引用本文： 楊菁, 鄭斌, 曾曉芳, 李娜, 劉茂柏. 亞洲人群OPRM1基因rs1799971多態性和術后阿片類藥物使用劑量關系的Meta分析. 中國循證醫學雜志, 2016, 16(12): 1388-1393. doi: 10.7507/1672-2531.20160210 復制
阿片類藥物具有緩解術后疼痛的作用。與非阿片類鎮痛藥物相比，阿片類藥物在很多情況下可產生更好的療效和更小的器官毒性，其有益作用遠超過用藥不當和濫用的危險 [1]。但在臨床應用中發現不同患者對阿片類藥物的反應存在很大的個體差異，產生的原因可能與患者的年齡、性別、肝腎功能等狀態有關 [2-4]。隨著分子遺傳學的發展，遺傳因素在阿片類藥物個體化治療中的作用已日益受到關注。阿片受體基因的多態性與鎮痛效果相關性也是近年來研究的熱點，其中研究最多的是μ-阿片受體基因（μ-opioid receptor gene，OPRM1）。
OPRM1基因定位于6q24-q25，外顯子1，編碼μ-阿片受體（μ-opioid receptor MOR）。根據國際人類基因組單日體型圖計劃數據（HapMap）公布的基因數據，目前已確認的亞洲人群OPRM1基因有超過250多個單核苷酸多態性位點（single nucleotide SNP），其中研究最廣泛多態性的是rs1799971（亞洲人群rs1799971等位基因G的最小等位基因頻率MAF為0.36）。許多研究發現rs1799971多態性和術后阿片類藥物的需要量具有一定的相關性，但研究結論不相一致。周晨等 [5]的Meta分析顯示rs1799971多態性與術后阿片類鎮痛藥的需求量相關，但該研究聚焦的是整個人群，此外，自從其研究論文發表后，仍有來自亞洲地區的原始研究發表。因此，本文系統評價亞洲人群術后鎮痛阿片類藥物使用情況與rs1799971多態性的相關性，為臨床合理選擇止痛藥及止痛藥劑量的確定提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
術后鎮痛阿片類藥物鎮痛人群。
1.1.3 暴露因素
rs1799971多態性。
1.1.4 結局指標
rs1799971多態性與術后鎮痛阿片類藥物用量。
1.1.5 排除標準
① 以家族為對象的研究；② 病例報告、述評、綜述形式的文獻，但對綜述中的參考文獻進行人工篩選；③ 文獻中提供原始數據，但其基因分布不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（HWE）；④ 無本次研究結局指標數據，聯系作者等途徑后仍然無法獲得數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、EMbase和MEDLINE數據庫，搜集有關亞洲人群rs1799971基因多態性和術后24小時阿片類藥物使用劑量的相關性的病例-對照研究。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，檢索時限均從建庫至2015年3月1日，搜集有關亞洲人群rs1799971基因多態性和術后24小時阿片類藥物使用劑量相關性的病例-對照研究。英文檢索詞包括OPRM1、postoperatively、polymorphism和opioid，及其不同表達式；中文檢索詞包括術后、基因多態性、阿片，及其不同表達式。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 opioid receptor 118 OR opioid receptor A118G OR oprmA118G OR oprm118 OR rs1799971 #2 pain OR analgesia #3 polymorphisms OR polymorphism #4 postoperatively OR after surgery #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險。若遇分歧，則討論解決。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、雜志、研究人群的種族、人口統計學資料（患者數量、年齡）、手術類型、疼痛評分方法、基因檢測方法、鎮痛劑、鎮痛劑給藥途徑、各基因型病人數、各基因型阿片類藥物術后第一個24小時內的使用劑量、基因多態性是否符合HWE平衡。采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險 [6]。
1.4 數據轉換
1.4.1 疼痛評分
疼痛評分VAS和NRS均被轉化成0分到10分共11個等級。如果一個研究中在不同時間多次評價疼痛程度，則除第24小時的疼痛評分數據。
1.4.2 阿片類藥物劑量的轉換
依據NCCN成人癌痛指南，進行不同藥物等效轉換，100 μg的芬太尼等效價轉換為10 mg的嗎啡，1 000 ug的舒芬太尼等效價轉換為10 mg的嗎啡。
1.5 統計分析
1.5.1 HWE檢驗
根據HWE平衡，對納入研究的A118G基因型和等位基因頻率進行分析。檢驗采用χ2檢驗，自由度df為1，P＜0.05為差異有統計學意義。
1.5.2 Meta分析
采用 Cochrane協作網提供的RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2進行定量分析。若I2＜50%，P＞0.05，說明各研究之間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型進行數據合并分析；反之若I2≥ 50%，P≤ 0.05，則采用隨機效應模型進行數據合并分析，必要時進行亞組分析 [7]。阿片類藥物劑量數據計量資料用均值±標準差表示，合并統計量采用標準化均數差（SMD）。合并統計量的分析采用Z檢驗，P＜0.05提示有統計學意義；若SMD值大于0，且95%置信區間（CI）不包含0提示試驗組的阿片類藥物鎮痛劑劑量高于控制組；若SMD值小于0，且95%置信區間（CI）不包含0提示試驗組的阿片類藥物鎮痛劑劑量小于控制組。采用Stata 12.0軟件用Egger線性回歸法分析可能存在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻150篇，通過逐層篩選，最終獲得10篇文獻，共計1 612例病例。對照組基因型和基因頻率都符合HWE平衡。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究偏倚風險評價
納入研究偏倚風險評估見表 1，5個研究的NOS評分大于7分。
表1
納入研究的基本信息和偏倚風險評價結果
2.3 OPRM1 rs1799971基因多態性與術后24小時阿片類藥物使用量相關性的Meta分析
2.3.1 AA
vs. AG 共納入10個研究，總病例數為1 425例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AA基因型的術后24小時阿片類藥物使用量與AG基因型比較，差異無統計學意義[SMD= -0.10，95%CI（-0.20，0.01），P=0.07]（圖 2）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖2
OPRM1基因rs1799971基因型中AA型與AG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.2 AA
vs. GG 共納入10個研究，總病例數為962例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AA基因型術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，兩組比較差異有統計學意義[SMD= -0.55，95%CI（-0.71，-0.38），P＜0.000 01]（圖 3）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖3
OPRM1基因rs1799971基因型中AA型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.3 AG
vs. GG 共納入10個研究，總病例數為839例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AG基因型術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，其差異有統計學意義[SMD= -0.44，95% CI（-0.61，-0.28），P＜0.000 01]（圖 4）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖4
OPRM1基因rs1799971基因型中AG型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.4 AA+AG
vs. GG 共有納入10個研究，總病例數為1 612例。固定效應模型Meta分析結果顯示，AG基因型+AG基因型的術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，兩組比較差異有統計學意義[SMD= -0.50，95% CI（-0.66，-0.35），P＜0.000 01]（圖 5）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖5
OPRM1 rs1799971基因型中AG型+AG型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
3 討論
本研究發現亞洲人群OPRM1基因（rs1799971）的基因多態性與術后24小時阿片類鎮痛劑使用劑量有關。GG基因型的亞洲人群，術后24小時阿片類藥物需要量較AA型、AG型、AA+AG型高，且差異有統計學意義。OPRM1基因rs1799971多態性與術后24小時阿片類鎮痛劑使用劑量相關聯的具體機制尚不清楚，推測可能與A等位基因提高病人痛閾和降低對疼痛的反應有關。
本研究中亞洲人群rs1799971基因突變頻率約為36%，選取亞洲人群作為研究對象，消除人種因素的影響。異質性檢驗顯示各臨床研究的同質性好，因此，本研究采用固定效應模型對數據進行合并和Meta分析，但是本研究無法控制病人的性別、年齡、手術方式等可能影響使用劑量的因素。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究納入的人群是亞洲人群，由于有的種族亞洲人群并未發表論文或者發表論文數量較少，導致納入研究的文獻數量較少。其次，可能存在一些陰性結果研究因未發表而未能被納入，可能影響到Meta分析的結果。第三，本研究只針對OPRM1基因的一個多態性進行分析，而OPRM1基因存在超過250個多態性，并且阿片類藥物的鎮痛作用還受CYP2D6、COMT、TAOK3等基因多態性的影響，各多態性間是否存在連鎖不平衡尚不得而知，這些都有待進一步研究證實。
總之，本研究結果顯示當攜帶OPRM1基因（rs1799971）GG突變的亞洲人群術后24小時阿片類藥物需要量較高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需要更多研究予以證實。
阿片類藥物具有緩解術后疼痛的作用。與非阿片類鎮痛藥物相比，阿片類藥物在很多情況下可產生更好的療效和更小的器官毒性，其有益作用遠超過用藥不當和濫用的危險 [1]。但在臨床應用中發現不同患者對阿片類藥物的反應存在很大的個體差異，產生的原因可能與患者的年齡、性別、肝腎功能等狀態有關 [2-4]。隨著分子遺傳學的發展，遺傳因素在阿片類藥物個體化治療中的作用已日益受到關注。阿片受體基因的多態性與鎮痛效果相關性也是近年來研究的熱點，其中研究最多的是μ-阿片受體基因（μ-opioid receptor gene，OPRM1）。
OPRM1基因定位于6q24-q25，外顯子1，編碼μ-阿片受體（μ-opioid receptor MOR）。根據國際人類基因組單日體型圖計劃數據（HapMap）公布的基因數據，目前已確認的亞洲人群OPRM1基因有超過250多個單核苷酸多態性位點（single nucleotide SNP），其中研究最廣泛多態性的是rs1799971（亞洲人群rs1799971等位基因G的最小等位基因頻率MAF為0.36）。許多研究發現rs1799971多態性和術后阿片類藥物的需要量具有一定的相關性，但研究結論不相一致。周晨等 [5]的Meta分析顯示rs1799971多態性與術后阿片類鎮痛藥的需求量相關，但該研究聚焦的是整個人群，此外，自從其研究論文發表后，仍有來自亞洲地區的原始研究發表。因此，本文系統評價亞洲人群術后鎮痛阿片類藥物使用情況與rs1799971多態性的相關性，為臨床合理選擇止痛藥及止痛藥劑量的確定提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
術后鎮痛阿片類藥物鎮痛人群。
1.1.3 暴露因素
rs1799971多態性。
1.1.4 結局指標
rs1799971多態性與術后鎮痛阿片類藥物用量。
1.1.5 排除標準
① 以家族為對象的研究；② 病例報告、述評、綜述形式的文獻，但對綜述中的參考文獻進行人工篩選；③ 文獻中提供原始數據，但其基因分布不符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（HWE）；④ 無本次研究結局指標數據，聯系作者等途徑后仍然無法獲得數據的研究。
1.2 檢索策略
計算機檢索CNKI、CBM、VIP、WanFang Data、EMbase和MEDLINE數據庫，搜集有關亞洲人群rs1799971基因多態性和術后24小時阿片類藥物使用劑量的相關性的病例-對照研究。采用主題詞與自由詞結合的方式進行檢索，檢索時限均從建庫至2015年3月1日，搜集有關亞洲人群rs1799971基因多態性和術后24小時阿片類藥物使用劑量相關性的病例-對照研究。英文檢索詞包括OPRM1、postoperatively、polymorphism和opioid，及其不同表達式；中文檢索詞包括術后、基因多態性、阿片，及其不同表達式。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
#1 opioid receptor 118 OR opioid receptor A118G OR oprmA118G OR oprm118 OR rs1799971 #2 pain OR analgesia #3 polymorphisms OR polymorphism #4 postoperatively OR after surgery #5 #1 AND #2 AND #3 AND #4
1.3 文獻篩選、資料提取與偏倚風險評價
由2位評價者獨立篩選文獻、提取資料和評價納入研究的偏倚風險。若遇分歧，則討論解決。資料提取內容包括：第一作者、發表時間、雜志、研究人群的種族、人口統計學資料（患者數量、年齡）、手術類型、疼痛評分方法、基因檢測方法、鎮痛劑、鎮痛劑給藥途徑、各基因型病人數、各基因型阿片類藥物術后第一個24小時內的使用劑量、基因多態性是否符合HWE平衡。采用NOS量表（Newcastle-Ottawa Scale）評價納入研究的偏倚風險 [6]。
1.4 數據轉換
1.4.1 疼痛評分
疼痛評分VAS和NRS均被轉化成0分到10分共11個等級。如果一個研究中在不同時間多次評價疼痛程度，則除第24小時的疼痛評分數據。
1.4.2 阿片類藥物劑量的轉換
依據NCCN成人癌痛指南，進行不同藥物等效轉換，100 μg的芬太尼等效價轉換為10 mg的嗎啡，1 000 ug的舒芬太尼等效價轉換為10 mg的嗎啡。
1.5 統計分析
1.5.1 HWE檢驗
根據HWE平衡，對納入研究的A118G基因型和等位基因頻率進行分析。檢驗采用χ2檢驗，自由度df為1，P＜0.05為差異有統計學意義。
1.5.2 Meta分析
采用 Cochrane協作網提供的RevMan 5.2統計軟件進行Meta分析。用χ2檢驗進行異質性檢驗（檢驗水準為α=0.05），同時結合I2進行定量分析。若I2＜50%，P＞0.05，說明各研究之間不存在統計學異質性，則采用固定效應模型進行數據合并分析；反之若I2≥ 50%，P≤ 0.05，則采用隨機效應模型進行數據合并分析，必要時進行亞組分析 [7]。阿片類藥物劑量數據計量資料用均值±標準差表示，合并統計量采用標準化均數差（SMD）。合并統計量的分析采用Z檢驗，P＜0.05提示有統計學意義；若SMD值大于0，且95%置信區間（CI）不包含0提示試驗組的阿片類藥物鎮痛劑劑量高于控制組；若SMD值小于0，且95%置信區間（CI）不包含0提示試驗組的阿片類藥物鎮痛劑劑量小于控制組。采用Stata 12.0軟件用Egger線性回歸法分析可能存在的發表偏倚。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻150篇，通過逐層篩選，最終獲得10篇文獻，共計1 612例病例。對照組基因型和基因頻率都符合HWE平衡。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究偏倚風險評價
納入研究偏倚風險評估見表 1，5個研究的NOS評分大于7分。
表1
納入研究的基本信息和偏倚風險評價結果
2.3 OPRM1 rs1799971基因多態性與術后24小時阿片類藥物使用量相關性的Meta分析
2.3.1 AA
vs. AG 共納入10個研究，總病例數為1 425例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AA基因型的術后24小時阿片類藥物使用量與AG基因型比較，差異無統計學意義[SMD= -0.10，95%CI（-0.20，0.01），P=0.07]（圖 2）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖2
OPRM1基因rs1799971基因型中AA型與AG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.2 AA
vs. GG 共納入10個研究，總病例數為962例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AA基因型術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，兩組比較差異有統計學意義[SMD= -0.55，95%CI（-0.71，-0.38），P＜0.000 01]（圖 3）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖3
OPRM1基因rs1799971基因型中AA型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.3 AG
vs. GG 共納入10個研究，總病例數為839例。固定效應模型Meta分析結果顯示，OPRM1基因rs1799971多態性AG基因型術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，其差異有統計學意義[SMD= -0.44，95% CI（-0.61，-0.28），P＜0.000 01]（圖 4）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖4
OPRM1基因rs1799971基因型中AG型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
2.3.4 AA+AG
vs. GG 共有納入10個研究，總病例數為1 612例。固定效應模型Meta分析結果顯示，AG基因型+AG基因型的術后24小時阿片類藥物使用量比GG基因型少，兩組比較差異有統計學意義[SMD= -0.50，95% CI（-0.66，-0.35），P＜0.000 01]（圖 5）。發表偏倚檢測結果提示圖形分布較集中，漏斗圖左右對稱較好，提示不存在發表偏倚。
圖5
OPRM1 rs1799971基因型中AG型+AG型與GG型術后24小時阿片使用量的Meta分析
3 討論
本研究發現亞洲人群OPRM1基因（rs1799971）的基因多態性與術后24小時阿片類鎮痛劑使用劑量有關。GG基因型的亞洲人群，術后24小時阿片類藥物需要量較AA型、AG型、AA+AG型高，且差異有統計學意義。OPRM1基因rs1799971多態性與術后24小時阿片類鎮痛劑使用劑量相關聯的具體機制尚不清楚，推測可能與A等位基因提高病人痛閾和降低對疼痛的反應有關。
本研究中亞洲人群rs1799971基因突變頻率約為36%，選取亞洲人群作為研究對象，消除人種因素的影響。異質性檢驗顯示各臨床研究的同質性好，因此，本研究采用固定效應模型對數據進行合并和Meta分析，但是本研究無法控制病人的性別、年齡、手術方式等可能影響使用劑量的因素。
本研究存在一定的局限性。首先，本研究納入的人群是亞洲人群，由于有的種族亞洲人群并未發表論文或者發表論文數量較少，導致納入研究的文獻數量較少。其次，可能存在一些陰性結果研究因未發表而未能被納入，可能影響到Meta分析的結果。第三，本研究只針對OPRM1基因的一個多態性進行分析，而OPRM1基因存在超過250個多態性，并且阿片類藥物的鎮痛作用還受CYP2D6、COMT、TAOK3等基因多態性的影響，各多態性間是否存在連鎖不平衡尚不得而知，這些都有待進一步研究證實。
總之，本研究結果顯示當攜帶OPRM1基因（rs1799971）GG突變的亞洲人群術后24小時阿片類藥物需要量較高。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚需要更多研究予以證實。
