引用本文： 譚曉暉, 梁轉合, 劉杰強, 羅翊芝, 朱可云, 李志樑. 普拉格雷和替格瑞洛治療急性冠脈綜合征的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2014, 14(7): 849-858. doi: 10.7507/1672-2531.20140141 復制
血小板的活化和聚集在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病過程中扮演著重要角色。抗血小板藥氯吡格雷（負荷量300 mg，維持量75 mg qd）聯用阿司匹林的用藥策略已成為臨床防治血栓性疾病的首選方案[1, 2]。但數年的臨床實踐發現，氯吡格雷的抗血小板作用存在較大個體差異，藥物起效慢且對血小板的聚集呈不可逆抑制[3-5]。近年來，針對血小板一相聚集后釋放二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）介導的二相聚集為靶點，通過阻滯血小板表面P2Y12 ADP受體抑制血小板活化和聚集的新一代抗血小板藥普拉格雷和替格瑞洛已顯示出廣闊的臨床應用前景。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）分別于2011年和2012年將普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST段抬高型心肌梗死-急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation myocardial infarction-acute coronary syndrome，NSTEMI-ACS）和ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的防治指南[6, 7]，并指出，作為抗血小板治療用藥策略的一部分，僅在普拉格雷和替格瑞洛無藥或存在用藥禁忌癥時，才選用氯吡格雷[6, 7]。二者較傳統ADP受體阻滯劑氯吡格雷的優越性由此可見一斑。但美國的防治指南[8, 9]并未過度推薦新型P2Y12受體抑制劑的優越性，相反，學會更擔心強大而過度的血小板抑制可能導致更多且嚴重的出血性并發癥的發生。前期的2個針對普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的Meta分析結果存在較大爭議[10, 11]，部分原因可能是因為所納入文獻存在較大異質性。因此，本Meta分析擬評估新型血小板P2Y12受體抑制劑對ACS主要臨床結局的影響，以期為臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
本Meta分析涉及的方法學均依據QUORUM（Quality of Reporting of Meta-analyses）[12]和Cochrane Collaboration [13]的指南推薦完成。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機雙盲、臨床對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者。排除STEMI、正在接受纖溶及噻吩吡啶類抗凝治療和高危凝血障礙的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者接受阿司匹林聯合普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治療；對照組患者接受阿司匹林聯合常規劑量氯吡格雷（負荷量300 mg，維持劑量75 mg qd）治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：①心肌梗死（myocardial infarction，MI）：MI診斷標準依據美國心臟病學學院/美國心臟學會指南[14, 15]；②心血管源性死亡：包括心血管疾病、腦血管疾病及未明確原因的死亡；③卒中：包括因缺血性或出血性腦卒中引起的中樞神經系統功能障礙，癥狀持續12 h以上或死亡；④顱內出血（intracranial haemorrhage，ICH）。次要指標：① MI溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）后大出血，TIMI后大出血診斷依據TIMI標準[16]；②支架內血栓形成，支架內血栓形成診斷依據協會指南[17]，包括確診和可能相關的支架內血栓形成事件。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據無法利用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③原始研究不包含主要或次要結局指標者；④綜述、個案報道等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1980～2013.7）、EMbase（1980～2013.5）、The Cochrane Library（2013年第7期）、CBM（1990～2013.7）、CNKI（1994～2013.7）、VIP（1989～2013.7）和WanFang Data（1980～2013.7），查找普拉格雷或替格瑞洛對比氯吡格雷治療ACS的隨機對照試驗（RCT）。
采用主題詞［MEDLINE（MeSH）/EMBASE（EMTREE）］與自由詞［All fields］相結合的方式，根據具體數據庫適當調整。我們未使用數據庫過濾功能對初篩文獻加以限定。所納入的文獻均與作者和生產廠家聯系索取全文和未發表的文獻（灰色文獻），對已獲全文的回溯相關參考文獻。中文檢索詞包括普拉格雷、普拉各雷、替格瑞洛、替卡格雷、替格雷洛、P2Y12受體抑制劑、氯吡格雷、克拉匹多、保栓通、波立維、急性冠脈綜合征、經皮冠脈介入治療；英文檢索詞包括prasugrel、CS-747、LY 640315、ticagrelor、AZD 6140、P2Y12-receptor inhibitor、clopidogrel、plavix、acute coronary syndrome、ACS、percutaneous coronary intervention、PCI。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?prasugrel OR CS-747 OR LY 640315 #2?ticagrelor OR AZD 6140 #3?P2Y12-receptor inhibitor #4?clopidogrel OR plavix #5?acute coronary syndrome OR ACS #6?percutaneous coronary intervention OR PCI #7?(#1 OR #2 OR #3) AND #4 AND (#5 OR #6) #8?randomized controlled trials #9?random allocation #10?double blind method #11?#8 OR #9 OR #10 #12?#7 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的一般特征及基本情況；②反應研究質量的指標；③干預措施具體的使用方法；④臨床結局指標。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [18]及GRADE指南[19, 20]推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理。計數資料以比值比（OR）及其95%CI為效應量分析統計量。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.10，I2>50%時，首先尋找異質性的原因，對可能導致異質性的因素行亞組分析。若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋結果。若數據無法合并則行描述性分析。
我們對不同藥物種類采取亞組分析和敏感性分析減少異質性的影響。對納入研究的各項偏倚進行檢驗，因納入文獻數較少，不便應用倒漏斗圖評估發表偏倚[18, 21]，故我們計算失安全數（fail-safe N，Nfs）以評估Meta分析結果的穩定性[22, 23]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻880篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [24-28]，共43 452例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
5個RCT [24-28]中，3個[24-26]對普拉格雷與常規劑量氯吡格雷治療進行了比較，2個[27, 28]對替格瑞洛與常規劑量氯吡格雷治療進行了比較。納入的43 452例患者中，22 122例患者接受普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治療，21 330例患者接受常規劑量氯吡格雷治療。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
5個RCT [24-28]均提及隨機，但均未描述隨機方法。4個RCT [24, 26-28]提及分配隱藏方法。所有RCT [24-28]均采用雙盲雙模擬法，但均未提及具體盲法。所有RCT [24-28]均有失訪或退出，但均報告了具體失訪或退出原因。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要指標
2.3.1.1 MI發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的MI發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.13，I2=43%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點MI發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.83，95%CI（0.77，0.89），P < 0.000 01］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均能顯著降低MI的發生率［普拉格雷：OR=0.82，95%CI（0.75，0.90），P < 0.000 1；替格瑞洛：OR=0.83，95%CI（0.74，0.94），P=0.003］（圖 2）。
圖2
兩組MI發生率比較的Meta分析
2.3.1.2 心血管源性死亡發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的心血管源性死亡發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.42，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點心血管源性死亡發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.86，95%CI（0.78，0.94），P=0.002］。亞組分析結果顯示，普拉格雷并不降低心血管源性死亡的發生率［OR=0.92，95%CI（0.80，1.05），P=0.20］，而替格瑞洛則可明顯降低心血管源性死亡的發生率［OR=0.80，95%CI（0.69，0.92），P=0.002］（圖 3）。
圖3
兩組心血管源性死亡發生率比較的Meta分析
2.3.1.3 卒中發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的卒中發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點卒中發生率無明顯差異［OR=1.06，95%CI（0.88，1.26），P=0.54］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均不改變ACS患者卒中的發生率［普拉格雷：OR=0.96，95%CI（0.75，1.23），P=0.76；替格瑞洛：OR=1.17，95%CI（0.91，1.52），P=0.22］（圖 4）。
圖4
兩組卒中發生率比較的Meta分析
2.3.1.4 ICH發生率
共4個研究[24, 26-28]（n=29 844）報告了隨訪終點的ICH發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.30，I2=18%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點ICH發生率無明顯差異［OR=1.18，95%CI（0.81，1.71），P=0.39］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均不改變ACS患者ICH的發生率［普拉格雷：OR=0.92，95%CI（0.58，1.47），P=0.72；替格瑞洛：OR=1.85，95%CI（0.97，3.55），P=0.06］（圖 5）。
圖5
兩組ICH發生率比較的Meta分析
2.3.2 次要指標
2.3.2.1 TIMI后大出血發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的TIMI后大出血發生率。各研究結果間有統計學異質性（P=0.004，I2=69%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點TIMI后大出血發生率無明顯差異［OR=1.17，95%CI（0.94，1.47），P=0.16］。根據患者是否接受冠狀動脈旁路移植術（coronary-artery bypass grafting，CABG）行亞組分析。結果顯示，新型血小板抑制劑組增加了與非CABG相關的TIMI后大出血發生率［OR=1.23，95%CI（1.07，1.41），P=0.004］，而不影響CABG相關的TIMI后大出血發生率［OR=1.80，95%CI（0.43，7.47），P=0.42］（圖 6）。
圖6
兩組TIMI后大出血發生率比較的Meta分析
2.3.2.2 支架內血栓形成發生率
共2個研究[25, 28]（n=32 232）報告了隨訪終點的支架內血栓形成發生率。各研究結果間有統計學異質性（P=0.009，I2=85%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點支架內血栓形成發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04］（圖 7）。
圖7
兩組支架內血栓形成發生率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚
因納入文獻數較少，不便應用倒漏斗圖評估發表偏倚[18]，因此，我們計算Nfs值評估各項Meta結果的穩定性。MI、心源性死亡、卒中、ICH、TIMI后大出血和支架內血栓形成的Nfs 0.05分別為36、12、-3、-1、35和20。各項指標k值分別為5、5、5、4、7和2。結果提示卒中和ICH的Meta結果不穩定[21, 22]，亟待更多RCT結果發表后重新評估。
3 討論
近年來多項大規模臨床試驗已證實，血小板P2Y12受體抑制劑聯用阿司匹林的用藥策略可有效降低ACS患者或行PCI的ACS患者血栓性事件的發生率[29-31]。Helton等[11]的Meta分析結果表明，與安慰劑相比，標準氯吡格雷伍用阿司匹林治療可使ACS患者的MI、心血管源性死亡和卒中的發生率分別降低20%、7%和16%。雖然使用常規劑量氯吡格雷已成為ACS患者抗血小板治療的金標準[1, 2]，但該用藥策略也存在許多限制。第一，氯吡格雷本身是無活性的藥物前體，需在體內代謝后發揮作用。因個體酶催化和代謝活性不同，故用藥存在較大個體差異；第二，氯吡格雷在臨床用藥過程中出現耐藥現象的幾率高達15%～30% [32]，患者常因藥物耐受而不得不加大用藥劑量，故與此相關的出血性并發癥的發生率也相應增高[33, 34]；第三，氯吡格雷抑制血小板的作用是不可逆的，用藥后若患者出現任何情況需行急診手術，其圍術期出血風險將大大增加。
新近研發的第三代噻吩吡啶類血小板P2Y12受體抑制劑普拉格雷，可在體內快速代謝，轉化為活性成分，發揮強大的抗血小板聚集作用。TRITON-TIMI 38 [25, 35]研究結果表明，普拉格雷降低MI和支架內血栓形成發生率較氯吡格雷優勢顯著。雖然其出血相關并發癥的發生率也相應增高，但亞組分析顯示，其發生率增高僅局限于年齡>75歲、體重 < 60 kg和有卒中史的患者。
替格瑞洛是新一代非噻吩吡啶類血小板P2Y12受體抑制劑，其最大特點是作用短效，且能可逆抑制血小板聚集。研究顯示，有20%～30%的ACS患者住院期間可能需要接受CABG治療，常規抗血小板藥物的應用將使其在圍術期出血性并發癥的風險顯著增加，故短效替格瑞洛可逆抑制血小板聚集的特點將使這部分患者受益。PLATO [28, 36]研究結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療同樣可降低MI和支架內血栓形成的發生率，減少患者終點事件的發生。研究也表明，雖然替格瑞洛不增加接受CABG治療患者出血相關并發癥的發生，但對未接受CABG治療的患者應用替格瑞洛后，出血相關并發癥的發生率反而增加。
我們的Meta分析結果提示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可有效降低MI、心血管源性死亡和支架內血栓形成的發生率，但對卒中、ICH和TIMI后大出血的臨床結局無影響。值得注意的是，新型血小板P2Y12受體抑制劑顯著增加了非CABG相關出血性并發癥的發生率，對高危人群抗血小板治療的用藥還需慎重選擇。我國于今年才逐步鋪開普拉格雷和替格瑞洛的臨床應用，目前針對中國人的相關臨床研究尚缺乏。
本Meta分析的局限性：①納入研究設計存在缺陷，完全符合納入標準的研究較少；②所有RCT均未報告隨機方法，可能存在選擇性和測量偏倚；③各RCT新型血小板P2Y12受體抑制劑用藥劑量不同，且各觀察指標的隨訪時間不一。受限于效應量，我們不能進一步對用藥劑量和隨訪時間進行亞組分析；④我們計算失安全數檢驗各指標的穩定性，結果提示卒中和ICH的Meta分析結果不穩定，亟待更多RCT結果發表后重新評估；⑤我們采用I2檢驗各試驗結果間的異質性，該統計指標本身存在一定局限。
雖然本研究結果已充分證實與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可有效降低MI、心血管源性死亡和支架內血栓形成的發生率，但對卒中和ICH的臨床結局尚不可靠，亟待更多多中心、大樣本、高質量的RCT結果發表后重新評估。今后的臨床研究不僅需要觀察國人對普拉格雷和替格瑞洛治療的效果，還應更加重視其長期預后，以及用藥相關風險-收益比和經濟學的評估。
血小板的活化和聚集在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病過程中扮演著重要角色。抗血小板藥氯吡格雷（負荷量300 mg，維持量75 mg qd）聯用阿司匹林的用藥策略已成為臨床防治血栓性疾病的首選方案[1, 2]。但數年的臨床實踐發現，氯吡格雷的抗血小板作用存在較大個體差異，藥物起效慢且對血小板的聚集呈不可逆抑制[3-5]。近年來，針對血小板一相聚集后釋放二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）介導的二相聚集為靶點，通過阻滯血小板表面P2Y12 ADP受體抑制血小板活化和聚集的新一代抗血小板藥普拉格雷和替格瑞洛已顯示出廣闊的臨床應用前景。歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）分別于2011年和2012年將普拉格雷和替格瑞洛列入了非ST段抬高型心肌梗死-急性冠脈綜合征（non-ST segment elevation myocardial infarction-acute coronary syndrome，NSTEMI-ACS）和ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）的防治指南[6, 7]，并指出，作為抗血小板治療用藥策略的一部分，僅在普拉格雷和替格瑞洛無藥或存在用藥禁忌癥時，才選用氯吡格雷[6, 7]。二者較傳統ADP受體阻滯劑氯吡格雷的優越性由此可見一斑。但美國的防治指南[8, 9]并未過度推薦新型P2Y12受體抑制劑的優越性，相反，學會更擔心強大而過度的血小板抑制可能導致更多且嚴重的出血性并發癥的發生。前期的2個針對普拉格雷和替格瑞洛與氯吡格雷比較的Meta分析結果存在較大爭議[10, 11]，部分原因可能是因為所納入文獻存在較大異質性。因此，本Meta分析擬評估新型血小板P2Y12受體抑制劑對ACS主要臨床結局的影響，以期為臨床應用提供更可靠的證據。
1 資料與方法
本Meta分析涉及的方法學均依據QUORUM（Quality of Reporting of Meta-analyses）[12]和Cochrane Collaboration [13]的指南推薦完成。
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
隨機雙盲、臨床對照試驗。文種限中、英文。
1.1.2 研究對象
接受經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS患者。排除STEMI、正在接受纖溶及噻吩吡啶類抗凝治療和高危凝血障礙的患者。
1.1.3 干預措施
試驗組患者接受阿司匹林聯合普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治療；對照組患者接受阿司匹林聯合常規劑量氯吡格雷（負荷量300 mg，維持劑量75 mg qd）治療。
1.1.4 結局指標
主要指標：①心肌梗死（myocardial infarction，MI）：MI診斷標準依據美國心臟病學學院/美國心臟學會指南[14, 15]；②心血管源性死亡：包括心血管疾病、腦血管疾病及未明確原因的死亡；③卒中：包括因缺血性或出血性腦卒中引起的中樞神經系統功能障礙，癥狀持續12 h以上或死亡；④顱內出血（intracranial haemorrhage，ICH）。次要指標：① MI溶栓（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）后大出血，TIMI后大出血診斷依據TIMI標準[16]；②支架內血栓形成，支架內血栓形成診斷依據協會指南[17]，包括確診和可能相關的支架內血栓形成事件。
1.1.5 排除標準
①重復發表文獻；②原始研究數據無法利用，聯系作者也不能獲得有用數據者；③原始研究不包含主要或次要結局指標者；④綜述、個案報道等。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed（1980～2013.7）、EMbase（1980～2013.5）、The Cochrane Library（2013年第7期）、CBM（1990～2013.7）、CNKI（1994～2013.7）、VIP（1989～2013.7）和WanFang Data（1980～2013.7），查找普拉格雷或替格瑞洛對比氯吡格雷治療ACS的隨機對照試驗（RCT）。
采用主題詞［MEDLINE（MeSH）/EMBASE（EMTREE）］與自由詞［All fields］相結合的方式，根據具體數據庫適當調整。我們未使用數據庫過濾功能對初篩文獻加以限定。所納入的文獻均與作者和生產廠家聯系索取全文和未發表的文獻（灰色文獻），對已獲全文的回溯相關參考文獻。中文檢索詞包括普拉格雷、普拉各雷、替格瑞洛、替卡格雷、替格雷洛、P2Y12受體抑制劑、氯吡格雷、克拉匹多、保栓通、波立維、急性冠脈綜合征、經皮冠脈介入治療；英文檢索詞包括prasugrel、CS-747、LY 640315、ticagrelor、AZD 6140、P2Y12-receptor inhibitor、clopidogrel、plavix、acute coronary syndrome、ACS、percutaneous coronary intervention、PCI。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框?1?PubMed檢索策略
#1?prasugrel OR CS-747 OR LY 640315 #2?ticagrelor OR AZD 6140 #3?P2Y12-receptor inhibitor #4?clopidogrel OR plavix #5?acute coronary syndrome OR ACS #6?percutaneous coronary intervention OR PCI #7?(#1 OR #2 OR #3) AND #4 AND (#5 OR #6) #8?randomized controlled trials #9?random allocation #10?double blind method #11?#8 OR #9 OR #10 #12?#7 AND #11
1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價
由2位評價員按照納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的方法學質量。如遇分歧則討論解決或交由第三方協助裁定。采用自制的資料提取表提取資料，提取內容主要包括：①納入研究的一般特征及基本情況；②反應研究質量的指標；③干預措施具體的使用方法；④臨床結局指標。納入研究的方法學質量采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 [18]及GRADE指南[19, 20]推薦的針對RCT的偏倚風險評估工具進行評價。
1.4 統計分析
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行數據處理。計數資料以比值比（OR）及其95%CI為效應量分析統計量。采用χ2檢驗進行異質性檢驗，當P≥0.10，I2≤50%時，采用固定效應模型進行Meta分析；當P < 0.10，I2>50%時，首先尋找異質性的原因，對可能導致異質性的因素行亞組分析。若研究結果間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋結果。若數據無法合并則行描述性分析。
我們對不同藥物種類采取亞組分析和敏感性分析減少異質性的影響。對納入研究的各項偏倚進行檢驗，因納入文獻數較少，不便應用倒漏斗圖評估發表偏倚[18, 21]，故我們計算失安全數（fail-safe N，Nfs）以評估Meta分析結果的穩定性[22, 23]。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻880篇，經逐層篩選后，最終納入5個RCT [24-28]，共43 452例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征與質量評價
5個RCT [24-28]中，3個[24-26]對普拉格雷與常規劑量氯吡格雷治療進行了比較，2個[27, 28]對替格瑞洛與常規劑量氯吡格雷治療進行了比較。納入的43 452例患者中，22 122例患者接受普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治療，21 330例患者接受常規劑量氯吡格雷治療。納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
5個RCT [24-28]均提及隨機，但均未描述隨機方法。4個RCT [24, 26-28]提及分配隱藏方法。所有RCT [24-28]均采用雙盲雙模擬法，但均未提及具體盲法。所有RCT [24-28]均有失訪或退出，但均報告了具體失訪或退出原因。納入研究的方法學質量評價結果見表 2。
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 主要指標
2.3.1.1 MI發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的MI發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.13，I2=43%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點MI發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.83，95%CI（0.77，0.89），P < 0.000 01］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均能顯著降低MI的發生率［普拉格雷：OR=0.82，95%CI（0.75，0.90），P < 0.000 1；替格瑞洛：OR=0.83，95%CI（0.74，0.94），P=0.003］（圖 2）。
圖2
兩組MI發生率比較的Meta分析
2.3.1.2 心血管源性死亡發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的心血管源性死亡發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.42，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點心血管源性死亡發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.86，95%CI（0.78，0.94），P=0.002］。亞組分析結果顯示，普拉格雷并不降低心血管源性死亡的發生率［OR=0.92，95%CI（0.80，1.05），P=0.20］，而替格瑞洛則可明顯降低心血管源性死亡的發生率［OR=0.80，95%CI（0.69，0.92），P=0.002］（圖 3）。
圖3
兩組心血管源性死亡發生率比較的Meta分析
2.3.1.3 卒中發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的卒中發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.74，I2=0%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點卒中發生率無明顯差異［OR=1.06，95%CI（0.88，1.26），P=0.54］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均不改變ACS患者卒中的發生率［普拉格雷：OR=0.96，95%CI（0.75，1.23），P=0.76；替格瑞洛：OR=1.17，95%CI（0.91，1.52），P=0.22］（圖 4）。
圖4
兩組卒中發生率比較的Meta分析
2.3.1.4 ICH發生率
共4個研究[24, 26-28]（n=29 844）報告了隨訪終點的ICH發生率。各研究結果間無統計學異質性（P=0.30，I2=18%）。固定效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點ICH發生率無明顯差異［OR=1.18，95%CI（0.81，1.71），P=0.39］。亞組分析結果顯示，普拉格雷和替格瑞洛均不改變ACS患者ICH的發生率［普拉格雷：OR=0.92，95%CI（0.58，1.47），P=0.72；替格瑞洛：OR=1.85，95%CI（0.97，3.55），P=0.06］（圖 5）。
圖5
兩組ICH發生率比較的Meta分析
2.3.2 次要指標
2.3.2.1 TIMI后大出血發生率
5個研究[24-28]（n=43 452）均報告了隨訪終點的TIMI后大出血發生率。各研究結果間有統計學異質性（P=0.004，I2=69%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組與氯吡格雷組的隨訪終點TIMI后大出血發生率無明顯差異［OR=1.17，95%CI（0.94，1.47），P=0.16］。根據患者是否接受冠狀動脈旁路移植術（coronary-artery bypass grafting，CABG）行亞組分析。結果顯示，新型血小板抑制劑組增加了與非CABG相關的TIMI后大出血發生率［OR=1.23，95%CI（1.07，1.41），P=0.004］，而不影響CABG相關的TIMI后大出血發生率［OR=1.80，95%CI（0.43，7.47），P=0.42］（圖 6）。
圖6
兩組TIMI后大出血發生率比較的Meta分析
2.3.2.2 支架內血栓形成發生率
共2個研究[25, 28]（n=32 232）報告了隨訪終點的支架內血栓形成發生率。各研究結果間有統計學異質性（P=0.009，I2=85%）。隨機效應模型Meta分析結果顯示，新型血小板抑制劑組的隨訪終點支架內血栓形成發生率明顯低于氯吡格雷組，其差異有統計學意義［OR=0.61，95%CI（0.38，0.97），P=0.04］（圖 7）。
圖7
兩組支架內血栓形成發生率比較的Meta分析
2.4 發表偏倚
因納入文獻數較少，不便應用倒漏斗圖評估發表偏倚[18]，因此，我們計算Nfs值評估各項Meta結果的穩定性。MI、心源性死亡、卒中、ICH、TIMI后大出血和支架內血栓形成的Nfs 0.05分別為36、12、-3、-1、35和20。各項指標k值分別為5、5、5、4、7和2。結果提示卒中和ICH的Meta結果不穩定[21, 22]，亟待更多RCT結果發表后重新評估。
3 討論
近年來多項大規模臨床試驗已證實，血小板P2Y12受體抑制劑聯用阿司匹林的用藥策略可有效降低ACS患者或行PCI的ACS患者血栓性事件的發生率[29-31]。Helton等[11]的Meta分析結果表明，與安慰劑相比，標準氯吡格雷伍用阿司匹林治療可使ACS患者的MI、心血管源性死亡和卒中的發生率分別降低20%、7%和16%。雖然使用常規劑量氯吡格雷已成為ACS患者抗血小板治療的金標準[1, 2]，但該用藥策略也存在許多限制。第一，氯吡格雷本身是無活性的藥物前體，需在體內代謝后發揮作用。因個體酶催化和代謝活性不同，故用藥存在較大個體差異；第二，氯吡格雷在臨床用藥過程中出現耐藥現象的幾率高達15%～30% [32]，患者常因藥物耐受而不得不加大用藥劑量，故與此相關的出血性并發癥的發生率也相應增高[33, 34]；第三，氯吡格雷抑制血小板的作用是不可逆的，用藥后若患者出現任何情況需行急診手術，其圍術期出血風險將大大增加。
新近研發的第三代噻吩吡啶類血小板P2Y12受體抑制劑普拉格雷，可在體內快速代謝，轉化為活性成分，發揮強大的抗血小板聚集作用。TRITON-TIMI 38 [25, 35]研究結果表明，普拉格雷降低MI和支架內血栓形成發生率較氯吡格雷優勢顯著。雖然其出血相關并發癥的發生率也相應增高，但亞組分析顯示，其發生率增高僅局限于年齡>75歲、體重 < 60 kg和有卒中史的患者。
替格瑞洛是新一代非噻吩吡啶類血小板P2Y12受體抑制劑，其最大特點是作用短效，且能可逆抑制血小板聚集。研究顯示，有20%～30%的ACS患者住院期間可能需要接受CABG治療，常規抗血小板藥物的應用將使其在圍術期出血性并發癥的風險顯著增加，故短效替格瑞洛可逆抑制血小板聚集的特點將使這部分患者受益。PLATO [28, 36]研究結果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療同樣可降低MI和支架內血栓形成的發生率，減少患者終點事件的發生。研究也表明，雖然替格瑞洛不增加接受CABG治療患者出血相關并發癥的發生，但對未接受CABG治療的患者應用替格瑞洛后，出血相關并發癥的發生率反而增加。
我們的Meta分析結果提示，與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可有效降低MI、心血管源性死亡和支架內血栓形成的發生率，但對卒中、ICH和TIMI后大出血的臨床結局無影響。值得注意的是，新型血小板P2Y12受體抑制劑顯著增加了非CABG相關出血性并發癥的發生率，對高危人群抗血小板治療的用藥還需慎重選擇。我國于今年才逐步鋪開普拉格雷和替格瑞洛的臨床應用，目前針對中國人的相關臨床研究尚缺乏。
本Meta分析的局限性：①納入研究設計存在缺陷，完全符合納入標準的研究較少；②所有RCT均未報告隨機方法，可能存在選擇性和測量偏倚；③各RCT新型血小板P2Y12受體抑制劑用藥劑量不同，且各觀察指標的隨訪時間不一。受限于效應量，我們不能進一步對用藥劑量和隨訪時間進行亞組分析；④我們計算失安全數檢驗各指標的穩定性，結果提示卒中和ICH的Meta分析結果不穩定，亟待更多RCT結果發表后重新評估；⑤我們采用I2檢驗各試驗結果間的異質性，該統計指標本身存在一定局限。
雖然本研究結果已充分證實與氯吡格雷相比，普拉格雷和替格瑞洛均可有效降低MI、心血管源性死亡和支架內血栓形成的發生率，但對卒中和ICH的臨床結局尚不可靠，亟待更多多中心、大樣本、高質量的RCT結果發表后重新評估。今后的臨床研究不僅需要觀察國人對普拉格雷和替格瑞洛治療的效果，還應更加重視其長期預后，以及用藥相關風險-收益比和經濟學的評估。
