引用本文: 侯宇穎, 張志剛, 張珺, 張菊霞, 王波, 楊愛玲, 田金徽. 九種常用敷料治療糖尿病足效果的網狀Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(11): 1291-1297. doi: 10.7507/1672-2531.20160196 復制
糖尿病足(diabetic foot,DF)指與下肢遠端神經異常和不同程度的周圍血管病變相關的足部(踝關節或踝關節以下)感染、潰瘍和(或)深層組織破壞[1]。其主要臨床表現為足部潰瘍與壞疽,是糖尿病病人截肢、致殘的主要原因之一。因此,在糖尿病患者中開展對足部問題的早期預防和治療有重要意義。應用敷料治療糖尿病足是目前臨床上常用的措施之一,有研究顯示,無論傳統敷料,還是人工合成材料制成的現代敷料,均能有效促進糖尿病足的愈合。然而,目前可用于治療糖尿病足的敷料種類繁多,在使用過程中各具優勢,而不同種類敷料的孰優孰劣尚不明確,因此,評價不同敷料治療糖尿病足的效果具有必要性和現實意義。
隨著研究的理論體系和方法的完善,不斷地產生新類型的Meta分析[2]。網狀Meta分析(network meta-analysis,NMA)由傳統的Meta分析發展而來,即從標準的兩組試驗Meta分析擴展為同時對多個不同處理因素進行相互分析比較的方法,其主要功用是對處于同一個證據體的所有干預措施同時進行綜合評價并排序[3]。基于此,本研究采用NMA的方法對9種不同敷料對糖尿病足的治療效果進行評價,以期為臨床實踐提供科學、可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較不同類型敷料治療糖尿病足的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
糖尿病足患者,無論糖尿病類型。
1.1.3 干預措施
干預組采用銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料或殼聚糖敷料。對照組采用常規護理(無菌紗布、碘伏紗布或抗菌藥物紗布)或藻酸鹽敷料。
1.1.4 結局指標
有效率。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②重復發表的文獻;③患者年齡 < 18歲;④聯合使用兩種或以上不同種類敷料;⑤結局指標不包含的有效率的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2016年2期)、Web of Science、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、萬方數據庫,檢索時限均為建庫至2016年4月。同時,補充檢索萬方數據會議論文資源、萬方數據學位論文資源,并追溯已發表相關系統評價/Meta分析和納入研究的參考文獻,以獲取未檢索到的相關信息。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行,英文檢索詞包括:diabetic foot、DF、foot ucler、bandage、dressing、hydrocolloid bandage、biological dressing、randomized controlled trial、RCT;中文檢索詞包括:糖尿病足、足潰瘍、足疾病、敷料、繃帶、生物敷料、封閉敷料、隨機、隨機對照試驗。以PubMed為例,具體檢索策略見框?1。
框?1 PubMed檢索策略
#1??Diabetic Foot[Mesh] #2??diabetic foot[Title/Abstract] OR DF[Title/Abstract] OR foot ucler[Title/Abstract] #3??Bandage[Mesh] #4??bandage[Title/Abstract] OR dressing[Title/Abstract] OR hydrocolloid bandage[Title/Abstract] OR biological dressing[Title/Abstract] #5??randomized controlled trial[Publication Type] #6??randomized controlled trial[All Fields] OR RCT[All Fields] #7??#1 OR #2 #8??#3 OR #4 #9??#5 OR #6 #10??#7 AND #8 AND #9
1.3 文獻篩選和資料提取
根據研究目的和納入標準,由2名研究者獨立篩選文獻,提取資料。如遇分歧,則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料,資料提取的主要內容包括:納入研究的基本信息,包括研究題目、作者、發表日期;研究對象的基線特征,包括樣本量、平均年齡、性別、糖尿病病程、糖尿病足病程、基礎治療措施;干預措施的具體細節;所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者根據Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具對納入RCT的偏倚風險進行評價。評價內容包括:隨機序列的產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局指標完整性、選擇性報道及其他偏倚來源。每項以“低度偏倚風險”“不清楚”和“高度偏倚風險”進行評價,原始研究完全滿足上述標準,提示發生各種偏倚可能最小,為A級;部分滿足上述質量標準,提示發生偏倚可能性中度,為B級;原始研究完全不滿足上述質量標準,表明有高度的發生偏倚的可能性,為C級。
1.5 統計分析
采用WinBugs 1.4.3軟件進行數據處理,采用Stata13.0進行圖形繪制。糖尿病足的治療的有效率采用比值比(odds ratio,OR)為效應指標,并計算效應量的95%置信區間(confidence interval,CI)。采用2條馬爾可夫鏈進行初始值設定。模型初次更新迭代次數設定為10?000,繼續更新迭代次數設定為100?000,前10?000次退火用以消除初始值影響,從10?001次后開始抽樣。當存在閉合環時,直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷,當P < 0.05時認為不一致性明顯。通過累積排序概率圖下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)呈現每個干預措施成為最佳干預的可能性。通過繪制漏斗圖識別是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到相關文獻816篇,包括中文文獻503篇,英文文獻313篇。經逐層篩選后,最終納入29篇文獻[4-32]。詳見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入的29篇文獻中24篇來自國內,5篇來自國外,涉及9種敷料,具體為銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料、殼聚糖敷料、無菌紗布、碘伏紗布和抗菌藥物紗布。所有29篇文獻中有28篇文獻為銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料、殼聚糖敷料對比無菌紗布、碘伏紗布或抗菌藥物紗布,僅1篇文獻為銀離子敷料對比藻酸鹽敷料。納入文獻的基本特征見表 1。不同種類敷料的網狀關系見圖 2。


納入的29個RCT質量均為B級,3個RCT [6, 26, 28](10.34%)報告了隨機序列產生的具體方法,主要為隨機數字表法和計算機隨機法;所有納入研究均未提及是否分配隱藏,2個RCT [6, 18](6.9%)報告了在研究過程中對結果測量者采用盲法;從分組例數及結果報告例數判斷失訪情況,26個RCT [4, 5, 7-26, 29-32](89.66%)無失訪,數據完整性較好。詳見圖 3。

2.3 網狀Meta分析結果
網狀Meta分析結果顯示,銀離子敷料優于藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;藻酸鹽敷料優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;凝膠敷料優于碘伏紗布,差異具有統計學意義;蜂蜜敷料優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;泡沫敷料優于銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布、抗菌藥物紗布,差異均具有統計學意義;殼聚糖敷料優于凝膠敷料、無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;抗菌藥物紗布優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義。其余各種敷料之間的對比差異均無統計學意義。詳見圖 4。

2.4 結果排序
敷料的SUCRA值越大,表明該敷料治療糖尿病足的效果越好,結果顯示:泡沫敷料 > 殼聚糖敷料 > 銀離子敷料 > 抗菌藥物紗布 > 藻酸鹽敷料 > 蜂蜜敷料 > 凝膠敷料 > 無菌紗布 > 碘伏紗布。見表 2。

2.5 發表偏倚
圖 5顯示,所有研究對稱分布于X=0垂直線周圍,可以認為目前研究存在發表偏倚的可能性較小。

1:銀離子敷料;2:藻酸鹽敷料;3:凝膠敷料;4:蜂蜜敷料;5:泡沫敷料;6:殼聚糖敷料;7:無菌紗布;8:碘伏紗布;9:抗菌藥物紗布。
3 討論
糖尿病患者因周圍神經病變與外周血管疾病合并過高的機械壓力,可引起足部軟組織及骨關節系統的破壞與畸形形成,進而引發一系列足部問題,從輕度的神經癥狀到嚴重的潰瘍、感染、血管疾病等。如果積極治療不能充分解決下肢出現的癥狀和并發癥,則會造成災難性的后果,而敷料的應用有效地促進了糖尿病足的愈合,阻止足部問題的進一步發展。前期傳統Meta分析結果顯示,相對于常規護理措施,采用銀離子敷料、水凝膠敷料或藻酸鹽敷料可有效促進糖尿病足的愈合[33, 34]。但對于兩種或兩種以上不同種類敷料之間預防壓瘡效果的優劣比較并無高級別證據。本研究采用網狀Meta分析方法,基于共同對照來實現不同種類敷料之間效果的間接比較;對既有直接比較證據,又有間接比較證據的結果進行合并;并對各類敷料進行量化排序,以獲得最優方案,從而為選擇恰當的敷料治療糖尿病足提供依據。
本研究共納入29個RCT,涉及9種不同種類的敷料。NMA結果顯示,在促進糖尿病足愈合方面,銀離子敷料與藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢;藻酸鹽敷料、蜂蜜敷料、抗菌藥物紗布與無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢;凝膠敷料與碘伏紗布相比更具優勢;泡沫敷料與銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布、抗菌藥物紗布相比更具優勢;殼聚糖敷料與凝膠敷料、無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢。其他敷料之間的比較差異無統計學意義。根據各類敷料SUCRA值的排序結果顯示,泡沫敷料成為最好干預措施的可能性最大,次之為殼聚糖敷料。因此基于本研究結果建議采用泡沫敷料治療糖尿病足。
本研究存在一定的局限性,主要表現在:①納入RCT的方法學質量普遍較低。僅有3個RCT報告了隨機序列產生的具體方法,2個研究報告了盲法的使用情況,所有納入研究均未提及是否隱蔽分組。而有研究表明,未使用盲法和隱蔽分組不清楚的研究會夸大臨床療效,同時增加Meta分析研究間的異質性。②盡管本研究全面檢索了主要的中英文數據庫,且小樣本效應評估顯示納入研究存在發表偏倚的可能性較小,但納入研究大多來自國內,僅5篇符合納入標準的外文研究。③因納入RCT報告不完整,本研究在數據合并時未充分考慮患者糖尿病足病程等因素對結局的影響。④由于未檢索到經濟學數據,本研究未對各種敷料的花費進行評價。
本研究納入分析的9種敷料在促進糖尿病足愈合方面均顯示出各自的優勢,但大部分敷料之間的差異比較并不顯著。根據排序結果及統計效能分析,泡沫敷料、殼聚糖敷料在促進糖尿病足愈合方面最具優勢。在臨床實踐工作中,可以根據患者病情特點來選擇適宜的敷料,以更好地促進糖尿病足的愈合。基于本研究的發現,建議未來研究應注意:①嚴格按照RCT的方法設計、實施,并按照CONSORT標準報告;②開展不同敷料間直接比較的RCT,彌補間接比較的缺陷;③在評價應用效果基礎上進行成本效果評價。
糖尿病足(diabetic foot,DF)指與下肢遠端神經異常和不同程度的周圍血管病變相關的足部(踝關節或踝關節以下)感染、潰瘍和(或)深層組織破壞[1]。其主要臨床表現為足部潰瘍與壞疽,是糖尿病病人截肢、致殘的主要原因之一。因此,在糖尿病患者中開展對足部問題的早期預防和治療有重要意義。應用敷料治療糖尿病足是目前臨床上常用的措施之一,有研究顯示,無論傳統敷料,還是人工合成材料制成的現代敷料,均能有效促進糖尿病足的愈合。然而,目前可用于治療糖尿病足的敷料種類繁多,在使用過程中各具優勢,而不同種類敷料的孰優孰劣尚不明確,因此,評價不同敷料治療糖尿病足的效果具有必要性和現實意義。
隨著研究的理論體系和方法的完善,不斷地產生新類型的Meta分析[2]。網狀Meta分析(network meta-analysis,NMA)由傳統的Meta分析發展而來,即從標準的兩組試驗Meta分析擴展為同時對多個不同處理因素進行相互分析比較的方法,其主要功用是對處于同一個證據體的所有干預措施同時進行綜合評價并排序[3]。基于此,本研究采用NMA的方法對9種不同敷料對糖尿病足的治療效果進行評價,以期為臨床實踐提供科學、可靠的依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
比較不同類型敷料治療糖尿病足的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。
1.1.2 研究對象
糖尿病足患者,無論糖尿病類型。
1.1.3 干預措施
干預組采用銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料或殼聚糖敷料。對照組采用常規護理(無菌紗布、碘伏紗布或抗菌藥物紗布)或藻酸鹽敷料。
1.1.4 結局指標
有效率。
1.1.5 排除標準
①非中、英文文獻;②重復發表的文獻;③患者年齡 < 18歲;④聯合使用兩種或以上不同種類敷料;⑤結局指標不包含的有效率的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索PubMed、The Cochrane Library(2016年2期)、Web of Science、EMbase、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國學術期刊網絡出版總庫(CNKI)、萬方數據庫,檢索時限均為建庫至2016年4月。同時,補充檢索萬方數據會議論文資源、萬方數據學位論文資源,并追溯已發表相關系統評價/Meta分析和納入研究的參考文獻,以獲取未檢索到的相關信息。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式進行,英文檢索詞包括:diabetic foot、DF、foot ucler、bandage、dressing、hydrocolloid bandage、biological dressing、randomized controlled trial、RCT;中文檢索詞包括:糖尿病足、足潰瘍、足疾病、敷料、繃帶、生物敷料、封閉敷料、隨機、隨機對照試驗。以PubMed為例,具體檢索策略見框?1。
框?1 PubMed檢索策略
#1??Diabetic Foot[Mesh] #2??diabetic foot[Title/Abstract] OR DF[Title/Abstract] OR foot ucler[Title/Abstract] #3??Bandage[Mesh] #4??bandage[Title/Abstract] OR dressing[Title/Abstract] OR hydrocolloid bandage[Title/Abstract] OR biological dressing[Title/Abstract] #5??randomized controlled trial[Publication Type] #6??randomized controlled trial[All Fields] OR RCT[All Fields] #7??#1 OR #2 #8??#3 OR #4 #9??#5 OR #6 #10??#7 AND #8 AND #9
1.3 文獻篩選和資料提取
根據研究目的和納入標準,由2名研究者獨立篩選文獻,提取資料。如遇分歧,則討論解決。采用自制的資料提取表提取資料,資料提取的主要內容包括:納入研究的基本信息,包括研究題目、作者、發表日期;研究對象的基線特征,包括樣本量、平均年齡、性別、糖尿病病程、糖尿病足病程、基礎治療措施;干預措施的具體細節;所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由2名研究者根據Cochrane手冊5.1.0針對RCT的偏倚風險評價工具對納入RCT的偏倚風險進行評價。評價內容包括:隨機序列的產生、分配隱藏、參與者及研究者盲法、結果測評者盲法、結局指標完整性、選擇性報道及其他偏倚來源。每項以“低度偏倚風險”“不清楚”和“高度偏倚風險”進行評價,原始研究完全滿足上述標準,提示發生各種偏倚可能最小,為A級;部分滿足上述質量標準,提示發生偏倚可能性中度,為B級;原始研究完全不滿足上述質量標準,表明有高度的發生偏倚的可能性,為C級。
1.5 統計分析
采用WinBugs 1.4.3軟件進行數據處理,采用Stata13.0進行圖形繪制。糖尿病足的治療的有效率采用比值比(odds ratio,OR)為效應指標,并計算效應量的95%置信區間(confidence interval,CI)。采用2條馬爾可夫鏈進行初始值設定。模型初次更新迭代次數設定為10?000,繼續更新迭代次數設定為100?000,前10?000次退火用以消除初始值影響,從10?001次后開始抽樣。當存在閉合環時,直接比較與間接比較的一致性通過節點分裂值判斷,當P < 0.05時認為不一致性明顯。通過累積排序概率圖下面積(surface under the cumulative ranking,SUCRA)呈現每個干預措施成為最佳干預的可能性。通過繪制漏斗圖識別是否存在發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢得到相關文獻816篇,包括中文文獻503篇,英文文獻313篇。經逐層篩選后,最終納入29篇文獻[4-32]。詳見圖 1。

2.2 納入研究的基本特征和方法學質量評價
納入的29篇文獻中24篇來自國內,5篇來自國外,涉及9種敷料,具體為銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料、殼聚糖敷料、無菌紗布、碘伏紗布和抗菌藥物紗布。所有29篇文獻中有28篇文獻為銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、泡沫敷料、殼聚糖敷料對比無菌紗布、碘伏紗布或抗菌藥物紗布,僅1篇文獻為銀離子敷料對比藻酸鹽敷料。納入文獻的基本特征見表 1。不同種類敷料的網狀關系見圖 2。


納入的29個RCT質量均為B級,3個RCT [6, 26, 28](10.34%)報告了隨機序列產生的具體方法,主要為隨機數字表法和計算機隨機法;所有納入研究均未提及是否分配隱藏,2個RCT [6, 18](6.9%)報告了在研究過程中對結果測量者采用盲法;從分組例數及結果報告例數判斷失訪情況,26個RCT [4, 5, 7-26, 29-32](89.66%)無失訪,數據完整性較好。詳見圖 3。

2.3 網狀Meta分析結果
網狀Meta分析結果顯示,銀離子敷料優于藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;藻酸鹽敷料優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;凝膠敷料優于碘伏紗布,差異具有統計學意義;蜂蜜敷料優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;泡沫敷料優于銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布、抗菌藥物紗布,差異均具有統計學意義;殼聚糖敷料優于凝膠敷料、無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義;抗菌藥物紗布優于無菌紗布、碘伏紗布,差異均具有統計學意義。其余各種敷料之間的對比差異均無統計學意義。詳見圖 4。

2.4 結果排序
敷料的SUCRA值越大,表明該敷料治療糖尿病足的效果越好,結果顯示:泡沫敷料 > 殼聚糖敷料 > 銀離子敷料 > 抗菌藥物紗布 > 藻酸鹽敷料 > 蜂蜜敷料 > 凝膠敷料 > 無菌紗布 > 碘伏紗布。見表 2。

2.5 發表偏倚
圖 5顯示,所有研究對稱分布于X=0垂直線周圍,可以認為目前研究存在發表偏倚的可能性較小。

1:銀離子敷料;2:藻酸鹽敷料;3:凝膠敷料;4:蜂蜜敷料;5:泡沫敷料;6:殼聚糖敷料;7:無菌紗布;8:碘伏紗布;9:抗菌藥物紗布。
3 討論
糖尿病患者因周圍神經病變與外周血管疾病合并過高的機械壓力,可引起足部軟組織及骨關節系統的破壞與畸形形成,進而引發一系列足部問題,從輕度的神經癥狀到嚴重的潰瘍、感染、血管疾病等。如果積極治療不能充分解決下肢出現的癥狀和并發癥,則會造成災難性的后果,而敷料的應用有效地促進了糖尿病足的愈合,阻止足部問題的進一步發展。前期傳統Meta分析結果顯示,相對于常規護理措施,采用銀離子敷料、水凝膠敷料或藻酸鹽敷料可有效促進糖尿病足的愈合[33, 34]。但對于兩種或兩種以上不同種類敷料之間預防壓瘡效果的優劣比較并無高級別證據。本研究采用網狀Meta分析方法,基于共同對照來實現不同種類敷料之間效果的間接比較;對既有直接比較證據,又有間接比較證據的結果進行合并;并對各類敷料進行量化排序,以獲得最優方案,從而為選擇恰當的敷料治療糖尿病足提供依據。
本研究共納入29個RCT,涉及9種不同種類的敷料。NMA結果顯示,在促進糖尿病足愈合方面,銀離子敷料與藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢;藻酸鹽敷料、蜂蜜敷料、抗菌藥物紗布與無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢;凝膠敷料與碘伏紗布相比更具優勢;泡沫敷料與銀離子敷料、藻酸鹽敷料、凝膠敷料、蜂蜜敷料、無菌紗布、碘伏紗布、抗菌藥物紗布相比更具優勢;殼聚糖敷料與凝膠敷料、無菌紗布、碘伏紗布相比更具優勢。其他敷料之間的比較差異無統計學意義。根據各類敷料SUCRA值的排序結果顯示,泡沫敷料成為最好干預措施的可能性最大,次之為殼聚糖敷料。因此基于本研究結果建議采用泡沫敷料治療糖尿病足。
本研究存在一定的局限性,主要表現在:①納入RCT的方法學質量普遍較低。僅有3個RCT報告了隨機序列產生的具體方法,2個研究報告了盲法的使用情況,所有納入研究均未提及是否隱蔽分組。而有研究表明,未使用盲法和隱蔽分組不清楚的研究會夸大臨床療效,同時增加Meta分析研究間的異質性。②盡管本研究全面檢索了主要的中英文數據庫,且小樣本效應評估顯示納入研究存在發表偏倚的可能性較小,但納入研究大多來自國內,僅5篇符合納入標準的外文研究。③因納入RCT報告不完整,本研究在數據合并時未充分考慮患者糖尿病足病程等因素對結局的影響。④由于未檢索到經濟學數據,本研究未對各種敷料的花費進行評價。
本研究納入分析的9種敷料在促進糖尿病足愈合方面均顯示出各自的優勢,但大部分敷料之間的差異比較并不顯著。根據排序結果及統計效能分析,泡沫敷料、殼聚糖敷料在促進糖尿病足愈合方面最具優勢。在臨床實踐工作中,可以根據患者病情特點來選擇適宜的敷料,以更好地促進糖尿病足的愈合。基于本研究的發現,建議未來研究應注意:①嚴格按照RCT的方法設計、實施,并按照CONSORT標準報告;②開展不同敷料間直接比較的RCT,彌補間接比較的缺陷;③在評價應用效果基礎上進行成本效果評價。