引用本文： 劉丹, 程靜, 張伶俐, 李幼平, 曾力楠, 張川. WHO、印度、南非兒童基本藥物目錄與中國2012版基本藥物目錄的比較研究. 中國循證醫學雜志, 2015, 15(4): 393-402. doi: 10.7507/1672-2531.20150067 復制
基本藥物是指能夠滿足人們衛生保健需求的優選藥物，能在任何時間以足夠數量、適宜劑型、可保證的質量及個人和社會皆可承擔的價格保證供應。1977年WHO頒布了第一版成人基本藥物示范目錄，2007年建立了第一版兒童基本藥物示范目錄，以指導其成員國或機構建立基本藥物目錄。迄今超過156個國家依據WHO目錄頒布本國國家基本藥物目錄或省級、州級的基本藥物目錄，部分國家頒布了兒童目錄 [1, 2]。2013年，WHO召開了第19屆基本藥物遴選大會，更新其成人目錄與兒童目錄，推出了第四版兒童基本藥物目錄，極大地促進各國基本藥物目錄建立與發展。
1982年我國公布了第一版國家基本藥物目錄，2012版目錄于2013年3月發布，2013年5月1日起施行。此版國家目錄增加了藥物數量，優化了目錄結構且規范了藥物劑型劑量，但仍無兒童用藥的分類。我們前期研究結果顯示，中國2009版基本藥物目錄不適用于兒童 [3]。2012版中國目錄是否適用于兒童是廣大兒童藥學工作者關注的問題，也是兒童藥品生產和供應鏈關注的問題。
基于此，我們開展了“循證構建中國兒童基本藥物目錄遴選的方法學系列研究”，包括三部分：① 兒童基本藥物目錄的系統評價與比較；② 構建兒童基本藥物目錄方法學的系統評價與比較；③ 構建四川省兒童基本藥物目錄（基層）示范研究，即基于四川省基層醫療機構數據，以1～2種兒童高疾病負擔疾病為例，遴選基本藥物。
本文描述第一部分，旨在通過循證比較全球已有兒童基本藥物目錄更新情況及其中藥物數量、分類、具體藥物、劑型等與我國2012年版國家基本藥物目錄的異同，分析2012版國家基本藥物目錄對兒童的適用性，為我國建立兒童專屬基本藥物目錄提供參考。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
計算機檢索WHO、英文與中文國家衛生部及藥品監督管理部門網站，ProQuest、ScienceDirect、SpringerLink、MEDLINE 4個外文數據庫，并采用Google、百度搜索引擎補充檢索，查找已頒布的兒童基本藥物目錄（essential medicine list for children，EMLc）。檢索時間均為建庫截至2013年12月。檢索包括：EMLc、essential medicine list for children、essential medicine list、essential medicine、essential drug、essential medicine、children、essential medicine for children、基本藥物目錄、兒童基本藥物目錄。
1.2 納入與排除標準
納入由國家政府、官方組織、權威機構或其他學術組織制定的兒童基本藥物目錄。排除無法提取資料的目錄。
1.3 資料提取
根據研究和分析目的制定數據提取表，采用Excel表格錄入信息，包括：① 目錄出版、更新時間、更新程序；② 配套處方集和標準治療指南；③ 藥品種類、數量和劑型；④ 使用限制。
1.4 資料分析
采用描述性分析方法，比較各國基本國情，基本目錄更新情況、配套處方集和標準治療指南、目錄結構、目錄藥品種類、給藥途徑與劑型、用藥限制的情況，并計算各目錄的藥物種類及劑型的數量與所占比例。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
文獻篩選流程及結果見圖 1。最終納入已建立的兒童基本藥物目錄：WHO 4部、印度1部和南非2部。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 現有EMLc的基本情況
見表 1。WHO于2007年發布第一版WHO兒童基本藥物目錄（WHO model list of essential medicines for children）[4]，之后每兩年更新一次，現已有2007、2009、2011、2013四版。印度于2011年發布第一版印度兒童基本藥物目錄（list of essential medicines for children of india）[5]，尚未更新。南非于1998年發布第一版南非醫院級別兒童標準治療指南與基本藥物目錄（standard treatment guidelines and essential drugs list for south africa hospital level paediatrics）[6]，于2006年更新，現有1998和2006兩版。
表1
現有EMLc基本情況
WHO建立兒童基本藥物目錄同時出版配套的兒童處方集，南非已有配套使用的標準治療指南，以利于實現合理使用基本藥物目錄。我國尚無兒童基本藥物目錄，但于2012年專為兒童臨床安全合理用藥指導編制了《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）》 [7]。
2.3 國家經濟情況與疾病負擔比較
兒童基本藥物目錄的建立應基于本國的經濟情況、疾病負擔等。2012年4月國際貨幣基金組織的世界經濟展望報告將南非界定為發達國家 [8]，中國與印度屬發展中國家 [9, 10]。由表 2可知，衛生總費用占人均GDP比例我國與印度相近，而南非衛生總費用占人均GDP比例約為中國和印度的2倍。
根據2010年全球疾病負擔研究的中國 [11]、印度 [12]與南非 [13]的數據，將疾病與損傷按傷殘調整生命年（disability adjusted of life years，DALYs）排序 [14]，獲2010年全球、中國、南非、印度5歲以下兒童疾病負擔前25位（圖 2）。如圖所示，前25位的病因印度與全球相似，中國、南非與全球差別較大。早產綜合征、下呼吸道感染、腹瀉、新生兒腦病、先天異常、缺鐵性貧血4類病因在全球、中國、南非、印度疾病負擔均居前10位。在前10位中，全球、南非與印度僅先天異常一個病因屬于非傳染性疾病，其余均為傳染性疾病、孕產婦疾病、新生兒疾病與營養不良；而中國前10位病因中，5個為傳染性疾病、孕產婦疾病、新生兒疾病與營養不良，3個為傷害，2個為非傳染性疾病。這提示，中國和全球、南非及印度疾病負擔不一致，不能直接使用這3個兒童目錄；基本藥物為同類藥物中安全性、有效性和經濟性更優的藥品，若疾病負擔相同，經本土化修改可用于我國的醫療環境 [15]。我國遴選兒童基本藥物目錄時，可針對具體疾病，查找其疾病負擔，若與全球、印度或南非相似，則3個目錄藥物可提供借鑒。
表2
各國經濟發展與健康投入和產出情況
圖2
2010年全球、中國、南非、印度5歲以下男女兒童病因基于DALYs前25位
2.4 EMLc內容比較
2.4.1 目錄結構
見表 3。印度和中國均采用WHO基本藥物目錄形式分4～5部分，用表格展示藥物信息，注明劑型與劑量。中國目錄中藥物分化學藥品、生物制品，中成藥和中藥飲片3個部分。因另3個目錄無中成藥和中藥飲片，故本文僅比較目錄中化學藥品和生物制品。南非1998版目錄中正文包括標準治療指南部分和基本藥物目錄部分；而2006版正文部分為標準治療指南，涵蓋21類150種病，每種疾病按疾病描述、治療目標、診療流程、風險因素、非藥物治療、藥物治療（包括藥品用法、用量和注意事項）進行介紹；南非基本藥物目錄部分按ATC碼進行藥物分類，標明藥物使用劑量與劑型。
表3
四版目錄結構比較
WHO、印度和中國目錄均有正文、索引部分；WHO與中國均有說明部分；印度與中國均有目錄部分；此外WHO有附錄部分。
2.4.2 藥品數目與種類
見表 4。南非目錄的藥物按ATC分類到二級 [16]。WHO、印度和中國的目錄藥物均按藥理作用分類，但各目錄間也存在差別：WHO與印度目錄中抗癲癇藥，在中國目錄中為神經系統用藥分類中的二級分類；WHO與印度目錄中的抗感染藥，在中國目錄中分為了抗微生物藥和抗寄生蟲藥兩類；WHO目錄中的抗腫瘤及免疫抑制劑，在中國目錄中分為為抗腫瘤藥和免疫系統用藥兩類，而印度目錄中為抗腫瘤藥分類，其目錄下無免疫抑制劑分類；WHO與印度目錄中利尿藥，在中國目錄中為泌尿系統藥分類中的二級分類；WHO目錄中腹膜透析液，在中國目錄中為泌尿系統藥分類下的二級分類；WHO與印度目錄中抗偏頭痛藥，在中國目錄中包含在解熱鎮痛藥和心血管系統用藥中；WHO與印度目錄中肌肉松弛劑和膽堿酯酶抑制劑，在中國目錄中包含在神經系統用藥中。中國與印度目錄中的鎮痛、解熱、非甾體抗炎藥分類，在此版WHO目錄中此類藥物更名為鎮痛與姑息治療藥，將抗腫瘤藥分類中的姑息治療藥調入該類藥物，并建立新的藥物分類，將原本該類藥物中治療痛風、類風濕疾病的治療藥物調入新章節 [17]。
表4
四版目錄中藥品和類別的數目
將南非醫院級別兒童標準治療指南與基本藥物目錄和中國國家基本藥物目錄中的藥物先按WHO與印度的藥物分類方法分類，因中國目錄未規定目錄使用人群，將中國目錄中與WHO目錄相同的藥物作為中國目錄的兒童目錄部分，再比較WHO、印度、南非與中國目錄中的藥物（表 5）。
表5
四版目錄中不同種類下藥物數量比較（%）
相較于WHO，印度缺少精神治療藥物、新生兒用藥、關節疾病用藥、診斷試劑和腹膜透析液五類藥；南非缺少新生兒用藥、關節疾病用藥、診斷試劑與腹膜透析液四類藥；中國缺少消毒劑和防腐劑和新生兒用藥二類藥；中國目錄的兒童部分缺少消毒劑和防腐劑、新生兒用藥、兒童耳鼻喉用藥和關節疾病用藥四類藥。
中國目錄藥物比例與其他三個目錄差異較大。由表 5可見，中國目錄抗感染藥、免疫制劑、麻醉藥、調節水電解質及酸堿平衡藥、抗過敏藥、維生素和礦物質、肌松藥和膽堿酯酶抑制劑、利尿劑8類藥比例明顯低于WHO、印度和南非目錄；激素、血液系統、呼吸道用藥、胃腸道藥、心血管藥物、眼科制劑、解熱鎮痛藥和抗驚厥、癲癇藥8類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄。中國目錄的兒童部分中，抗感染藥、血液系統用藥、調節水、電解質及酸堿平衡藥、抗驚厥/癲癇藥、利尿劑這5類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄；免疫制劑、麻醉藥、解毒藥、維生素和礦物質、眼科制劑、抗過敏藥、精神治療藥物、呼吸道用藥這8類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄。
表6
四版目錄給藥途徑比較
統計2010年中國5歲以下兒童與所有年齡段人群的疾病負擔（DALYs）并計算兩個年齡分段的人群的疾病負擔構成比，得到將疾病負擔與其相對應的藥物在中國目錄中的數量關系（圖 3）。如圖所示，5歲以下兒童與所有年齡段人群相比，疾病負擔差異較大，所有年齡段人群的疾病負擔依次是心血管疾病、腫瘤、精神行為障礙，而兒童的疾病負擔則是新生兒疾病、感染性疾病、皮膚及皮下組織疾病、傷害；兒童疾病負擔較重的疾病如新生兒疾病、傷害與營養不良，中國目錄中治療該疾病的藥物卻較少甚至沒有，提示中國國家基本藥物目錄在藥物遴選時可能并非以兒童疾病負擔為主要依據，故目錄中的藥物并不能完全滿足兒童疾病負擔的需求。
圖3
2010年5歲以下兒童與所有年齡段人群疾病負擔構成比與中國目錄的藥物對應關系
分析藥物種類與數量可見，中國目錄中兒童適用藥物較少，僅占總目錄36.91%，占WHO目錄42.70%；同時，遴選入目錄中的藥物數量在各種類的分布與我國兒童的疾病負擔不相符。
2.4.3 藥品給藥途徑與劑型
見表 6。4個目錄最主要的給藥途徑均為口服給藥，WHO、印度、南非、中國分別占88.52%、95.52%、45.91%、86.12%；其次是注射給藥，WHO、印度、南非、中國分別占50.74%、23.88%、31.32%、53.00%；局部給藥排第三，WHO、印度、南非、中國分別占10.37%、8.20%、8.19%、4.73%。4個目錄各給藥途徑比例大致相似。
如表 7所示，WHO目錄納入劑型45種，其中口服劑型24種（48%）；印度納入劑型17種，與WHO相比缺乏直腸給藥劑型；南非共25種；中國共31種。4個目錄共有劑型有片劑、口服液、散劑、注射液、洗劑、滴眼液、眼膏。WHO特有劑型12種，主要是口服給藥劑型和注射給藥劑型；印度特有劑型1種，為口服液體顆粒劑；南非特有劑型5種；中國特有劑型10種。適合兒童口服劑型的種類占總劑型比例4個目錄由低到高：中國23%（7種），南非28%（7種），WHO 40%（18種），印度50%（15種）。中國目錄中兒童適用劑型比例和種類在4個目錄中均最少。
表7
四版目錄藥物劑型比較
比較中國目錄兒童部分中的藥物在WHO目錄與在中國目錄的劑型，結果見表 8。此部分藥物與WHO目錄中藥物相同，但劑型重合率僅57.39%，且相同劑型主要為片劑、注射劑及一些皮膚劑型，適合兒童用的口服劑型如口服液、咀嚼片等重合率較低。
表8
WHO目錄與中國目錄兒童部分藥物劑型比較
2.4.4 使用限制
WHO和印度的兒童基本藥物目錄標注出有使用限制的藥物的限制條件（表 9），均限制強力霉素和依法韋侖的使用。強力霉素，印度和WHO均不推薦＜8歲兒童使用。依法韋倫，印度不推薦＜3歲兒童，WHO不推薦＜3歲或＜10公斤兒童使用。南非和中國均未對此做限制，但南非目錄針對不同年齡的兒童給出了不同的推薦劑量。
表9
WHO與印度EMLc中有體重和年齡限制的藥物
3 討論
3.1 EMLc現狀
WHO于2007年建立第一版EMLc，且每兩年WHO召開一次基本藥物遴選與使用大會對現有目錄進行更新，更新信息記錄于技術報告中 [17]。南非于1998年建立第一版EMLc，于2006年更新，至今再無更新。南非并未形成EMLc的更新周期，且未公布更新程序及更新信息。印度于2011年建立第一版EMLc，計劃之后每兩年更新一次，但至今未見更新，且未見其關于目錄更新的信息。
3.2 EMLc之間差異比較及中國2012版目錄與WHO EMLc之間差異比較
3.2.1 目錄結構比較
3個兒童基本藥物目錄間，印度目錄與WHO較相似，南非差異較大。WHO、印度目錄清楚顯示出某種藥物分類下的藥品信息（包括給藥途徑與劑量）；南非目錄結構最復雜，但查找具體疾病的治療措施時更方便。南非目錄比WHO示范目錄早5年建立，其關注兒童藥物可及和使用在全球起到表率作用。中國目錄結構與WHO目錄的結構較相似，均采用表格形式。
3.2.2 藥物數量比較
南非藥物數量居3個EMLc首位，這可能與其衛生經濟投入相關。南非和印度人均衛生費用分別為862美元和132美元，衛生總費用占人均GDP比例分別為8.5%和4.2%（表 2）。南非比印度能支付更多更好的藥物，覆蓋更廣的疾病負擔。然而從表 2提示，南非衛生費用投入最多但產出最低，其人均期望壽命相比中國、印度中最短，5歲以下兒童死亡率最高，這可能與南非所處地理位置及該國特殊的疾病負擔有關，但同時也應關注到其兒童基本藥物目錄的在該國是否得到適當推廣與合理應用。
中國國家藥物目錄因未限定適用人群，納入藥物非僅限于兒童使用，因而數量在四個目錄居首位，達317種。我國衛生部提到此版目錄中可用于兒童的藥品近200種 [18]，但因目錄中沒有對兒童適用藥品做特別的標注，因此不利于目錄使用者清楚看到兒童適用的藥物。
3.2.3 藥物種類比較
比較四版目錄中的藥物種類，可見WHO目錄中的藥物種類較齊全。印度、南非與中國目錄與WHO的目錄比，均缺少新生兒用藥分類，且印度、南非與中國的疾病負擔中新生兒疾病負擔均居于首位 [11-13]。WHO在其第一版EMLc中也無新生兒用藥分類，但考慮到新生兒的高疾病負擔，WHO認為新生兒用藥對于治療新生兒各種疾病必不可少，因此從第二版起新增加了新生兒用藥的藥物分類 [19]。新生兒疾病負擔重，且新生兒的組織器官及生理功能尚未發育成熟，體內酶系統也不健全，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內過程，不同于其他年齡組兒童，因此，有必要建立新生兒用藥的分類。此外，我國相比WHO還缺少消毒劑與防腐劑。印度、南非與中國的感染性疾病的疾病負擔均很重，各國的抗感染藥的數量在目錄中也均居于首位。消毒劑與防腐劑雖不是治療藥物，但該種藥物可為兒童治療提供清潔環境，對控制感染也有重要作用，為強調此類藥物的重要性，WHO納入了此類藥物 [20]。我國目錄中尚無消毒劑與防腐劑的分類，雖然我國已有《消毒管理辦法》規定醫療衛生機構建立專門的消毒管理組織，但仍建議我國建立兒童基本藥物目錄時能考慮納入消毒劑與防腐劑。
藥物種類下藥物數量分析可見，我國目錄中藥物種類下的藥物數量與兒童疾病負擔不適應。如，抗感染藥對應的兒童疾病負擔較重，但在中國目錄中所占比例明顯低于3版兒童目錄中的比例；循環系統疾病在5歲以下兒童中的疾病負擔構成比僅為1.56%，而國家藥物目錄中，心血管藥數量占10.73%，明顯高于3版兒童目錄中的比例。
3.2.4 藥物給藥途徑與劑型比較
口服給藥、注射給藥和局部給藥在4個目錄中均為最常用的給藥途徑。WHO目錄中的藥物劑型種類最豐富，印度的劑型種類較WHO少，但涵蓋兒童適用劑型，如口服液劑、帶刻痕片劑，分散片劑等。南非劑型種類最少。
中國目錄32種劑型種類，兒童適用僅7種。兒童藥物劑型缺乏嚴重影響兒童藥物的安全性和有效性。在缺乏兒童劑型時，家長或醫療機構只能將藥物分成幾分之一或將膠囊中藥粉取出溶于水中以方便兒童用藥。容易造成劑量不準或破壞藥效，導致治療失敗甚至引起不良反應 [21]。
3.2.5 用藥限制比較
WHO與印度兒童基本藥物目錄均有針對兒童年齡或體重用藥限制；南非目錄雖未限制兒童用藥年齡，但藥物使用中對不同年齡或體重的兒童推薦劑量不同。我國目錄中未標注藥物使用限制，易出現將不適合該年齡段兒童使用的藥物的誤用，導致藥物不良事件的發生。
3.3 建立我國兒童基本藥物目錄的建議
WHO認為建立獨立的兒童基本藥物目錄可以增加公眾對兒童健康需求的關注，但若將兒童目錄與成人目錄合并，則對于采購有很重要的促進作用。因此，WHO推薦當兒童基本藥物目錄發展成熟時，可與成人目錄合并，但應當給僅適用于兒童的藥物一個新的標識。我國2012版國家基本藥物目錄為適應兒童需求，增加了兒童適用的藥物及劑型、規格，是中國基本藥物發展進程的一個重大進步。但此版目錄兒童適用性仍不滿足需求，建立兒童獨立的基本藥物目錄十分必要。
3.3.1 目錄結構參考WHO示范目錄和2012版國家藥物目錄
建立我國兒童基本藥物目錄可參照WHO示范目錄，保留2012年版國家藥物目錄結構為說明、目錄、正文、索引4個部分，在說明部分簡單介紹目錄適用范圍，解釋說明目錄中特殊標識等。目錄確定后，再建立目錄配套使用的處方集或標準治療指南，以促進目錄使用。
3.3.2 藥物分類參考成人目錄，藥物種類依據疾病負擔
建立我國兒童基本藥物目錄時可采用成人基本藥物目錄的分類方法，先將藥物分為化學藥品和生物制品、中成藥與中藥飲片，再在化學藥品和生物制品項下的藥物按臨床藥理學進行分類，增設WHO目錄中特有的新生兒用藥分類。
遴選兒童基本藥物時，建議基于我國兒童（0～18歲）的疾病負擔，循證遴選入EMLc中的藥物。遴選時，可優先考慮已存在于WHO EMLc中的藥物，因遴選入WHO的兒童基本藥物示范目錄中的藥物的安全性、有效性和經濟性等證據質量優于同類藥物。
3.3.3 遴選兒童治療亟需而又缺乏生產的劑型
國家基本藥物目錄中兒童劑型種類缺乏。建議遴選我國EMLc時，考慮更多適合兒童使用的劑型，并給出適合兒童使用的劑量。通過兒童基本藥物目錄公布出這些兒童治療亟需而又缺乏生產的劑型種類，如WHO與印度的目錄中出現帶痕片劑，鼓勵藥品生產企業生產 [22]。
3.3.4 按年齡和體重分別設置用藥限制
兒童尤其是新生兒、嬰幼兒處于不斷生長和發育過程中，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄功能隨年齡增長而日趨完善，不同年齡兒童因各自不同的生理特點而存在特殊藥物反應。因而有些藥物并非適用于所有年齡段的兒童。建議我國在遴選兒童基本藥物時，注意這些有使用限制的藥物，標注其適合使用的年齡（或體重），同時使用限制需有足夠、有效的證據作為支撐。
3.4 本研究的局限性
因語言限制，僅對有中文及英文的網站進行了檢索，可能存在偏倚。
3.5 總結
與WHO、印度及南非的兒童基本藥物目錄相比，我國2012年版國家基本藥物目錄下藥物種類與兒童疾病負擔不適應、兒童適用劑型缺乏、未制定用藥限制，此版目錄于兒童適用性存在較大局限。
基本藥物是指能夠滿足人們衛生保健需求的優選藥物，能在任何時間以足夠數量、適宜劑型、可保證的質量及個人和社會皆可承擔的價格保證供應。1977年WHO頒布了第一版成人基本藥物示范目錄，2007年建立了第一版兒童基本藥物示范目錄，以指導其成員國或機構建立基本藥物目錄。迄今超過156個國家依據WHO目錄頒布本國國家基本藥物目錄或省級、州級的基本藥物目錄，部分國家頒布了兒童目錄 [1, 2]。2013年，WHO召開了第19屆基本藥物遴選大會，更新其成人目錄與兒童目錄，推出了第四版兒童基本藥物目錄，極大地促進各國基本藥物目錄建立與發展。
1982年我國公布了第一版國家基本藥物目錄，2012版目錄于2013年3月發布，2013年5月1日起施行。此版國家目錄增加了藥物數量，優化了目錄結構且規范了藥物劑型劑量，但仍無兒童用藥的分類。我們前期研究結果顯示，中國2009版基本藥物目錄不適用于兒童 [3]。2012版中國目錄是否適用于兒童是廣大兒童藥學工作者關注的問題，也是兒童藥品生產和供應鏈關注的問題。
基于此，我們開展了“循證構建中國兒童基本藥物目錄遴選的方法學系列研究”，包括三部分：① 兒童基本藥物目錄的系統評價與比較；② 構建兒童基本藥物目錄方法學的系統評價與比較；③ 構建四川省兒童基本藥物目錄（基層）示范研究，即基于四川省基層醫療機構數據，以1～2種兒童高疾病負擔疾病為例，遴選基本藥物。
本文描述第一部分，旨在通過循證比較全球已有兒童基本藥物目錄更新情況及其中藥物數量、分類、具體藥物、劑型等與我國2012年版國家基本藥物目錄的異同，分析2012版國家基本藥物目錄對兒童的適用性，為我國建立兒童專屬基本藥物目錄提供參考。
1 資料與方法
1.1 檢索策略
計算機檢索WHO、英文與中文國家衛生部及藥品監督管理部門網站，ProQuest、ScienceDirect、SpringerLink、MEDLINE 4個外文數據庫，并采用Google、百度搜索引擎補充檢索，查找已頒布的兒童基本藥物目錄（essential medicine list for children，EMLc）。檢索時間均為建庫截至2013年12月。檢索包括：EMLc、essential medicine list for children、essential medicine list、essential medicine、essential drug、essential medicine、children、essential medicine for children、基本藥物目錄、兒童基本藥物目錄。
1.2 納入與排除標準
納入由國家政府、官方組織、權威機構或其他學術組織制定的兒童基本藥物目錄。排除無法提取資料的目錄。
1.3 資料提取
根據研究和分析目的制定數據提取表，采用Excel表格錄入信息，包括：① 目錄出版、更新時間、更新程序；② 配套處方集和標準治療指南；③ 藥品種類、數量和劑型；④ 使用限制。
1.4 資料分析
采用描述性分析方法，比較各國基本國情，基本目錄更新情況、配套處方集和標準治療指南、目錄結構、目錄藥品種類、給藥途徑與劑型、用藥限制的情況，并計算各目錄的藥物種類及劑型的數量與所占比例。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
文獻篩選流程及結果見圖 1。最終納入已建立的兒童基本藥物目錄：WHO 4部、印度1部和南非2部。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 現有EMLc的基本情況
見表 1。WHO于2007年發布第一版WHO兒童基本藥物目錄（WHO model list of essential medicines for children）[4]，之后每兩年更新一次，現已有2007、2009、2011、2013四版。印度于2011年發布第一版印度兒童基本藥物目錄（list of essential medicines for children of india）[5]，尚未更新。南非于1998年發布第一版南非醫院級別兒童標準治療指南與基本藥物目錄（standard treatment guidelines and essential drugs list for south africa hospital level paediatrics）[6]，于2006年更新，現有1998和2006兩版。
表1
現有EMLc基本情況
WHO建立兒童基本藥物目錄同時出版配套的兒童處方集，南非已有配套使用的標準治療指南，以利于實現合理使用基本藥物目錄。我國尚無兒童基本藥物目錄，但于2012年專為兒童臨床安全合理用藥指導編制了《中國國家處方集（化學藥品與生物制品卷·兒童版）》 [7]。
2.3 國家經濟情況與疾病負擔比較
兒童基本藥物目錄的建立應基于本國的經濟情況、疾病負擔等。2012年4月國際貨幣基金組織的世界經濟展望報告將南非界定為發達國家 [8]，中國與印度屬發展中國家 [9, 10]。由表 2可知，衛生總費用占人均GDP比例我國與印度相近，而南非衛生總費用占人均GDP比例約為中國和印度的2倍。
根據2010年全球疾病負擔研究的中國 [11]、印度 [12]與南非 [13]的數據，將疾病與損傷按傷殘調整生命年（disability adjusted of life years，DALYs）排序 [14]，獲2010年全球、中國、南非、印度5歲以下兒童疾病負擔前25位（圖 2）。如圖所示，前25位的病因印度與全球相似，中國、南非與全球差別較大。早產綜合征、下呼吸道感染、腹瀉、新生兒腦病、先天異常、缺鐵性貧血4類病因在全球、中國、南非、印度疾病負擔均居前10位。在前10位中，全球、南非與印度僅先天異常一個病因屬于非傳染性疾病，其余均為傳染性疾病、孕產婦疾病、新生兒疾病與營養不良；而中國前10位病因中，5個為傳染性疾病、孕產婦疾病、新生兒疾病與營養不良，3個為傷害，2個為非傳染性疾病。這提示，中國和全球、南非及印度疾病負擔不一致，不能直接使用這3個兒童目錄；基本藥物為同類藥物中安全性、有效性和經濟性更優的藥品，若疾病負擔相同，經本土化修改可用于我國的醫療環境 [15]。我國遴選兒童基本藥物目錄時，可針對具體疾病，查找其疾病負擔，若與全球、印度或南非相似，則3個目錄藥物可提供借鑒。
表2
各國經濟發展與健康投入和產出情況
圖2
2010年全球、中國、南非、印度5歲以下男女兒童病因基于DALYs前25位
2.4 EMLc內容比較
2.4.1 目錄結構
見表 3。印度和中國均采用WHO基本藥物目錄形式分4～5部分，用表格展示藥物信息，注明劑型與劑量。中國目錄中藥物分化學藥品、生物制品，中成藥和中藥飲片3個部分。因另3個目錄無中成藥和中藥飲片，故本文僅比較目錄中化學藥品和生物制品。南非1998版目錄中正文包括標準治療指南部分和基本藥物目錄部分；而2006版正文部分為標準治療指南，涵蓋21類150種病，每種疾病按疾病描述、治療目標、診療流程、風險因素、非藥物治療、藥物治療（包括藥品用法、用量和注意事項）進行介紹；南非基本藥物目錄部分按ATC碼進行藥物分類，標明藥物使用劑量與劑型。
表3
四版目錄結構比較
WHO、印度和中國目錄均有正文、索引部分；WHO與中國均有說明部分；印度與中國均有目錄部分；此外WHO有附錄部分。
2.4.2 藥品數目與種類
見表 4。南非目錄的藥物按ATC分類到二級 [16]。WHO、印度和中國的目錄藥物均按藥理作用分類，但各目錄間也存在差別：WHO與印度目錄中抗癲癇藥，在中國目錄中為神經系統用藥分類中的二級分類；WHO與印度目錄中的抗感染藥，在中國目錄中分為了抗微生物藥和抗寄生蟲藥兩類；WHO目錄中的抗腫瘤及免疫抑制劑，在中國目錄中分為為抗腫瘤藥和免疫系統用藥兩類，而印度目錄中為抗腫瘤藥分類，其目錄下無免疫抑制劑分類；WHO與印度目錄中利尿藥，在中國目錄中為泌尿系統藥分類中的二級分類；WHO目錄中腹膜透析液，在中國目錄中為泌尿系統藥分類下的二級分類；WHO與印度目錄中抗偏頭痛藥，在中國目錄中包含在解熱鎮痛藥和心血管系統用藥中；WHO與印度目錄中肌肉松弛劑和膽堿酯酶抑制劑，在中國目錄中包含在神經系統用藥中。中國與印度目錄中的鎮痛、解熱、非甾體抗炎藥分類，在此版WHO目錄中此類藥物更名為鎮痛與姑息治療藥，將抗腫瘤藥分類中的姑息治療藥調入該類藥物，并建立新的藥物分類，將原本該類藥物中治療痛風、類風濕疾病的治療藥物調入新章節 [17]。
表4
四版目錄中藥品和類別的數目
將南非醫院級別兒童標準治療指南與基本藥物目錄和中國國家基本藥物目錄中的藥物先按WHO與印度的藥物分類方法分類，因中國目錄未規定目錄使用人群，將中國目錄中與WHO目錄相同的藥物作為中國目錄的兒童目錄部分，再比較WHO、印度、南非與中國目錄中的藥物（表 5）。
表5
四版目錄中不同種類下藥物數量比較（%）
相較于WHO，印度缺少精神治療藥物、新生兒用藥、關節疾病用藥、診斷試劑和腹膜透析液五類藥；南非缺少新生兒用藥、關節疾病用藥、診斷試劑與腹膜透析液四類藥；中國缺少消毒劑和防腐劑和新生兒用藥二類藥；中國目錄的兒童部分缺少消毒劑和防腐劑、新生兒用藥、兒童耳鼻喉用藥和關節疾病用藥四類藥。
中國目錄藥物比例與其他三個目錄差異較大。由表 5可見，中國目錄抗感染藥、免疫制劑、麻醉藥、調節水電解質及酸堿平衡藥、抗過敏藥、維生素和礦物質、肌松藥和膽堿酯酶抑制劑、利尿劑8類藥比例明顯低于WHO、印度和南非目錄；激素、血液系統、呼吸道用藥、胃腸道藥、心血管藥物、眼科制劑、解熱鎮痛藥和抗驚厥、癲癇藥8類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄。中國目錄的兒童部分中，抗感染藥、血液系統用藥、調節水、電解質及酸堿平衡藥、抗驚厥/癲癇藥、利尿劑這5類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄；免疫制劑、麻醉藥、解毒藥、維生素和礦物質、眼科制劑、抗過敏藥、精神治療藥物、呼吸道用藥這8類藥比例明顯高于WHO、印度和南非目錄。
表6
四版目錄給藥途徑比較
統計2010年中國5歲以下兒童與所有年齡段人群的疾病負擔（DALYs）并計算兩個年齡分段的人群的疾病負擔構成比，得到將疾病負擔與其相對應的藥物在中國目錄中的數量關系（圖 3）。如圖所示，5歲以下兒童與所有年齡段人群相比，疾病負擔差異較大，所有年齡段人群的疾病負擔依次是心血管疾病、腫瘤、精神行為障礙，而兒童的疾病負擔則是新生兒疾病、感染性疾病、皮膚及皮下組織疾病、傷害；兒童疾病負擔較重的疾病如新生兒疾病、傷害與營養不良，中國目錄中治療該疾病的藥物卻較少甚至沒有，提示中國國家基本藥物目錄在藥物遴選時可能并非以兒童疾病負擔為主要依據，故目錄中的藥物并不能完全滿足兒童疾病負擔的需求。
圖3
2010年5歲以下兒童與所有年齡段人群疾病負擔構成比與中國目錄的藥物對應關系
分析藥物種類與數量可見，中國目錄中兒童適用藥物較少，僅占總目錄36.91%，占WHO目錄42.70%；同時，遴選入目錄中的藥物數量在各種類的分布與我國兒童的疾病負擔不相符。
2.4.3 藥品給藥途徑與劑型
見表 6。4個目錄最主要的給藥途徑均為口服給藥，WHO、印度、南非、中國分別占88.52%、95.52%、45.91%、86.12%；其次是注射給藥，WHO、印度、南非、中國分別占50.74%、23.88%、31.32%、53.00%；局部給藥排第三，WHO、印度、南非、中國分別占10.37%、8.20%、8.19%、4.73%。4個目錄各給藥途徑比例大致相似。
如表 7所示，WHO目錄納入劑型45種，其中口服劑型24種（48%）；印度納入劑型17種，與WHO相比缺乏直腸給藥劑型；南非共25種；中國共31種。4個目錄共有劑型有片劑、口服液、散劑、注射液、洗劑、滴眼液、眼膏。WHO特有劑型12種，主要是口服給藥劑型和注射給藥劑型；印度特有劑型1種，為口服液體顆粒劑；南非特有劑型5種；中國特有劑型10種。適合兒童口服劑型的種類占總劑型比例4個目錄由低到高：中國23%（7種），南非28%（7種），WHO 40%（18種），印度50%（15種）。中國目錄中兒童適用劑型比例和種類在4個目錄中均最少。
表7
四版目錄藥物劑型比較
比較中國目錄兒童部分中的藥物在WHO目錄與在中國目錄的劑型，結果見表 8。此部分藥物與WHO目錄中藥物相同，但劑型重合率僅57.39%，且相同劑型主要為片劑、注射劑及一些皮膚劑型，適合兒童用的口服劑型如口服液、咀嚼片等重合率較低。
表8
WHO目錄與中國目錄兒童部分藥物劑型比較
2.4.4 使用限制
WHO和印度的兒童基本藥物目錄標注出有使用限制的藥物的限制條件（表 9），均限制強力霉素和依法韋侖的使用。強力霉素，印度和WHO均不推薦＜8歲兒童使用。依法韋倫，印度不推薦＜3歲兒童，WHO不推薦＜3歲或＜10公斤兒童使用。南非和中國均未對此做限制，但南非目錄針對不同年齡的兒童給出了不同的推薦劑量。
表9
WHO與印度EMLc中有體重和年齡限制的藥物
3 討論
3.1 EMLc現狀
WHO于2007年建立第一版EMLc，且每兩年WHO召開一次基本藥物遴選與使用大會對現有目錄進行更新，更新信息記錄于技術報告中 [17]。南非于1998年建立第一版EMLc，于2006年更新，至今再無更新。南非并未形成EMLc的更新周期，且未公布更新程序及更新信息。印度于2011年建立第一版EMLc，計劃之后每兩年更新一次，但至今未見更新，且未見其關于目錄更新的信息。
3.2 EMLc之間差異比較及中國2012版目錄與WHO EMLc之間差異比較
3.2.1 目錄結構比較
3個兒童基本藥物目錄間，印度目錄與WHO較相似，南非差異較大。WHO、印度目錄清楚顯示出某種藥物分類下的藥品信息（包括給藥途徑與劑量）；南非目錄結構最復雜，但查找具體疾病的治療措施時更方便。南非目錄比WHO示范目錄早5年建立，其關注兒童藥物可及和使用在全球起到表率作用。中國目錄結構與WHO目錄的結構較相似，均采用表格形式。
3.2.2 藥物數量比較
南非藥物數量居3個EMLc首位，這可能與其衛生經濟投入相關。南非和印度人均衛生費用分別為862美元和132美元，衛生總費用占人均GDP比例分別為8.5%和4.2%（表 2）。南非比印度能支付更多更好的藥物，覆蓋更廣的疾病負擔。然而從表 2提示，南非衛生費用投入最多但產出最低，其人均期望壽命相比中國、印度中最短，5歲以下兒童死亡率最高，這可能與南非所處地理位置及該國特殊的疾病負擔有關，但同時也應關注到其兒童基本藥物目錄的在該國是否得到適當推廣與合理應用。
中國國家藥物目錄因未限定適用人群，納入藥物非僅限于兒童使用，因而數量在四個目錄居首位，達317種。我國衛生部提到此版目錄中可用于兒童的藥品近200種 [18]，但因目錄中沒有對兒童適用藥品做特別的標注，因此不利于目錄使用者清楚看到兒童適用的藥物。
3.2.3 藥物種類比較
比較四版目錄中的藥物種類，可見WHO目錄中的藥物種類較齊全。印度、南非與中國目錄與WHO的目錄比，均缺少新生兒用藥分類，且印度、南非與中國的疾病負擔中新生兒疾病負擔均居于首位 [11-13]。WHO在其第一版EMLc中也無新生兒用藥分類，但考慮到新生兒的高疾病負擔，WHO認為新生兒用藥對于治療新生兒各種疾病必不可少，因此從第二版起新增加了新生兒用藥的藥物分類 [19]。新生兒疾病負擔重，且新生兒的組織器官及生理功能尚未發育成熟，體內酶系統也不健全，對藥物的吸收、分布、代謝、排泄等體內過程，不同于其他年齡組兒童，因此，有必要建立新生兒用藥的分類。此外，我國相比WHO還缺少消毒劑與防腐劑。印度、南非與中國的感染性疾病的疾病負擔均很重，各國的抗感染藥的數量在目錄中也均居于首位。消毒劑與防腐劑雖不是治療藥物，但該種藥物可為兒童治療提供清潔環境，對控制感染也有重要作用，為強調此類藥物的重要性，WHO納入了此類藥物 [20]。我國目錄中尚無消毒劑與防腐劑的分類，雖然我國已有《消毒管理辦法》規定醫療衛生機構建立專門的消毒管理組織，但仍建議我國建立兒童基本藥物目錄時能考慮納入消毒劑與防腐劑。
藥物種類下藥物數量分析可見，我國目錄中藥物種類下的藥物數量與兒童疾病負擔不適應。如，抗感染藥對應的兒童疾病負擔較重，但在中國目錄中所占比例明顯低于3版兒童目錄中的比例；循環系統疾病在5歲以下兒童中的疾病負擔構成比僅為1.56%，而國家藥物目錄中，心血管藥數量占10.73%，明顯高于3版兒童目錄中的比例。
3.2.4 藥物給藥途徑與劑型比較
口服給藥、注射給藥和局部給藥在4個目錄中均為最常用的給藥途徑。WHO目錄中的藥物劑型種類最豐富，印度的劑型種類較WHO少，但涵蓋兒童適用劑型，如口服液劑、帶刻痕片劑，分散片劑等。南非劑型種類最少。
中國目錄32種劑型種類，兒童適用僅7種。兒童藥物劑型缺乏嚴重影響兒童藥物的安全性和有效性。在缺乏兒童劑型時，家長或醫療機構只能將藥物分成幾分之一或將膠囊中藥粉取出溶于水中以方便兒童用藥。容易造成劑量不準或破壞藥效，導致治療失敗甚至引起不良反應 [21]。
3.2.5 用藥限制比較
WHO與印度兒童基本藥物目錄均有針對兒童年齡或體重用藥限制；南非目錄雖未限制兒童用藥年齡，但藥物使用中對不同年齡或體重的兒童推薦劑量不同。我國目錄中未標注藥物使用限制，易出現將不適合該年齡段兒童使用的藥物的誤用，導致藥物不良事件的發生。
3.3 建立我國兒童基本藥物目錄的建議
WHO認為建立獨立的兒童基本藥物目錄可以增加公眾對兒童健康需求的關注，但若將兒童目錄與成人目錄合并，則對于采購有很重要的促進作用。因此，WHO推薦當兒童基本藥物目錄發展成熟時，可與成人目錄合并，但應當給僅適用于兒童的藥物一個新的標識。我國2012版國家基本藥物目錄為適應兒童需求，增加了兒童適用的藥物及劑型、規格，是中國基本藥物發展進程的一個重大進步。但此版目錄兒童適用性仍不滿足需求，建立兒童獨立的基本藥物目錄十分必要。
3.3.1 目錄結構參考WHO示范目錄和2012版國家藥物目錄
建立我國兒童基本藥物目錄可參照WHO示范目錄，保留2012年版國家藥物目錄結構為說明、目錄、正文、索引4個部分，在說明部分簡單介紹目錄適用范圍，解釋說明目錄中特殊標識等。目錄確定后，再建立目錄配套使用的處方集或標準治療指南，以促進目錄使用。
3.3.2 藥物分類參考成人目錄，藥物種類依據疾病負擔
建立我國兒童基本藥物目錄時可采用成人基本藥物目錄的分類方法，先將藥物分為化學藥品和生物制品、中成藥與中藥飲片，再在化學藥品和生物制品項下的藥物按臨床藥理學進行分類，增設WHO目錄中特有的新生兒用藥分類。
遴選兒童基本藥物時，建議基于我國兒童（0～18歲）的疾病負擔，循證遴選入EMLc中的藥物。遴選時，可優先考慮已存在于WHO EMLc中的藥物，因遴選入WHO的兒童基本藥物示范目錄中的藥物的安全性、有效性和經濟性等證據質量優于同類藥物。
3.3.3 遴選兒童治療亟需而又缺乏生產的劑型
國家基本藥物目錄中兒童劑型種類缺乏。建議遴選我國EMLc時，考慮更多適合兒童使用的劑型，并給出適合兒童使用的劑量。通過兒童基本藥物目錄公布出這些兒童治療亟需而又缺乏生產的劑型種類，如WHO與印度的目錄中出現帶痕片劑，鼓勵藥品生產企業生產 [22]。
3.3.4 按年齡和體重分別設置用藥限制
兒童尤其是新生兒、嬰幼兒處于不斷生長和發育過程中，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄功能隨年齡增長而日趨完善，不同年齡兒童因各自不同的生理特點而存在特殊藥物反應。因而有些藥物并非適用于所有年齡段的兒童。建議我國在遴選兒童基本藥物時，注意這些有使用限制的藥物，標注其適合使用的年齡（或體重），同時使用限制需有足夠、有效的證據作為支撐。
3.4 本研究的局限性
因語言限制，僅對有中文及英文的網站進行了檢索，可能存在偏倚。
3.5 總結
與WHO、印度及南非的兒童基本藥物目錄相比，我國2012年版國家基本藥物目錄下藥物種類與兒童疾病負擔不適應、兒童適用劑型缺乏、未制定用藥限制，此版目錄于兒童適用性存在較大局限。
