg/m2，均有吸煙史，其中2例戒煙，6例仍在吸煙，平均吸煙時間為（31.3±6.4）年，平均每日吸煙量為（26.3±7.4）支；8例中1例職業為廚師，1例有電輻射暴露史，余無相關接觸、暴露史；8例均有咳嗽、咳痰、活動后胸悶。結果見表1。
表1
CPFE患者的人口學特征、癥狀、KBILD評分、mMRC評分、KL-6水平與HRCT評分
2.3 影像學分析
8例CPFE的肺氣腫類型包括3例小葉中央型肺氣腫、2例間隔旁型肺氣腫、1例全小葉型肺氣腫、2例混合型肺氣腫，而肺纖維化類型包括3例NSIP，2例UIP，2例AEF，1例SRIF。肺氣腫評分（12.0±4.7）分，肺纖維化評分（8.5±4.8）分。結果見表1。
2.4 生活呼吸質量評分
8例CPFE患者的KBILD的總分均值為（61.7±7.5）分，其中最高總分為70.0分，為3號患者，最低總分為49.1分，為7號患者。在各項評分中，心理評分為（63.0±9.3）分，呼吸評分為（52.5±8.5）分，胸部評分為（66.0±18.0）分，這些結果表明8例患者中有6例為輕度呼吸質量損害，2例為中度呼吸質量損害。8例CPFE患者均有輕度呼吸困難，其mMRC評分均值為（1.5±0.8）分。結果見表1。
2.5 KL-6與免疫學指標
在本研究中，血清KL-6的正常參考值為105～435 U/mL，3例CPFE患者的血清KL-6高出正常參考值，其他5例的血清KL-6在正常范圍內。同時，4例CPFE患者的免疫學指標檢測為抗核抗體陽性，1例1∶320陽性，其他3例1∶100陽性，其余免疫學指標均正常。
2.6 肺功能指標
在本研究中，有5例患者接受肺功能檢查。3例通氣功能正常，2例為輕度限制性通氣功能障礙；3例小氣道功能障礙，2例小氣道功能正常；5例均有彌散功能障礙，其中1例為輕度彌散功能障礙，4例為中度彌散功能障礙。
2.7 各項指標間的相關性
在本研究中，肺氣腫評分與吸煙指數、KBILD總分、mMRC評分、KL-6之間無相關性；肺纖維化評分、吸煙指數、KBILD總分、mMRC評分、KL-6之間無顯著相關性。
3 討論
目前，國內外對于CPFE的發病率報道相對較少。Fujimoto等[4]針對180例慢阻肺患者的胸部HRCT分型研究，141例肺氣腫患者中8例具有肺纖維化，即CPFE的診斷率為5.6%。在COPDGene研究中，胸部HRCT顯示，2416名吸煙者中有8%出現肺間質性改變[5]。Ryerson等[6]將肺纖維化患者的HRCT顯示肺氣腫程度>10%定義為CPFE，其CPFE的診斷率為8%。Yoon等[7]的研究表明，209例IPF患者中CPFE的診斷率為11%。最近，在2016名40歲以上韓國男性無癥狀的吸煙者中，CPFE的診斷率占3.1%[8]。本研究以Cottin等[1]建立的CPFE診斷標準，從4478名參與者中確定了8例受試者為CPFE，所以，通過此研究我們可以估計得出，在上海市徐匯區以社區為基礎的肺癌高危篩查人群中，CPFE的患病率為1.79‰。由于此8例CPFE患者均為男性，因此，CPFE在男性肺癌高危人群中的患病率為4.69‰。本研究是首個有關CPFE在中國以社區為基礎的患病率的研究。本研究結果低于一項韓國的研究CPFE患病率為3.1%。原因可能與入組標準存在差異有關。
自從CPFE的概念提出以來，越來越多的學者認為肺氣腫、肺纖維化可以并存，且呈現出不同于單一肺氣腫或肺纖維化的臨床特征，CPFE也被越來越多地認為是一個獨立的疾病實體[1, 13-14]。CPFE具有獨特的臨床表現，影像學和組織病理學特征以及預后。由于同時存在兩種病理改變，加重肺組織結構破壞，可以造成更嚴重的肺通氣功能障礙及彌散功能障礙。CPFE患者更有可能合并罹患肺動脈高壓和肺癌，這兩者均與不良的生存率有關。根據Cottin等[1]的報道，CPFE的主要臨床表現為活動后呼吸困難。在本次研究中，8例CPFE患者在運動后均出現了不同程度的咳嗽、胸悶、活動后呼吸困難，這與既往的報道相符[13]。KBILD呼吸問卷評分提示，8例患者中有6例為輕度的呼吸質量損害，2例為中度呼吸質量損傷。mMRC評分顯示，8例患者均有輕度呼吸困難。但是，目前尚無關于CPFE特定治療策略的共識。
在本研究中，所有CPFE患者均為男性，6例吸煙者和2例既往吸煙者，吸煙史≥20年，與先前報道的86.2%-92%的CPFE患者為吸煙者或既往吸煙者相一致[14-15]，因此，吸煙在CPFE的發病機制中起著重要的作用，因為它是肺氣腫和肺纖維化的共同危險因素。其機制可能包括DNA表觀遺傳改變、DNA損傷、促炎基因/抗炎基因的表達失衡造成的慢性炎癥、慢性氧化應激、模式識別受體激活、上皮–間充質轉化活躍、內在免疫/適應性免疫失平衡、蛋白酶–抗蛋白酶失平衡、各種生長因子激活（如轉化生長因子）從而發生細胞凋亡、蛋白質水解與纖維化三者之間的失衡，最終導致肺氣腫和肺纖維化的發生、發展[16-17]。
胸部HRCT是CPFE診斷的重要依據。CPFE患者的HRCT特點為：位于雙上肺的小葉中心型或間隔旁型肺氣腫，下肺野和外周為主分布的小葉間隔增厚、網狀影、蜂窩影及牽拉性支氣管或細支氣管擴張[18-19]。在本次研究中，8例CPFE患者，其中3例為小葉中央型肺氣腫（37.5%），2例間隔旁肺氣腫（25.0%），2例混合性氣腫（25.0%），1例小葉性肺氣腫1例（12.5%），這與以前的研究相似[20]。在肺纖維化方面，CPFE的肺纖維化有多種形態，如UIP、NSIP、AEF、呼吸性細支氣管炎相關性肺間質病變伴肺泡間隔纖維化、脫屑性肺間質性肺炎伴廣泛肺纖維化、SRIF[9]。
血清KL-6是上皮細胞產生的細胞因子，目前被廣泛認為是間質性肺炎的標志物，具有促進肺成纖維細胞增殖、存活、分化等作用，可能在肺纖維化機制中發揮了重要的作用[21]。先前的研究報道IPF患者的KL-6水平高于肺氣腫和CPFE患者，而肺氣腫患者和CPFE患者的KL-6水平相似[22]。在本研究中，8例CPFE患者中有3例的血清KL-6升高，且KL-6數值高低與肺纖維化評分、肺氣腫評分、KBILD總分、吸煙指數均無明顯相關性，這考慮與病例數少、單中心，以及相關性分析數據偏倚大有關系，將來在后續研究中，繼續增加入組病例后進行相關性分析。
在本研究中，有4例患者抗核抗體為陽性，其中1例為1∶320陽性，結合該患者的胸部HRCT，根據2016年歐洲呼吸病學會和美國胸科學會官方的共識，考慮診斷為“具有自身免疫特征的間質性肺炎（IPAF）”[23-24]。其他3例為1∶100陽性，暫時不符合IPAF。
如前所述，由于CPFE的影像學存在異質性，因此，CPFE在肺功能檢測方面也存在差異。不同的CPFE影像形態可能導致不同的肺功能結果。本研究中，3例通氣功能正常，2例為輕度限制性通氣功能障礙，5例均有輕–中度彌散功能障礙。Alsumrain等[25]的研究對象的胸部影像表現為UIP、NSIP、不可分類ILD和繼發性ILD等，肺通氣功能可以為正常、阻塞性、限制性以及混合性，彌散功能均有不同程度受損。近期的一項關于CPFE與肺功能的綜述也指出，盡管CPFE患者的肺功能表現為正常或輕度受損，但其實此類患者的呼吸生理已經出現明顯異常，而且CPFE患者的彌散功能總是一致性降低，這提示，彌散功能可能真正反映出CPFE患者的嚴重程度[26]。
本研究存在一些局限性。首先，這是在相對小樣本患者中進行的單中心研究。其次，在15例疑似CPFE患者中有4例拒絕參加確診研究，對本結果的可靠性有所影響。最后，這項研究是一項橫斷面研究，缺乏HRCT隨訪和肺功能檢查隨訪。
綜上所述，本研究表明，基于社區的肺癌高危人群中，CPFE患病率為1.79‰，在男性肺癌高危篩查人群中，CPFE患病率為4.69‰。所有CPFE患者均為男性，均有吸煙史，有活動后不同程度咳嗽、胸悶、呼吸困難。胸部CT顯示肺氣腫以小葉中央型肺氣腫為多，其次為間隔旁型肺氣腫、混合型肺氣腫，肺纖維化以NSIP為多，其次為UIP。KBILD評分提示呼吸質量輕–中度損害。mMRC評分顯示輕度呼吸困難。肺功能為正常或輕度限制性通氣功能障礙，伴輕–中度彌散功能障礙。
利益沖突：本研究不涉及任何利益沖突。
