引用本文： 張仙強, 阿依尼格爾·阿布力米提, 姚曉光, 朱晴, 李南方, 蔣文. 阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征與甲狀腺激素水平相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(8): 921-927. doi: 10.7507/1672-2531.201610089 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指多種原因引起的睡眠狀態下反復出現呼吸暫停和低通氣，并引起間歇性低氧、高碳酸血癥和睡眠片段化等癥狀，從而使患者機體出現一系列的病理生理改變的綜合征[1]。患者可表現為打鼾、憋氣、夜尿增多、晨起頭暈、頭痛和口咽干燥等不適，是臨床常見的睡眠障礙性疾病。已有研究顯示低氧血癥和高碳酸血癥都可通過體液及神經系統的反饋機制來導致或增加神經內分泌的紊亂及各種心血管事件的發生[1, 2]。甲狀腺激素是機體內重要的激素之一，參與機體的能量代謝、生長發育及心血管系統的調節等。慢性持續缺氧可引起甲狀腺激素水平降低，但 OSAS 引起的慢性間歇缺氧是否可引起甲狀腺激素水平的變化則報道不一。因此，本研究全面搜集有關 OSAS 與甲狀腺激素的病例-對照研究，采用 Meta 分析方法評價 OSAS 與甲狀腺激素變化的相關性，以期為進一步的臨床研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 年齡>18 歲，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施 病例組為 OSAS 患者（AHI≥5），對照組為對照組為正常健康人或非 OSAS 的鼾癥肥胖者（AHI<5）。所有研究對象都采用多導睡眠監測（PSG）檢測。
1.1.4 結局指標 甲狀腺激素水平：FT3，FT4，TSH。甲狀腺激素測定方法為放射免疫分析法或化學發光免疫分析法。
1.1.5 排除標準 ① 病例診斷標準或診斷方法不明確或有誤及未提供病例組和對照組來源的研究；② 無法獲取全文或缺乏原始數據者；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane library（2016 年 6 期）、VIP、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，并手工檢索相關會議文獻及未公開發表的灰色文獻，搜集關于 OSAS 對甲狀腺激素水平影響的病例-對照研究，檢索時限均為建庫到 2016 年 6 月。英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome、OSAS、thyroid disorder、thyroid function、thyroid hormone。中文檢索詞包括：阻塞睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺疾病、甲狀腺功能、甲狀腺激素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年限、研究設計類型、樣本量大小、年齡及甲狀腺激素的檢測方法及結果。如研究中提及治療措施的，僅提取治療前資料。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 標準評價納入的病例-對照研究的偏倚風險[3]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）與 95%CI 表示；計量資料因檢測方法不一，數據單位不一而采用標準均數差（standard mean difference，SMD）與 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。按照 OSAS 的病情嚴重程度進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 440 篇，經過逐層篩選后，最終納入 8 個研究[4-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=142）、Web of Science（n=52）、The Cochrane Library（n=1）、CBM（n=110）、CNKI（n=136）、VIP（n=24）、WanFang Data（n=175）
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入的 8 個研究均為病例-對照研究，其中 6 個研究地點為為中國[4-9]，2 個在國外[10, 11]，包括 1 519 例研究對象，其中病例組 1 106 例，對照組 413 例。有 2 個研究[7, 8]的 OSAS 分度標準與其它 6 個研究存在差異。5 個[4, 7-10]研究采用的是放射免疫分析法測量甲狀腺激素水平，3 個[5, 6, 11]研究采用化學發光免疫分析法。此外，1 個研究[6]的 FT3 和 FT4 的水平采用的是中位數（四分位數間距）表示，另一個研究[5]未檢測 TSH 水平。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 FT3 水平 共納入 7 個研究[4, 5, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度、中度、重度 OSAS 組，患者 FT3 水平與對照組之間差異均無統計學意義[輕度：SMD=–0.01，95%CI（–0.21，0.20），P=0.93；中度：SMD=0.15，95%CI（–0.34，0.64），P=0.55；重度：SMD=0.25，95%CI（–0.05，1.01），P=0.51]（圖 2）。
圖2
兩組 FT3 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
2.4.2 FT4 水平 共納入 7 個研究[4, 5, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度和中度 OSAS 組，患者 FT4 水平較對照組低，其差異有統計學意義[輕度：SMD=–0.49，95%CI（–0.74，–0.25），P<0.000 1；中度：SMD=–0.86，95%CI（–1.69，–0.02），P=0.04]。但在重度 OSAS 組，患者 FT4 水平與對照組之間差異無統計學意義[SMD=–1.06，95%CI（–2.16，0.03），P=0.06]（圖 3）。
圖3
兩組 FT4 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
2.4.3 促甲狀腺激素（TSH）水平 共納入 7 個研究[4, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度、中度和重度 OSAS 組，患者 TSH 水平與對照組之間差異均無統計學意義[輕度：SMD=–0.03，95%CI（–0.13，0.20），P=0.69；中度：SMD=–0.09，95%CI（–0.27–0.10），P=0.35；重度：SMD=–0.02，95%CI（–0.26，–0.22），P=0.88]（圖 4）。
圖4
兩組 TSH 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
3 討論
OSAS 與甲狀腺疾病如甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退等都是臨床常見病，常合并存在。流行病學調查研究顯示甲狀腺功能減退癥患者的 OSAS 發病率較普通人群明顯增加[12, 13]。已有研究表明，甲狀腺功能減退會導致和加重 OSAS[14]，其原因可能是甲狀腺功能減退癥時，甲狀腺素分泌減少，全身各系統和組織功能減低，黏多糖、蛋白在咽部沉積，引起咽部軟組織腫脹，阻塞上氣道[15]；控制咽部擴張肌的中樞呼吸神經元受到抑制；呼吸中樞的調節功能異常[16]。而 OSAS 患者中甲狀腺功能減低的發病率并不明確，有研究顯示 OSAS 患者甲狀腺功能減低的發病率與普通人群并無明顯差異，但目前國內外大量的研究顯示，OSAS 引起的慢性間歇性低氧血癥可導致患者甲狀腺功能異常，提示 OSAS 可能是導致甲狀腺疾病發生的危險因素。
本次 Meta 分析共納入了 8 個研究，共 1 519 例患者。亞組分析結果顯示：病例組和對照組的 FT3 和 TSH 水平無明顯差異。在輕度和中度 OSAS 組，FT4 水平較對照組明顯降低；而在重度 OSAS 組，FT4 水平較對照組無明顯差異，這提示 OSAS 可導致患者 FT4 水平異常，但與 OSAS 的嚴重程度無關；其具體機制尚不明確。有學者考慮其機制可能是 OSAS 患者反復發生的呼吸暫停和低通氣可引起周期性氧飽、高碳酸血癥和度降低及睡眠片段化，從而導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸紊亂，甲狀腺激素異常分泌[3]；同時，缺氧可導致胃腸道瘀血及黏膜水腫，腸道對碘的吸收降低，從而抑制 T4、FT4 的分泌[17]。既往的研究顯示[12]甲狀腺功能減退癥患者極易并發 OSAS，而多數的研究認為，OSAS 患者甲狀腺功能減退的患病率與正常人群無明顯差別[18, 19]。本 Meta 分析的結果顯示只有輕、中度 OSAS 患者的 FT4 水平發生改變，這并不足以證明 OSAS 是甲狀腺疾病發生的危險因素。但 OSAS 與甲狀腺疾病有許多相似的臨床表現，易被誤診漏診，因此要考慮到 OSAS 合并甲狀腺疾病的可能性。為避免誤診，對 OSAS 患者應行甲狀腺功能檢測；另外，甲狀腺疾病患者也應排除 OSAS，應重點關注打鼾、夜間呼吸暫停、晨起頭痛、白天嗜睡的患者。
本 Meta 分析納入研究間異質性較大，可能是由于：① 所納入的研究其診斷標準存在差異，各結局指標的測量方法和測量儀器不統一；② 納入研究未對年齡、BMI、腹圍等能夠影響激素水平的因素進行匹配；③ 納入研究的樣本量的差異也可能導致異質性的產生。
本研究的局限性：① 由于檢索條件限制，可能存在漏檢，可能存在一定的發表偏倚。② 納入研究的患者來自于門診或住院患者，未很好地控制混雜因素，可能存在一定的選擇性偏倚。③ 納入研究的分組不同、甲狀腺激素的測量方法和儀器不同、測量結果不統一，可能造成一定偏倚。
當前研究證實，OSAS 與 FT4 水平降低相關。受納入研究的數量和治療的限制，上述結論尚需要更多研究予以證實。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指多種原因引起的睡眠狀態下反復出現呼吸暫停和低通氣，并引起間歇性低氧、高碳酸血癥和睡眠片段化等癥狀，從而使患者機體出現一系列的病理生理改變的綜合征[1]。患者可表現為打鼾、憋氣、夜尿增多、晨起頭暈、頭痛和口咽干燥等不適，是臨床常見的睡眠障礙性疾病。已有研究顯示低氧血癥和高碳酸血癥都可通過體液及神經系統的反饋機制來導致或增加神經內分泌的紊亂及各種心血管事件的發生[1, 2]。甲狀腺激素是機體內重要的激素之一，參與機體的能量代謝、生長發育及心血管系統的調節等。慢性持續缺氧可引起甲狀腺激素水平降低，但 OSAS 引起的慢性間歇缺氧是否可引起甲狀腺激素水平的變化則報道不一。因此，本研究全面搜集有關 OSAS 與甲狀腺激素的病例-對照研究，采用 Meta 分析方法評價 OSAS 與甲狀腺激素變化的相關性，以期為進一步的臨床研究提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 病例-對照研究。
1.1.2 研究對象 年齡>18 歲，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 干預措施 病例組為 OSAS 患者（AHI≥5），對照組為對照組為正常健康人或非 OSAS 的鼾癥肥胖者（AHI<5）。所有研究對象都采用多導睡眠監測（PSG）檢測。
1.1.4 結局指標 甲狀腺激素水平：FT3，FT4，TSH。甲狀腺激素測定方法為放射免疫分析法或化學發光免疫分析法。
1.1.5 排除標準 ① 病例診斷標準或診斷方法不明確或有誤及未提供病例組和對照組來源的研究；② 無法獲取全文或缺乏原始數據者；③ 重復發表的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、Web of Science、The Cochrane library（2016 年 6 期）、VIP、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，并手工檢索相關會議文獻及未公開發表的灰色文獻，搜集關于 OSAS 對甲狀腺激素水平影響的病例-對照研究，檢索時限均為建庫到 2016 年 6 月。英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、OSAHS、obstructive sleep apnea syndrome、OSAS、thyroid disorder、thyroid function、thyroid hormone。中文檢索詞包括：阻塞睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、甲狀腺疾病、甲狀腺功能、甲狀腺激素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三位研究者裁決，缺乏的資料盡量與原作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：第一作者、發表年限、研究設計類型、樣本量大小、年齡及甲狀腺激素的檢測方法及結果。如研究中提及治療措施的，僅提取治療前資料。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
采用 NOS 標準評價納入的病例-對照研究的偏倚風險[3]。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.2 軟件進行 Meta 分析。計數資料采用風險比（risk ratio，RR）與 95%CI 表示；計量資料因檢測方法不一，數據單位不一而采用標準均數差（standard mean difference，SMD）與 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。按照 OSAS 的病情嚴重程度進行亞組分析。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢共獲得相關文獻 440 篇，經過逐層篩選后，最終納入 8 個研究[4-11]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=142）、Web of Science（n=52）、The Cochrane Library（n=1）、CBM（n=110）、CNKI（n=136）、VIP（n=24）、WanFang Data（n=175）
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。納入的 8 個研究均為病例-對照研究，其中 6 個研究地點為為中國[4-9]，2 個在國外[10, 11]，包括 1 519 例研究對象，其中病例組 1 106 例，對照組 413 例。有 2 個研究[7, 8]的 OSAS 分度標準與其它 6 個研究存在差異。5 個[4, 7-10]研究采用的是放射免疫分析法測量甲狀腺激素水平，3 個[5, 6, 11]研究采用化學發光免疫分析法。此外，1 個研究[6]的 FT3 和 FT4 的水平采用的是中位數（四分位數間距）表示，另一個研究[5]未檢測 TSH 水平。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
2.4.1 FT3 水平 共納入 7 個研究[4, 5, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度、中度、重度 OSAS 組，患者 FT3 水平與對照組之間差異均無統計學意義[輕度：SMD=–0.01，95%CI（–0.21，0.20），P=0.93；中度：SMD=0.15，95%CI（–0.34，0.64），P=0.55；重度：SMD=0.25，95%CI（–0.05，1.01），P=0.51]（圖 2）。
圖2
兩組 FT3 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
2.4.2 FT4 水平 共納入 7 個研究[4, 5, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度和中度 OSAS 組，患者 FT4 水平較對照組低，其差異有統計學意義[輕度：SMD=–0.49，95%CI（–0.74，–0.25），P<0.000 1；中度：SMD=–0.86，95%CI（–1.69，–0.02），P=0.04]。但在重度 OSAS 組，患者 FT4 水平與對照組之間差異無統計學意義[SMD=–1.06，95%CI（–2.16，0.03），P=0.06]（圖 3）。
圖3
兩組 FT4 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
2.4.3 促甲狀腺激素（TSH）水平 共納入 7 個研究[4, 7-11]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示：在輕度、中度和重度 OSAS 組，患者 TSH 水平與對照組之間差異均無統計學意義[輕度：SMD=–0.03，95%CI（–0.13，0.20），P=0.69；中度：SMD=–0.09，95%CI（–0.27–0.10），P=0.35；重度：SMD=–0.02，95%CI（–0.26，–0.22），P=0.88]（圖 4）。
圖4
兩組 TSH 水平比較的 Meta 分析：按 OSAS 嚴重程度分亞組
3 討論
OSAS 與甲狀腺疾病如甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退等都是臨床常見病，常合并存在。流行病學調查研究顯示甲狀腺功能減退癥患者的 OSAS 發病率較普通人群明顯增加[12, 13]。已有研究表明，甲狀腺功能減退會導致和加重 OSAS[14]，其原因可能是甲狀腺功能減退癥時，甲狀腺素分泌減少，全身各系統和組織功能減低，黏多糖、蛋白在咽部沉積，引起咽部軟組織腫脹，阻塞上氣道[15]；控制咽部擴張肌的中樞呼吸神經元受到抑制；呼吸中樞的調節功能異常[16]。而 OSAS 患者中甲狀腺功能減低的發病率并不明確，有研究顯示 OSAS 患者甲狀腺功能減低的發病率與普通人群并無明顯差異，但目前國內外大量的研究顯示，OSAS 引起的慢性間歇性低氧血癥可導致患者甲狀腺功能異常，提示 OSAS 可能是導致甲狀腺疾病發生的危險因素。
本次 Meta 分析共納入了 8 個研究，共 1 519 例患者。亞組分析結果顯示：病例組和對照組的 FT3 和 TSH 水平無明顯差異。在輕度和中度 OSAS 組，FT4 水平較對照組明顯降低；而在重度 OSAS 組，FT4 水平較對照組無明顯差異，這提示 OSAS 可導致患者 FT4 水平異常，但與 OSAS 的嚴重程度無關；其具體機制尚不明確。有學者考慮其機制可能是 OSAS 患者反復發生的呼吸暫停和低通氣可引起周期性氧飽、高碳酸血癥和度降低及睡眠片段化，從而導致下丘腦-垂體-甲狀腺軸紊亂，甲狀腺激素異常分泌[3]；同時，缺氧可導致胃腸道瘀血及黏膜水腫，腸道對碘的吸收降低，從而抑制 T4、FT4 的分泌[17]。既往的研究顯示[12]甲狀腺功能減退癥患者極易并發 OSAS，而多數的研究認為，OSAS 患者甲狀腺功能減退的患病率與正常人群無明顯差別[18, 19]。本 Meta 分析的結果顯示只有輕、中度 OSAS 患者的 FT4 水平發生改變，這并不足以證明 OSAS 是甲狀腺疾病發生的危險因素。但 OSAS 與甲狀腺疾病有許多相似的臨床表現，易被誤診漏診，因此要考慮到 OSAS 合并甲狀腺疾病的可能性。為避免誤診，對 OSAS 患者應行甲狀腺功能檢測；另外，甲狀腺疾病患者也應排除 OSAS，應重點關注打鼾、夜間呼吸暫停、晨起頭痛、白天嗜睡的患者。
本 Meta 分析納入研究間異質性較大，可能是由于：① 所納入的研究其診斷標準存在差異，各結局指標的測量方法和測量儀器不統一；② 納入研究未對年齡、BMI、腹圍等能夠影響激素水平的因素進行匹配；③ 納入研究的樣本量的差異也可能導致異質性的產生。
本研究的局限性：① 由于檢索條件限制，可能存在漏檢，可能存在一定的發表偏倚。② 納入研究的患者來自于門診或住院患者，未很好地控制混雜因素，可能存在一定的選擇性偏倚。③ 納入研究的分組不同、甲狀腺激素的測量方法和儀器不同、測量結果不統一，可能造成一定偏倚。
當前研究證實，OSAS 與 FT4 水平降低相關。受納入研究的數量和治療的限制，上述結論尚需要更多研究予以證實。
