引用本文： 熊期, 曾憲濤, 蔡小軍, 李志良, 李朝輝, 李勝. 近視與開角型青光眼關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(5): 618-624. doi: 10.7507/1672-2531.20140102 復制
青光眼（glaucoma）是以一組具有特征性視神經損害和視野缺損的致盲性疾病。其發病率呈逐年上升的趨勢，預計2020年全球青光眼患者將達8千萬[1]。原發性開角型青光眼（primary open-angel glaucoma，POAG）發病隱匿，視神經損害進展緩慢，且無明顯癥狀，不易早期診斷。因此，探討開角型青光眼（open-angle glaucoma，OAG）的危險因素成為研究熱點。目前認為，高眼壓是OAG的主要危險因素[2]，此外，多種因素如年齡、性別、種族、屈光不正、遺傳及全身系統疾病與OAG也有一定關系[3]。大量研究報道，近視尤其是中、高度近視患OAG幾率增加[4]。但目前關于近視作為OAG危險因素的具體機制尚不清楚，這可能與近視眼患者眼軸變長有關，眼軸變長，視網膜纖維厚度變薄則患青光眼的危險因素增加[5]。有關近視與OAG關系的研究結論不統一，部分學者認為任何程度的近視均與OAG有關[6]。另一部分學者則認為，僅高度近視才與其有相關性[7]。這些研究多為單個觀察性研究，因果關系論證強度低，缺乏客觀評價。為進一步明確近視與OAG之間的關系，本研究查找2001～2013年國內外公開發表的關于近視與OAG相關文獻進行Meta分析，以期為OAG的篩查和早期診斷提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
①觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究。②研究主題為探討近視與OAG發病風險；③對近視和OAG的診斷標準相同，且病例均明確診斷；④各文獻研究假設及研究方法相似，對樣本大小有明確規定；⑤原始數據提供odds ratio（OR）及其95%CI或可通過報告的數據進行計算。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
年齡≥40歲的人群。
1.1.3 暴露因素
是否近視及近視的程度。
1.1.4 結局指標
OGA的發病情況。
1.1.5 排除標準
①繼發性或者閉角型青光眼患者；②重復發表；③原始數據不全或未能索取原始數據；④研究設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，查找近視與OAG相關性的觀察性研究。檢索時限從2000年1月至2013年5月。中文檢索詞包括近視、屈光不正、開角型青光眼；英文檢索詞包括myopia、refractive errors、OAG。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
myopia OR refractive errors glaucoma OR OAG OR POAG risk factors OR determinant OR determinants OR association cohort-study OR case control study OR cross-sectional study #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量。提取資料內容包括：第一作者姓名、文獻發表時間、研究設計方法及過程、研究人群基本資料（例數、性別、種族、年齡范圍等）、OAG的病例數、近視及OAG的定義和校正后的危險因素評估值。如遇分歧討論解決或交由第三位研究者協助裁定。
然后參考Combie [8]對橫斷面研究的評價標準評價納入研究的方法學質量，具體評價內容包括以下7個方面：①設計是否科學；②數據收集策略是否合理；③是否報告樣本應答率；④樣本是否對總體的代表性好；⑤研究目的和方法是否合理；⑥是否報告了檢驗效能；⑦統計方法是否合理。每項按照“是”、“否”、“不清楚”分別給予“1”、“0”、“0.5”分。6.0～7.0分為A級，4.0～5.5分為B級，＜4.0分為C級。
1.4 統計分析
所有分析采用Stata 12.0軟件包完成。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1，即P≤0.1時，各研究結果間存在異質性。根據I2進行異質性大小評定，I2≥25%存在低度異質性，I2≥50%存在中度異質性，I2≥75%存在高度異質性。若各研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型進行Meta分析，并根據近視程度及種族進行亞組分析。計算合并OR值及其95%CI，并通過逐個剔除單個研究對總體分析結果的影響進行敏感性分析。使用漏斗圖定性、Egger檢驗定量評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻313篇，經逐層篩選后，最終納入文獻11篇[9-19]，包括患者45 996例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
11篇納入文獻均為橫斷面研究。其中10篇質量評分A級，1篇為B級。納入研究的基本特征及質量評價詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
各研究結果間存在異質性（P=0.034，I2=48.8%），分析異質性來源可能與不同近視程度有關。隨機效應模型Meta分析結果顯示近視與OAG有關，其差異具有統計學意義[OR=1.91，95%CI（1.53，2.38）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=1.61[95%CI（1.10，2.35）]、非洲人種OR=1.60[95%CI（1.11，2.31）]、亞洲人種OR=2.38[95%CI（1.84，3.08）]、混合人種OR=2.74[95%CI（1.00，7.49）]。
敏感性分析結果顯示Xu等[14]和Garudadri等[16]對總合并效應值影響最大，分別剔除這2項研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變（圖 3）。
圖2
近視與OGA關系的Meta分析
圖3
近視與OGA關系的敏感性分析
共8個研究[10-14, 17-19]探討了低度近視與OGA的關系（圖 4）。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，低度近視人群發生OAG的風險更高，其差異有統計學意義[OR=1.52，95%（1.23，1.88）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=1.63[95%（1.14，2.35）]、非洲人種OR=1.60[95%（1.08，2.36）]、亞洲人種OR=1.37[95%（0.97，1.93）]。敏感性分析結果顯示，分別依次剔除8個研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變。
圖4
低度近視與OGA關系的Meta分析
共8個研究[10-14, 17-19]探討了中、高度近視與OGA的關系（圖 5）。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，中、高度近視人群發生OAG的風險明顯增加，其差異有統計學意義[OR=2.41，95%（1.91，3.03）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=2.19[95%（1.50，3.21）]、非洲人種OR=1.50[95%（0.83，2.70）]、亞洲人種OR=3.01[95%（2.16，4.20）]。敏感性分析結果顯示，分別依次剔除8個研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變。
圖5
中、高度近視與OGA關系的Meta分析
2.4 發表偏倚
首先采用漏斗圖對發表偏倚進行分析，結果顯示納入研究在漏斗兩側分布的對稱性較好（圖 6），提示存在發表偏倚的可能性較小；進一步的Egger檢驗顯示未見發表偏倚（P=0.74）。
圖6
近視與OGA關系發表偏倚的漏斗圖分析
3 討論
系統評價和Meta分析已被公認為客觀評價某一特定問題研究證據的最佳手段，常被視為最高級別的證據[20]。本研究按Cochrane系統評價方法，系統、全面地收集國內外2000年1月至2013年5月期間公開發表的文獻，對11個國內外研究結果進行合并分析，旨在定量評價近視與OAG及不同程度近視與OAG的關系，為OAG的發病機制和早期診斷提供線索及科學依據。
3.1 本研究的主要發現及納入研究質量小結
本Meta分析結果顯示，近視增加OAG的發病風險。針對不同程度近視進行亞組分析，低度近視發病風險為1.52倍，中、高度近視為2.41倍，中、高度近視發病風險明顯增高，這與王艷等[21]和Pan等[22]的研究結果一致。在具有不同種族背景的人群中，不同程度近視對OAG發病風險的影響不同。結果顯示：非洲、高加索人群中，低度近視是OAG的危險因素，亞洲人群并未顯示這種相關性，而高加索、亞洲人群中，中、高度近視OAG發病風險明顯增高，非洲人群無明顯相關性。本系統評價所納入的11篇文獻均為橫斷面研究，樣本量大，研究質量較高；敏感性分析和發表偏倚分析結果顯示本次Meta分析結果穩定，且所有納入研究均對混雜因素進行了控制，如年齡、性別、眼壓、血壓等。但其他未知的潛在混雜因素無法控制，可能會對研究結果造成影響。
3.2 近視增加OGA發病風險的機制
關于近視與OAG發病關系的機制，目前主要有膠原學說和基因升壓學說[23]。病理學研究結果顯示，青光眼和近視均存在膠原系統的病變[24]。高度近視眼鞏膜膠原纖維的類型和結構常發生改變，導致鞏膜重塑[25]。目前認為，基質金屬蛋白酶家族（MMPs）在近視眼鞏膜重塑中具有重要作用，骨形態發生蛋白2（BMP-2）可調節MMPs的表達。BMP-2在人鞏膜組織和人鞏膜成纖維細胞（HSF）中均有表達，在人重組骨形態發生蛋白2（rhBMP-2）誘導下，HSF出現MMP-2表達下降，提示BMP-2可能通過調節MMP-2的表達，影響鞏膜重塑[26]。OAG的發生與小梁網細胞外基質（ECM）的異常堆積有關。ECM主要由膠原、糖蛋白和彈力纖維等物質組成，其產生和降解主要受MMPs調控。OAG患者小梁網MMP-2的表達明顯低于正常人，且隨病情進展，MMP-2的表達進一步下降[27]。小梁網和視神經乳頭均表達BMP，BMP表達的異常可導致小梁網ECM的改變，從而導致OAG發生[28]。由此推測，近視與OAG發生可能存在共同調節機制，即通過BMP調節MMP-2表達，導致近視和OGA的發生。此外，人們在臨床實踐中發現，OAG與高度近視對糖皮質激素均有較高反應，90%的OAG患者對糖皮質激素呈高眼壓反應，而高度近視患者糖皮質激素實驗性高眼壓亦高達88%。目前對糖皮質激素引起的眼壓升高的機制解釋是：小梁網誘導性糖皮質激素反應蛋白基因（TIGR基因）突變和地塞米松誘導TIGR蛋白（55kD蛋白）表達增多，小梁網阻塞導致眼壓升高。在激素的誘導下，OAG和高度近視均易表達特異性的TIGR蛋白[29]，提示近視與OAG密切相關。
3.3 本研究的局限性
本系統評價仍存在一定的局限性：①納入的11個研究均為橫斷面研究，缺乏隊列研究及病例-對照研究，論證強度較低。②納入研究均為公開發表文獻，缺乏灰色文獻，可能會導致發表偏倚。③納入研究文獻語種限為中、英文，且未針對不同地區進行亞組分析，故不能排除這兩種因素所帶來的偏倚。④并非所有納入文獻均排除了某些重要的混雜因素，如高眼壓、家族史等，而高眼壓和家族史可增加青光眼的發病風險，可能對Meta分析結果造成影響。
綜上所述，本研究結果顯示，低度與中、高度近視均是OAG的危險因素。在OAG的篩查和早期診斷中，臨床醫師應注意到這點，以免漏診、誤診及延誤病情。目前，國內外尚缺乏關于近視與OAG具體病理生理機制的研究，還需開展更多深入的高質量研究來闡明，為尋找病因提供更可靠的醫學證據。
青光眼（glaucoma）是以一組具有特征性視神經損害和視野缺損的致盲性疾病。其發病率呈逐年上升的趨勢，預計2020年全球青光眼患者將達8千萬[1]。原發性開角型青光眼（primary open-angel glaucoma，POAG）發病隱匿，視神經損害進展緩慢，且無明顯癥狀，不易早期診斷。因此，探討開角型青光眼（open-angle glaucoma，OAG）的危險因素成為研究熱點。目前認為，高眼壓是OAG的主要危險因素[2]，此外，多種因素如年齡、性別、種族、屈光不正、遺傳及全身系統疾病與OAG也有一定關系[3]。大量研究報道，近視尤其是中、高度近視患OAG幾率增加[4]。但目前關于近視作為OAG危險因素的具體機制尚不清楚，這可能與近視眼患者眼軸變長有關，眼軸變長，視網膜纖維厚度變薄則患青光眼的危險因素增加[5]。有關近視與OAG關系的研究結論不統一，部分學者認為任何程度的近視均與OAG有關[6]。另一部分學者則認為，僅高度近視才與其有相關性[7]。這些研究多為單個觀察性研究，因果關系論證強度低，缺乏客觀評價。為進一步明確近視與OAG之間的關系，本研究查找2001～2013年國內外公開發表的關于近視與OAG相關文獻進行Meta分析，以期為OAG的篩查和早期診斷提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
①觀察性研究，包括隊列研究、病例-對照研究、橫斷面研究。②研究主題為探討近視與OAG發病風險；③對近視和OAG的診斷標準相同，且病例均明確診斷；④各文獻研究假設及研究方法相似，對樣本大小有明確規定；⑤原始數據提供odds ratio（OR）及其95%CI或可通過報告的數據進行計算。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
年齡≥40歲的人群。
1.1.3 暴露因素
是否近視及近視的程度。
1.1.4 結局指標
OGA的發病情況。
1.1.5 排除標準
①繼發性或者閉角型青光眼患者；②重復發表；③原始數據不全或未能索取原始數據；④研究設計方法不準確、可靠性低、質量較差的文獻。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、EMbase、WanFang Data、VIP和CNKI數據庫，查找近視與OAG相關性的觀察性研究。檢索時限從2000年1月至2013年5月。中文檢索詞包括近視、屈光不正、開角型青光眼；英文檢索詞包括myopia、refractive errors、OAG。以PubMed為例，其具體檢索策略見框?1。
框1 ?PubMed檢索策略
myopia OR refractive errors glaucoma OR OAG OR POAG risk factors OR determinant OR determinants OR association cohort-study OR case control study OR cross-sectional study #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料并評價納入研究的方法學質量。提取資料內容包括：第一作者姓名、文獻發表時間、研究設計方法及過程、研究人群基本資料（例數、性別、種族、年齡范圍等）、OAG的病例數、近視及OAG的定義和校正后的危險因素評估值。如遇分歧討論解決或交由第三位研究者協助裁定。
然后參考Combie [8]對橫斷面研究的評價標準評價納入研究的方法學質量，具體評價內容包括以下7個方面：①設計是否科學；②數據收集策略是否合理；③是否報告樣本應答率；④樣本是否對總體的代表性好；⑤研究目的和方法是否合理；⑥是否報告了檢驗效能；⑦統計方法是否合理。每項按照“是”、“否”、“不清楚”分別給予“1”、“0”、“0.5”分。6.0～7.0分為A級，4.0～5.5分為B級，＜4.0分為C級。
1.4 統計分析
所有分析采用Stata 12.0軟件包完成。首先采用χ2檢驗對納入研究進行異質性檢驗，檢驗水準為α=0.1，即P≤0.1時，各研究結果間存在異質性。根據I2進行異質性大小評定，I2≥25%存在低度異質性，I2≥50%存在中度異質性，I2≥75%存在高度異質性。若各研究結果間無異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；反之采用隨機效應模型進行Meta分析，并根據近視程度及種族進行亞組分析。計算合并OR值及其95%CI，并通過逐個剔除單個研究對總體分析結果的影響進行敏感性分析。使用漏斗圖定性、Egger檢驗定量評估發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出文獻313篇，經逐層篩選后，最終納入文獻11篇[9-19]，包括患者45 996例。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
11篇納入文獻均為橫斷面研究。其中10篇質量評分A級，1篇為B級。納入研究的基本特征及質量評價詳見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 Meta分析結果
各研究結果間存在異質性（P=0.034，I2=48.8%），分析異質性來源可能與不同近視程度有關。隨機效應模型Meta分析結果顯示近視與OAG有關，其差異具有統計學意義[OR=1.91，95%CI（1.53，2.38）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=1.61[95%CI（1.10，2.35）]、非洲人種OR=1.60[95%CI（1.11，2.31）]、亞洲人種OR=2.38[95%CI（1.84，3.08）]、混合人種OR=2.74[95%CI（1.00，7.49）]。
敏感性分析結果顯示Xu等[14]和Garudadri等[16]對總合并效應值影響最大，分別剔除這2項研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變（圖 3）。
圖2
近視與OGA關系的Meta分析
圖3
近視與OGA關系的敏感性分析
共8個研究[10-14, 17-19]探討了低度近視與OGA的關系（圖 4）。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，低度近視人群發生OAG的風險更高，其差異有統計學意義[OR=1.52，95%（1.23，1.88）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=1.63[95%（1.14，2.35）]、非洲人種OR=1.60[95%（1.08，2.36）]、亞洲人種OR=1.37[95%（0.97，1.93）]。敏感性分析結果顯示，分別依次剔除8個研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變。
圖4
低度近視與OGA關系的Meta分析
共8個研究[10-14, 17-19]探討了中、高度近視與OGA的關系（圖 5）。固定效應模型Meta分析結果顯示，與對照組相比，中、高度近視人群發生OAG的風險明顯增加，其差異有統計學意義[OR=2.41，95%（1.91，3.03）]。根據種族行亞組分析，結果顯示：高加索人種OR=2.19[95%（1.50，3.21）]、非洲人種OR=1.50[95%（0.83，2.70）]、亞洲人種OR=3.01[95%（2.16，4.20）]。敏感性分析結果顯示，分別依次剔除8個研究，合并效應量仍均具有統計學意義且森林圖結構均未發生改變。
圖5
中、高度近視與OGA關系的Meta分析
2.4 發表偏倚
首先采用漏斗圖對發表偏倚進行分析，結果顯示納入研究在漏斗兩側分布的對稱性較好（圖 6），提示存在發表偏倚的可能性較小；進一步的Egger檢驗顯示未見發表偏倚（P=0.74）。
圖6
近視與OGA關系發表偏倚的漏斗圖分析
3 討論
系統評價和Meta分析已被公認為客觀評價某一特定問題研究證據的最佳手段，常被視為最高級別的證據[20]。本研究按Cochrane系統評價方法，系統、全面地收集國內外2000年1月至2013年5月期間公開發表的文獻，對11個國內外研究結果進行合并分析，旨在定量評價近視與OAG及不同程度近視與OAG的關系，為OAG的發病機制和早期診斷提供線索及科學依據。
3.1 本研究的主要發現及納入研究質量小結
本Meta分析結果顯示，近視增加OAG的發病風險。針對不同程度近視進行亞組分析，低度近視發病風險為1.52倍，中、高度近視為2.41倍，中、高度近視發病風險明顯增高，這與王艷等[21]和Pan等[22]的研究結果一致。在具有不同種族背景的人群中，不同程度近視對OAG發病風險的影響不同。結果顯示：非洲、高加索人群中，低度近視是OAG的危險因素，亞洲人群并未顯示這種相關性，而高加索、亞洲人群中，中、高度近視OAG發病風險明顯增高，非洲人群無明顯相關性。本系統評價所納入的11篇文獻均為橫斷面研究，樣本量大，研究質量較高；敏感性分析和發表偏倚分析結果顯示本次Meta分析結果穩定，且所有納入研究均對混雜因素進行了控制，如年齡、性別、眼壓、血壓等。但其他未知的潛在混雜因素無法控制，可能會對研究結果造成影響。
3.2 近視增加OGA發病風險的機制
關于近視與OAG發病關系的機制，目前主要有膠原學說和基因升壓學說[23]。病理學研究結果顯示，青光眼和近視均存在膠原系統的病變[24]。高度近視眼鞏膜膠原纖維的類型和結構常發生改變，導致鞏膜重塑[25]。目前認為，基質金屬蛋白酶家族（MMPs）在近視眼鞏膜重塑中具有重要作用，骨形態發生蛋白2（BMP-2）可調節MMPs的表達。BMP-2在人鞏膜組織和人鞏膜成纖維細胞（HSF）中均有表達，在人重組骨形態發生蛋白2（rhBMP-2）誘導下，HSF出現MMP-2表達下降，提示BMP-2可能通過調節MMP-2的表達，影響鞏膜重塑[26]。OAG的發生與小梁網細胞外基質（ECM）的異常堆積有關。ECM主要由膠原、糖蛋白和彈力纖維等物質組成，其產生和降解主要受MMPs調控。OAG患者小梁網MMP-2的表達明顯低于正常人，且隨病情進展，MMP-2的表達進一步下降[27]。小梁網和視神經乳頭均表達BMP，BMP表達的異常可導致小梁網ECM的改變，從而導致OAG發生[28]。由此推測，近視與OAG發生可能存在共同調節機制，即通過BMP調節MMP-2表達，導致近視和OGA的發生。此外，人們在臨床實踐中發現，OAG與高度近視對糖皮質激素均有較高反應，90%的OAG患者對糖皮質激素呈高眼壓反應，而高度近視患者糖皮質激素實驗性高眼壓亦高達88%。目前對糖皮質激素引起的眼壓升高的機制解釋是：小梁網誘導性糖皮質激素反應蛋白基因（TIGR基因）突變和地塞米松誘導TIGR蛋白（55kD蛋白）表達增多，小梁網阻塞導致眼壓升高。在激素的誘導下，OAG和高度近視均易表達特異性的TIGR蛋白[29]，提示近視與OAG密切相關。
3.3 本研究的局限性
本系統評價仍存在一定的局限性：①納入的11個研究均為橫斷面研究，缺乏隊列研究及病例-對照研究，論證強度較低。②納入研究均為公開發表文獻，缺乏灰色文獻，可能會導致發表偏倚。③納入研究文獻語種限為中、英文，且未針對不同地區進行亞組分析，故不能排除這兩種因素所帶來的偏倚。④并非所有納入文獻均排除了某些重要的混雜因素，如高眼壓、家族史等，而高眼壓和家族史可增加青光眼的發病風險，可能對Meta分析結果造成影響。
綜上所述，本研究結果顯示，低度與中、高度近視均是OAG的危險因素。在OAG的篩查和早期診斷中，臨床醫師應注意到這點，以免漏診、誤診及延誤病情。目前，國內外尚缺乏關于近視與OAG具體病理生理機制的研究，還需開展更多深入的高質量研究來闡明，為尋找病因提供更可靠的醫學證據。
