引用本文： 胡志強, 張伶俐, 李幼平, 曾力楠, 劉立立, 陳媛, 陳敏, 全淑燕. 新生兒細菌性腦膜炎藥物治療循證指南的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(1): 28-35. doi: 10.7507/1672-2531.20150008 復制
新生兒細菌性腦膜炎（neonatal bacterial meningitis）是新生兒期由細菌引起的最常見的一種顱內感染性疾病 [1]，是導致發達國家和發展中國家新生兒死亡率和病死率的重要原因 [2, 3]。盡管在發達國家新生兒腦膜炎導致的死亡率有所下降，但發病率并未發生明顯變化，仍有20%～60%的患者出現后遺癥 [3-5]。新生兒細菌性腦膜炎與大齡兒童、成人的細菌性腦膜炎在致病菌等諸多方面存在差異 [6]，其主要致病菌包括大腸桿菌等革蘭陰性桿菌、B族鏈球菌、單核細胞增多性李斯特菌、腦膜炎球菌/腦膜炎奈瑟菌 [2, 3, 7]。國外研究報道，新生兒細菌性腦膜炎的發病率為0.25‰～1‰，新生兒期發病率高于其他年齡段 [6]。我國研究顯示其發病率約0.7‰，病死率25.5%，后遺癥發生率為48.6% [8]，與國外報道基本一致。早期及時有效的治療對減少病死率和后遺癥具有重要意義。
循證指南是一種有效提高臨床服務質量的工具，其制定方法要求系統檢索、評價當前科學的證據并結合臨床實踐來產生推薦意見，推薦意見有明顯的證據來支持，有證據質量的分級和（或）推薦強度 [9-11]。基于臨床需求，不同機構已發布了關于新生兒細菌性腦膜炎的循證指南，但目前尚無研究系統地評價該類循證指南的質量。本研究通過評價目前發布的新生兒細菌性腦膜炎藥物治療的循證指南質量，比較各指南藥物治療推薦的異同，為臨床治療新生兒細菌性腦膜炎提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南，即系統檢索并評價當前科學的證據并結合臨床實踐形成推薦意見，推薦意見有明顯證據支持，有證據質量的分級和（或）推薦強度的指南；② 疾病：細菌性腦膜炎；③ 人群：新生兒；④ 干預措施：藥物治療；⑤ 文種：限中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 醫院制定適用于該醫院的指南；② 指南的綜述、譯本等非原始指南；③ 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入新生兒細菌性腦膜炎藥物治療的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年7月。此外還檢索英國國家衛生和臨床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國兒科協會（American Academy of Pediatrics，AAP）、美國感染病協會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、WHO等。英文檢索詞包括meningitis、guideline、health planning guidelines、guidance、guide、recommendation、handbook；中文檢索詞包括腦膜炎、指南、共識、指引、推薦。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 meningitis OR meningitides #2 guideline #3 health planning guidelines #4 guidance OR guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見并進行對比、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南的質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [12]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由4名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊 [13]，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。條目給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ對條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能最高質量，1分表示可能最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（4名評價員評價分數之和－最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值－最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）對每個指南4名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。用SPSS 17.0計算ICC值。ICC值在0～1之間，ICC值小于0.4 時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；≥ 0.75時，一致性好；ICC 值通常應在0.7以上 [14]。用中位數和全距分別表示納入指南各領域標準化得分的集中趨勢和分散程度。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入指南的基本特征
初檢共得到文獻988篇，經過逐層篩選，最終納入4個循證指南 [15-18]。其中美國指南1個，來自于IDSA；英國3個，分別來自NICE和SIGN。指南發布于2004～2012年，其制定機構均提及根據證據更新情況考慮更新指南。IDSA指南正在更新并預計于2015年發布。僅1個指南專門針對新生兒，另3個指南包括新生兒、其他年齡段兒童及成人。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入指南的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入指南的基本特征
4個指南推薦意見的形成均是基于證據，但證據分級和推薦強度標準存在差異。4個指南采用了3種不同的分級標準，1個采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation）標準，2個采用SIGN標準，1個采用IDSA-USPHS（Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service）標準。不同證據分級和推薦強度標準的定義也存在明顯差異（表 2）。
表2
納入指南證據分級和推薦強度標準定義表
2.2 AGREE Ⅱ評價結果
2.2.1 4名評價員一致性檢驗
4名評價員評價結果的ICC值及其檢驗結果見表 3，所有指南的ICC值均大于0.75，表明其一致性好。
表3
ICC值及檢驗結果
2.2.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 4。
表4
納入指南AGREE Ⅱ各領域得分和總體得分情況
表5
納入指南推薦抗菌藥物種類、療程及基于證據質量與推薦強度
2.2.2.1 范圍和目的
本領域涉及指南的總目的、涵蓋的衛生問題和適用的目標人群。得分的中位數（全距）為92%（12%），指南很好地報道了這些內容。
2.2.2.2 參與人員
本領域主要包括指南制定小組成員是否合理、是否考慮目標人群（患者）的觀點及是否明確指南的使用者，領域得分中位數（全距）為79%（30%）。除IDSA指南未體現目標人群的觀點和參與指南的制定外，其余指南均反映了本領域各條目內容。
2.2.2.3 制定的嚴謹性
本領域主要涉及證據檢索方法和標準、證據利弊權衡、推薦意見的形成方法及與證據的關聯性、外部評審、指南的更新，領域得分中位數（全距）為85%（51%），中位數較高且全距大，說明大部分指南符合本領域標準，但仍有指南不完善。其中得分最低（39%）的IDSA指南，雖然推薦意見都有證據支持、有證據分級和推薦強度，但未報道證據的檢索方法和標準以及推薦意見的形成過程，也未報道外部評審過程。其余3個指南詳細報道了系統檢索證據的過程、推薦意見形成過程，以及外部和內部評審情況等各條目內容較充分體現。
2.2.2.4 清晰性
本領域涉及推薦意見的明確性及重要推薦是否清晰。領域得分中位數（全距）為91%（9%），提示所有指南滿足本領域各條目的標準。4個指南均使用了大量圖表，使診治過程更清晰。
2.2.2.5 應用性
本領域主要涉及指南實施的促進和阻礙因素、是否提供了實施工具或建議、是否考慮實施中潛在的資源成本、是否提供了監測標準。本領域得分中位數（全距）為72%（39%），較其他領域得分的中位數低。2個指南（IDSA、SIGN）未考慮指南實施過程中潛在的資源和成本；1個指南（IDSA）提供了疾病管理的流程圖有利于指南的實施，除此外沒有描述指南實施過程的促進和阻礙因素。2個NICE的指南充分考慮了干預措施的經濟性評估，提供了總結文件、快速參考指南等配套工具，有利于指南的實施推廣。
2.2.2.6 編輯的獨立性
本領域主要涉及指南制定過程贊助方的觀點是否影響指南內容以及小組成員的利益沖突情況。4個指南均申明了指南制定小組成員的利益沖突情況，僅1個指南（IDSA）未提及指南制定過程是否接受贊助。領域得分中位數（全距）為89%（46%）。
2.2.2.7 總體評價
4個指南質量總體較高，英國NICE和SIGN發布的總體質量得分的平均值均高于5分。尤其是NICE的2個指南，制定過程方法完善嚴謹、報道完整，4名評價員都一致同意推薦；IDSA的指南僅有2個領域（范圍和目的、清晰性）得分高于60%，其中3個領域（制定的嚴謹性、應用性、編輯的獨立性）均低于50%，4名評價員同意推薦該指南，但得分低的領域和條目仍需進一步地修改完善。
2.3 藥物治療推薦意見
2.3.1 抗菌藥物治療
指南中涉及的抗菌藥物治療包括不確定具體的致病菌，通過臨床癥狀、白細胞計數等判斷可能患有細菌性腦膜炎的經驗性治療方案和經腦脊液涂片染色和培養等明確具體致病菌的針對性治療方案。由于腦膜炎球菌引起的腦膜炎不同于其他類型的細菌性腦膜炎，所以初始的經驗性治療單獨考慮 [16]。推薦抗菌藥物種類和療程及基于的證據質量和推薦強度見表 5。
2.3.1.1 經驗性治療
關于腦膜炎球菌腦膜炎經驗性治療，SIGN [16]、NICE（2010） [17]指南涉及，均推薦頭孢噻肟，療程7天。2個指南均指出頭孢曲松與含鈣制劑相互作用，所以SIGN指南不推薦使用，而NICE指南認為頭孢曲松每日一劑較頭孢噻肟更為經濟，故推薦頭孢曲松但不得同時使用含鈣制劑。
其他細菌性腦膜炎的經驗性治療，指南IDSA、NICE（2010）、NICE（2012）涉及。3個指南均推薦使用頭孢噻肟聯合阿莫西林或氨芐西林，另外IDSA指南還推薦氨芐西林聯合一種氨基糖苷類藥物。僅NICE（2010）指南推薦療程為至少14天。
2.3.1.2 針對性治療
除SIGN指南僅涉及腦膜炎球菌腦膜炎的治療外，其余3個指南對其他致病菌所致的腦膜炎均有涉及，其中IDSA指南涉及致病菌種類更全面且推薦藥物基于藥敏試驗。
B族鏈球菌引起的腦膜炎，3個指南在抗菌藥物的選用上有所差異，NICE（2010）推薦頭孢噻肟，而NICE（2012）和IDSA推薦青霉素G或氨芐西林聯合慶大霉素，NICE（2012）指南強調新生兒使用窄譜抗生素（如青霉素G聯合慶大霉素）優于使用頭孢噻肟，青霉素G是窄譜抗生素且能覆蓋包括B族鏈球菌在內的大多數致病菌，聯合慶大霉素有協同作用，僅最初5天使用慶大霉素可減少不良反應發生 [19, 20]。
其余各細菌引起的腦膜炎，指南推薦的抗菌藥物基本一致。單核細胞增多性李斯特菌推薦阿莫西林/氨芐西林聯合一種氨基糖苷類藥物（慶大霉素），腦膜炎球菌推薦頭孢曲松或頭孢噻肟，G-桿菌推薦頭孢噻肟等三代頭孢。
關于療程，B族鏈球菌和腦膜炎球菌各指南推薦一致，分別為至少14天和7天。單核細胞增多性李斯特菌和G-桿菌的療程指南存在爭議。IDSA指南和NICE（2010）指南一致，單核細胞增多性李斯特菌推薦21天，G-桿菌除流感嗜血桿菌（7天）外，均推薦21天；NICE（2012）指南強調推薦療程時主要考慮最可能少讓嬰兒使用抗生素，以避免不良反應的發生。有專家建議新生兒各致病菌療程為14天，若仍未康復則考慮延長療程。所有推薦均基于用藥習慣或教科書 [20-23]，缺乏高質量的證據。
2.3.2 輔助治療
2.3.2.1 糖皮質激素
證據少，存在爭議。僅NICE（2010）指南明確推薦糖皮質激素不得用于小于3月齡嬰兒（含新生兒），目前證據顯示糖皮質激素可用于大齡兒童，但缺乏新生兒證據，由于新生兒與大齡兒童致病菌等不同，故不能外推用于新生兒。IDSA指南認為推薦地塞米松輔助治療證據不足，因為僅1個臨床試驗支持且研究有缺陷 [24]。SIGN指南推薦糖皮質激素可用于兒童，但未提及兒童具體年齡段，支持的證據沒有納入新生兒 [25]。
2.3.2.2 補液
SIGN和NICE（2010）2個指南涉及此內容，且意見一致。推薦出現休克、脫水等癥狀時可考慮補液，除非出現顱內壓增高或抗利尿激素分泌增加。
3 討論
3.1 納入指南的基本特征
本研究納入的指南均來自英美國家，由相應的指南制定機構發布。我國尚無自己制定的指南，這與我國兒童臨床指南起步晚，發展速度慢，接受循證醫學思想晚，缺乏統一制定指南的機構相關 [26]。
指南適用人群均含新生兒，但由于新生兒具免疫功能低下，血腦屏障不健全等特點，致病菌與嬰幼兒尚有差異，應單獨考慮。遺憾的是納入指南中僅1個只針對于新生兒，另3個指南還涉及其他年齡組甚至成人，其中僅NICE（2010）指南推薦意見具體到年齡段，但因支持證據多為間接證據，未納入新生兒，標注的證據級別不適用于新生兒，對于新生兒這些證據質量應更低；而IDSA和SIGN多數推薦意見籠統地說適用于“兒童”，未說明具體年齡段，將無法判斷是否適用于新生兒，不方便臨床決策者使用或導致錯誤使用。
納入指南采用的證據分級和推薦強度標準差異很大，這與指南來自于不同的國家和機構相關。1979年，加拿大定期體檢特別工作組（CTFPHE）首次對研究證據進行系統分級并給出推薦意見強度 [27]，但該標準存在未將推薦意見與證據級別對應等不足 [28]。以后，美國、英國、荷蘭等也先后制定本國臨床指南的證據分級和推薦標準 [29]，IDSA-USPHS標準由美國感染病協會（IDSA）根據CTFPHE標準制定。直到2004 年，GRADE工作組推出國際統一的證據分級和推薦強度標準。該標準突破以往分類分級標準弊端，受到WHO和Cochrane協作網等28個國際組織、協會廣泛認可 [30]。不同證據分級和推薦強度不利于臨床決策，納入指南僅1個使用GRADE標準，這提示不同的指南應統一采用GRADE標準，以指導全球臨床工作者實踐和決策。
3.2 指南質量評價
納入指南整體質量較高，六個領域得分中位數分別為92%、79%、85%、91%、72%和89%。英國兩個機構NICE和SIGN制定的指南所有領域得分均高于60%，其中NICE指南質量最高，滿足AGREE Ⅱ所有領域和條目的標準。尤其在應用性領域，NICE指南考慮了干預措施的經濟性，提供了總結文件等配套工具，另外還針對專業人員、公眾等不同人群提供了不同版本的指南，全文版多達上千頁，提供了全面的信息，精簡版和快速參考指南簡潔明了、大量流程圖和表格清晰介紹疾病的診療過程，有利于指南的實施推廣，值得其他指南制定機構借鑒。
IDSA指南在嚴謹性、應用性、編輯的獨立性3個領域得分低于50%，嚴謹性領域得分低主要在于報道不全，盡管IDSA早在2001年發布了指南制定的流程 [31]，流程包括選題、目標人群、證據評價、推薦意見的形成過程、指南更新等，但該指南卻未報道證據的檢索方法和標準以及推薦意見的形成過程，建議IDSA指南在方法學的報道上更為詳細、透明，完善指南制定流程，在指南推廣實施方面應努力。
3.3 藥物治療推薦差異及原因與未來研究建議
各指南關于藥物選擇和療程大多數基本一致，單核細胞增多性李斯特菌、G-桿菌引起腦膜炎的療程以及是否糖皮質激素可以用于新生兒細菌性腦膜炎的輔助治療等方面還存在一些爭議，導致差異的原因大致包括以下3個方面：① 主要原因為證據不足，推薦均基于專家意見而不是客觀證據，各專家觀點、角度不同引起推薦意見的差異。② 指南來自不同地區國家，指南制定者可能更傾向于根據本國或本地區的情況和證據來推薦，如各國細菌耐藥情況不同，主要的致病菌有所差異，這也可能導致推薦意見的不同。③ 由于指南發表時間上差異，證據更新也會導致推薦意見的變化。
我國無相關指南，目前國內《實用新生兒學》 [32]推薦經驗性治療多采用頭孢呋辛/頭孢噻肟加耐酶青霉素，替代氨芐西林加慶大霉素。B族鏈球菌推薦青霉素/氨芐西林，李斯特菌推薦氨芐西林加3代頭孢菌素，與國外指南推薦相比，少聯合使用慶大霉素。主要原因為慶大霉素治療窗窄，且有一定耳、腎毒性，有安全風險。而國外指南（NICE）強調使用窄譜抗生素如青霉素聯合慶大霉素，兩者發揮協調作用，減少抗生素耐藥，以降低慶大霉素療程、給藥劑量、進行血藥濃度監測等方式降低不良反應發生。
本研究對未來的啟示：① 致病菌明確的新生兒腦膜炎抗菌藥物不同療程的療效有待進一步評估；② 建議開展糖皮質激素用于新生兒樣本量更大，且質量更高的臨床隨機對照試驗；③ 我國指南制定可參考NICE等機構制定方法，全球的證據，但需結合本土化證據如抗菌藥物耐藥情況，以符合本國國情；④ 指南發布后，應根據證據變化及時更新。
3.4 本研究的局限性
本研究只納入為中、英文指南，可能存在選擇性偏倚。指南的質量評價應用的AGREEⅡ工具并未區別高質量指南與低質量指南的界限，這需要研究者解釋評分結合指南的使用環境作出判斷，具有一定主觀性 [33]。使用ICC對4名評價員評價結果進行一致性檢驗，ICC值高，只能理解為4名評價員評價結果信度好，但并不代表評分結果準確。盡管使用AGREEⅡ前進行學習和練習，但仍有可能因為對條目理解的偏差，造成評價結果與真實情況的偏差。
3.5 結論
納入指南整體質量較高，但證據分級和推薦強度標準良莠不齊、尚需統一。新生兒與其他年齡段兒童的推薦意見應加以區別，以增強指南適用性。療程、糖皮質激素使用等方面存在爭議，缺乏新生兒證據需進一步研究。
新生兒細菌性腦膜炎（neonatal bacterial meningitis）是新生兒期由細菌引起的最常見的一種顱內感染性疾病 [1]，是導致發達國家和發展中國家新生兒死亡率和病死率的重要原因 [2, 3]。盡管在發達國家新生兒腦膜炎導致的死亡率有所下降，但發病率并未發生明顯變化，仍有20%～60%的患者出現后遺癥 [3-5]。新生兒細菌性腦膜炎與大齡兒童、成人的細菌性腦膜炎在致病菌等諸多方面存在差異 [6]，其主要致病菌包括大腸桿菌等革蘭陰性桿菌、B族鏈球菌、單核細胞增多性李斯特菌、腦膜炎球菌/腦膜炎奈瑟菌 [2, 3, 7]。國外研究報道，新生兒細菌性腦膜炎的發病率為0.25‰～1‰，新生兒期發病率高于其他年齡段 [6]。我國研究顯示其發病率約0.7‰，病死率25.5%，后遺癥發生率為48.6% [8]，與國外報道基本一致。早期及時有效的治療對減少病死率和后遺癥具有重要意義。
循證指南是一種有效提高臨床服務質量的工具，其制定方法要求系統檢索、評價當前科學的證據并結合臨床實踐來產生推薦意見，推薦意見有明顯的證據來支持，有證據質量的分級和（或）推薦強度 [9-11]。基于臨床需求，不同機構已發布了關于新生兒細菌性腦膜炎的循證指南，但目前尚無研究系統地評價該類循證指南的質量。本研究通過評價目前發布的新生兒細菌性腦膜炎藥物治療的循證指南質量，比較各指南藥物治療推薦的異同，為臨床治療新生兒細菌性腦膜炎提供循證醫學依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 納入標準
① 文獻類型：循證指南，即系統檢索并評價當前科學的證據并結合臨床實踐形成推薦意見，推薦意見有明顯證據支持，有證據質量的分級和（或）推薦強度的指南；② 疾病：細菌性腦膜炎；③ 人群：新生兒；④ 干預措施：藥物治療；⑤ 文種：限中文或英文。
1.1.2 排除標準
① 醫院制定適用于該醫院的指南；② 指南的綜述、譯本等非原始指南；③ 指南的舊版本。
1.2 檢索策略
計算機檢索TRIP、PubMed、CNKI、VIP、WanFang Data、CBM及美國國家指南文庫（U.S National Guideline Clearinghouse，NGC）、國際指南聯盟（Guidelines International Network，GIN），納入新生兒細菌性腦膜炎藥物治療的循證指南，檢索時限均為建庫至2013年7月。此外還檢索英國國家衛生和臨床示范研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）、英格蘭院際指南網絡（Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN）、美國兒科協會（American Academy of Pediatrics，AAP）、美國感染病協會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、WHO等。英文檢索詞包括meningitis、guideline、health planning guidelines、guidance、guide、recommendation、handbook；中文檢索詞包括腦膜炎、指南、共識、指引、推薦。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
框 1 PubMed檢索策略
#1 meningitis OR meningitides #2 guideline #3 health planning guidelines #4 guidance OR guide #5 recommendation #6 handbook #7 #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 #8 #1 AND #7
1.3 文獻篩選與資料提取
由2位研究者按納入與排除標準獨立篩選文獻、提取資料，并交叉核對。若遇分歧，則交由第三方裁決。按事先設計好的資料提取表提取資料，提取內容包括：發布機構、國家、發表年份、適用人群、藥物治療的推薦意見并進行對比、證據質量和推薦強度標準。
1.4 指南的質量評價
采用臨床指南研究與評估系統（AGREE Ⅱ）評價納入指南質量 [12]。評價內容包括范圍和目的（3個條目）、參與人員（3個條目）、制定的嚴謹性（8個條目）、清晰性（3個條目）、應用性（4個條目）、編輯的獨立性（2個條目）六大領域，共23個條目。完成23個條目評價后對指南進行總體評價，包括指南總體質量評分和“是否推薦使用這個指南”。
由4名評價員參考AGREE Ⅱ英文使用手冊 [13]，對每個條目和指南的總體評價按7分制評價。條目給予7分表示極其同意，1分為沒有此項內容，當指南不能滿足AGREE Ⅱ對條目全部標準時，根據情況給予2～6分；指南的總體評價給予7分表示可能最高質量，1分表示可能最低質量，其他情況給予2～6分。指南某一領域標準化得分（%）為（4名評價員評價分數之和－最小可能獲取分值）/（最大可能獲取分值－最小可能獲取分值）×100%。領域標準化得分值越高，反映了該領域指南制定時方法越完善和報道的完整程度越高。
1.5 統計分析
采用組內相關系數（ICC）對每個指南4名評價員的六個領域（23個條目）及指南總體質量得分進行一致性評價。用SPSS 17.0計算ICC值。ICC值在0～1之間，ICC值小于0.4 時，一致性差；0.4～0.75時，一致性一般；≥ 0.75時，一致性好；ICC 值通常應在0.7以上 [14]。用中位數和全距分別表示納入指南各領域標準化得分的集中趨勢和分散程度。
2 結果
2.1 文獻檢索結果與納入指南的基本特征
初檢共得到文獻988篇，經過逐層篩選，最終納入4個循證指南 [15-18]。其中美國指南1個，來自于IDSA；英國3個，分別來自NICE和SIGN。指南發布于2004～2012年，其制定機構均提及根據證據更新情況考慮更新指南。IDSA指南正在更新并預計于2015年發布。僅1個指南專門針對新生兒，另3個指南包括新生兒、其他年齡段兒童及成人。文獻篩選流程及結果見圖 1，納入指南的基本特征見表 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
表1
納入指南的基本特征
4個指南推薦意見的形成均是基于證據，但證據分級和推薦強度標準存在差異。4個指南采用了3種不同的分級標準，1個采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment,Development and Evaluation）標準，2個采用SIGN標準，1個采用IDSA-USPHS（Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Service）標準。不同證據分級和推薦強度標準的定義也存在明顯差異（表 2）。
表2
納入指南證據分級和推薦強度標準定義表
2.2 AGREE Ⅱ評價結果
2.2.1 4名評價員一致性檢驗
4名評價員評價結果的ICC值及其檢驗結果見表 3，所有指南的ICC值均大于0.75，表明其一致性好。
表3
ICC值及檢驗結果
2.2.2 六個領域標準化得分和總體評價
結果見表 4。
表4
納入指南AGREE Ⅱ各領域得分和總體得分情況
表5
納入指南推薦抗菌藥物種類、療程及基于證據質量與推薦強度
2.2.2.1 范圍和目的
本領域涉及指南的總目的、涵蓋的衛生問題和適用的目標人群。得分的中位數（全距）為92%（12%），指南很好地報道了這些內容。
2.2.2.2 參與人員
本領域主要包括指南制定小組成員是否合理、是否考慮目標人群（患者）的觀點及是否明確指南的使用者，領域得分中位數（全距）為79%（30%）。除IDSA指南未體現目標人群的觀點和參與指南的制定外，其余指南均反映了本領域各條目內容。
2.2.2.3 制定的嚴謹性
本領域主要涉及證據檢索方法和標準、證據利弊權衡、推薦意見的形成方法及與證據的關聯性、外部評審、指南的更新，領域得分中位數（全距）為85%（51%），中位數較高且全距大，說明大部分指南符合本領域標準，但仍有指南不完善。其中得分最低（39%）的IDSA指南，雖然推薦意見都有證據支持、有證據分級和推薦強度，但未報道證據的檢索方法和標準以及推薦意見的形成過程，也未報道外部評審過程。其余3個指南詳細報道了系統檢索證據的過程、推薦意見形成過程，以及外部和內部評審情況等各條目內容較充分體現。
2.2.2.4 清晰性
本領域涉及推薦意見的明確性及重要推薦是否清晰。領域得分中位數（全距）為91%（9%），提示所有指南滿足本領域各條目的標準。4個指南均使用了大量圖表，使診治過程更清晰。
2.2.2.5 應用性
本領域主要涉及指南實施的促進和阻礙因素、是否提供了實施工具或建議、是否考慮實施中潛在的資源成本、是否提供了監測標準。本領域得分中位數（全距）為72%（39%），較其他領域得分的中位數低。2個指南（IDSA、SIGN）未考慮指南實施過程中潛在的資源和成本；1個指南（IDSA）提供了疾病管理的流程圖有利于指南的實施，除此外沒有描述指南實施過程的促進和阻礙因素。2個NICE的指南充分考慮了干預措施的經濟性評估，提供了總結文件、快速參考指南等配套工具，有利于指南的實施推廣。
2.2.2.6 編輯的獨立性
本領域主要涉及指南制定過程贊助方的觀點是否影響指南內容以及小組成員的利益沖突情況。4個指南均申明了指南制定小組成員的利益沖突情況，僅1個指南（IDSA）未提及指南制定過程是否接受贊助。領域得分中位數（全距）為89%（46%）。
2.2.2.7 總體評價
4個指南質量總體較高，英國NICE和SIGN發布的總體質量得分的平均值均高于5分。尤其是NICE的2個指南，制定過程方法完善嚴謹、報道完整，4名評價員都一致同意推薦；IDSA的指南僅有2個領域（范圍和目的、清晰性）得分高于60%，其中3個領域（制定的嚴謹性、應用性、編輯的獨立性）均低于50%，4名評價員同意推薦該指南，但得分低的領域和條目仍需進一步地修改完善。
2.3 藥物治療推薦意見
2.3.1 抗菌藥物治療
指南中涉及的抗菌藥物治療包括不確定具體的致病菌，通過臨床癥狀、白細胞計數等判斷可能患有細菌性腦膜炎的經驗性治療方案和經腦脊液涂片染色和培養等明確具體致病菌的針對性治療方案。由于腦膜炎球菌引起的腦膜炎不同于其他類型的細菌性腦膜炎，所以初始的經驗性治療單獨考慮 [16]。推薦抗菌藥物種類和療程及基于的證據質量和推薦強度見表 5。
2.3.1.1 經驗性治療
關于腦膜炎球菌腦膜炎經驗性治療，SIGN [16]、NICE（2010） [17]指南涉及，均推薦頭孢噻肟，療程7天。2個指南均指出頭孢曲松與含鈣制劑相互作用，所以SIGN指南不推薦使用，而NICE指南認為頭孢曲松每日一劑較頭孢噻肟更為經濟，故推薦頭孢曲松但不得同時使用含鈣制劑。
其他細菌性腦膜炎的經驗性治療，指南IDSA、NICE（2010）、NICE（2012）涉及。3個指南均推薦使用頭孢噻肟聯合阿莫西林或氨芐西林，另外IDSA指南還推薦氨芐西林聯合一種氨基糖苷類藥物。僅NICE（2010）指南推薦療程為至少14天。
2.3.1.2 針對性治療
除SIGN指南僅涉及腦膜炎球菌腦膜炎的治療外，其余3個指南對其他致病菌所致的腦膜炎均有涉及，其中IDSA指南涉及致病菌種類更全面且推薦藥物基于藥敏試驗。
B族鏈球菌引起的腦膜炎，3個指南在抗菌藥物的選用上有所差異，NICE（2010）推薦頭孢噻肟，而NICE（2012）和IDSA推薦青霉素G或氨芐西林聯合慶大霉素，NICE（2012）指南強調新生兒使用窄譜抗生素（如青霉素G聯合慶大霉素）優于使用頭孢噻肟，青霉素G是窄譜抗生素且能覆蓋包括B族鏈球菌在內的大多數致病菌，聯合慶大霉素有協同作用，僅最初5天使用慶大霉素可減少不良反應發生 [19, 20]。
其余各細菌引起的腦膜炎，指南推薦的抗菌藥物基本一致。單核細胞增多性李斯特菌推薦阿莫西林/氨芐西林聯合一種氨基糖苷類藥物（慶大霉素），腦膜炎球菌推薦頭孢曲松或頭孢噻肟，G-桿菌推薦頭孢噻肟等三代頭孢。
關于療程，B族鏈球菌和腦膜炎球菌各指南推薦一致，分別為至少14天和7天。單核細胞增多性李斯特菌和G-桿菌的療程指南存在爭議。IDSA指南和NICE（2010）指南一致，單核細胞增多性李斯特菌推薦21天，G-桿菌除流感嗜血桿菌（7天）外，均推薦21天；NICE（2012）指南強調推薦療程時主要考慮最可能少讓嬰兒使用抗生素，以避免不良反應的發生。有專家建議新生兒各致病菌療程為14天，若仍未康復則考慮延長療程。所有推薦均基于用藥習慣或教科書 [20-23]，缺乏高質量的證據。
2.3.2 輔助治療
2.3.2.1 糖皮質激素
證據少，存在爭議。僅NICE（2010）指南明確推薦糖皮質激素不得用于小于3月齡嬰兒（含新生兒），目前證據顯示糖皮質激素可用于大齡兒童，但缺乏新生兒證據，由于新生兒與大齡兒童致病菌等不同，故不能外推用于新生兒。IDSA指南認為推薦地塞米松輔助治療證據不足，因為僅1個臨床試驗支持且研究有缺陷 [24]。SIGN指南推薦糖皮質激素可用于兒童，但未提及兒童具體年齡段，支持的證據沒有納入新生兒 [25]。
2.3.2.2 補液
SIGN和NICE（2010）2個指南涉及此內容，且意見一致。推薦出現休克、脫水等癥狀時可考慮補液，除非出現顱內壓增高或抗利尿激素分泌增加。
3 討論
3.1 納入指南的基本特征
本研究納入的指南均來自英美國家，由相應的指南制定機構發布。我國尚無自己制定的指南，這與我國兒童臨床指南起步晚，發展速度慢，接受循證醫學思想晚，缺乏統一制定指南的機構相關 [26]。
指南適用人群均含新生兒，但由于新生兒具免疫功能低下，血腦屏障不健全等特點，致病菌與嬰幼兒尚有差異，應單獨考慮。遺憾的是納入指南中僅1個只針對于新生兒，另3個指南還涉及其他年齡組甚至成人，其中僅NICE（2010）指南推薦意見具體到年齡段，但因支持證據多為間接證據，未納入新生兒，標注的證據級別不適用于新生兒，對于新生兒這些證據質量應更低；而IDSA和SIGN多數推薦意見籠統地說適用于“兒童”，未說明具體年齡段，將無法判斷是否適用于新生兒，不方便臨床決策者使用或導致錯誤使用。
納入指南采用的證據分級和推薦強度標準差異很大，這與指南來自于不同的國家和機構相關。1979年，加拿大定期體檢特別工作組（CTFPHE）首次對研究證據進行系統分級并給出推薦意見強度 [27]，但該標準存在未將推薦意見與證據級別對應等不足 [28]。以后，美國、英國、荷蘭等也先后制定本國臨床指南的證據分級和推薦標準 [29]，IDSA-USPHS標準由美國感染病協會（IDSA）根據CTFPHE標準制定。直到2004 年，GRADE工作組推出國際統一的證據分級和推薦強度標準。該標準突破以往分類分級標準弊端，受到WHO和Cochrane協作網等28個國際組織、協會廣泛認可 [30]。不同證據分級和推薦強度不利于臨床決策，納入指南僅1個使用GRADE標準，這提示不同的指南應統一采用GRADE標準，以指導全球臨床工作者實踐和決策。
3.2 指南質量評價
納入指南整體質量較高，六個領域得分中位數分別為92%、79%、85%、91%、72%和89%。英國兩個機構NICE和SIGN制定的指南所有領域得分均高于60%，其中NICE指南質量最高，滿足AGREE Ⅱ所有領域和條目的標準。尤其在應用性領域，NICE指南考慮了干預措施的經濟性，提供了總結文件等配套工具，另外還針對專業人員、公眾等不同人群提供了不同版本的指南，全文版多達上千頁，提供了全面的信息，精簡版和快速參考指南簡潔明了、大量流程圖和表格清晰介紹疾病的診療過程，有利于指南的實施推廣，值得其他指南制定機構借鑒。
IDSA指南在嚴謹性、應用性、編輯的獨立性3個領域得分低于50%，嚴謹性領域得分低主要在于報道不全，盡管IDSA早在2001年發布了指南制定的流程 [31]，流程包括選題、目標人群、證據評價、推薦意見的形成過程、指南更新等，但該指南卻未報道證據的檢索方法和標準以及推薦意見的形成過程，建議IDSA指南在方法學的報道上更為詳細、透明，完善指南制定流程，在指南推廣實施方面應努力。
3.3 藥物治療推薦差異及原因與未來研究建議
各指南關于藥物選擇和療程大多數基本一致，單核細胞增多性李斯特菌、G-桿菌引起腦膜炎的療程以及是否糖皮質激素可以用于新生兒細菌性腦膜炎的輔助治療等方面還存在一些爭議，導致差異的原因大致包括以下3個方面：① 主要原因為證據不足，推薦均基于專家意見而不是客觀證據，各專家觀點、角度不同引起推薦意見的差異。② 指南來自不同地區國家，指南制定者可能更傾向于根據本國或本地區的情況和證據來推薦，如各國細菌耐藥情況不同，主要的致病菌有所差異，這也可能導致推薦意見的不同。③ 由于指南發表時間上差異，證據更新也會導致推薦意見的變化。
我國無相關指南，目前國內《實用新生兒學》 [32]推薦經驗性治療多采用頭孢呋辛/頭孢噻肟加耐酶青霉素，替代氨芐西林加慶大霉素。B族鏈球菌推薦青霉素/氨芐西林，李斯特菌推薦氨芐西林加3代頭孢菌素，與國外指南推薦相比，少聯合使用慶大霉素。主要原因為慶大霉素治療窗窄，且有一定耳、腎毒性，有安全風險。而國外指南（NICE）強調使用窄譜抗生素如青霉素聯合慶大霉素，兩者發揮協調作用，減少抗生素耐藥，以降低慶大霉素療程、給藥劑量、進行血藥濃度監測等方式降低不良反應發生。
本研究對未來的啟示：① 致病菌明確的新生兒腦膜炎抗菌藥物不同療程的療效有待進一步評估；② 建議開展糖皮質激素用于新生兒樣本量更大，且質量更高的臨床隨機對照試驗；③ 我國指南制定可參考NICE等機構制定方法，全球的證據，但需結合本土化證據如抗菌藥物耐藥情況，以符合本國國情；④ 指南發布后，應根據證據變化及時更新。
3.4 本研究的局限性
本研究只納入為中、英文指南，可能存在選擇性偏倚。指南的質量評價應用的AGREEⅡ工具并未區別高質量指南與低質量指南的界限，這需要研究者解釋評分結合指南的使用環境作出判斷，具有一定主觀性 [33]。使用ICC對4名評價員評價結果進行一致性檢驗，ICC值高，只能理解為4名評價員評價結果信度好，但并不代表評分結果準確。盡管使用AGREEⅡ前進行學習和練習，但仍有可能因為對條目理解的偏差，造成評價結果與真實情況的偏差。
3.5 結論
納入指南整體質量較高，但證據分級和推薦強度標準良莠不齊、尚需統一。新生兒與其他年齡段兒童的推薦意見應加以區別，以增強指南適用性。療程、糖皮質激素使用等方面存在爭議，缺乏新生兒證據需進一步研究。
