引用本文： 馮海明, 趙曄, 敬濤, 馬建興, 李斌, 王成. 抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期非小細胞肺癌有效性及安全性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(2): 144-151. doi: 10.7507/1672-2531.201611027 復制
多年來，肺癌都是全球發病率和癌癥致死率最高的腫瘤之一[1,2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占 85%，且接近 80% 的患者初診已處于晚期[3]。盡管新的肺癌治療措施相繼應用于臨床，但肺癌進展因素的復雜性依然使諸多治療措施進入平臺期。被譽為“生物導彈”的基因靶向治療為基因檢測具有治療靶點的患者帶來生存獲益，但對缺少驅動突變或移位基因的患者治療效果不明顯[4,5]。在過去的 5 年中，免疫治療在腫瘤治療領域被廣泛應用，一些腫瘤學家把免疫治療作為治療癌癥的第五種方法，是繼手術、放療、化療及靶向治療后又一具有潛力的全身治療方式[6]，且隨著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術的發展，癌癥的免疫治療取得了重大突破，其中以抗 PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療腫瘤成為目前研究的重要課題[7-9]。
細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 A（CTLA-4）和程序性死亡因子（PD-1）是兩個主要的免疫檢查點受體，分別與配體 B7 和 PD-L1 特異性結合，參與免疫的負性調節，降低 T 細胞功能，從而促進腫瘤免疫耐受。抗 CTLA-4 及 PD-1/PD-L1 單抗通過阻斷受體配體特異性結合，阻止 T 細胞功能下調，使T細胞維持抗腫瘤能力，抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡[10,11]，其中 CTLA-4 抑制劑是第一個應用于臨床的免疫檢查點阻滯劑，已在臨床中用于治療黑色素瘤、腎腫瘤等實體腫瘤[10-13]。隨著 PD-1/PD-L1 通路在 NSCLC 發生中的突破性研究，以該免疫監測點特異性阻滯為代表的 nivolumab、Pembrolizumab、MPDL3280A 相繼進入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，結果表明對進展期 NSCLC 患者有良好有效性和安全性。繼 2015 年美國 FDA 批準 nivolumab 用于接受鉑類一線化療后進展的 NSCLC 的患者[14]后，Pembrolizumab 也被推薦用于二線用藥，主要用于鉑類、EGFR-TKI 等一線治療后進展的 NSCLC 患者。目前已有不少關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的相關研究，但已有結論不盡相同。為此，本研究采用系統評價和/Meta 分析的方法對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 的有效性及安全進行綜合評價，以為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 采用一線或二線方案化療后疾病進展的 NSCLC 患者，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評分 0～1 分，其種族、國籍、性別、病程不限，未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施 試驗組采用抗 PD-1/PD-L1 單抗治療，對照組采用一線化療（多西他賽 75 mg/kg 或卡鉑 175 mg/kg）。
1.1.4 結局指標 ① 總體客觀反應（ORR），指腫瘤縮小到一定體積并且保持一定時間的患者比例，包含了完全緩解（CR，complete response）和部分緩解（PR，partial response）的病例；② 1 年總生存率（OSR1y）；③ 1 年疾病無進展率（PFSR1y）；④ 疾病控制率（DCR），指經治療后獲得緩解和病變穩定的病例數占整個可評價例數的百分比；⑤ 治療相關不良反應發生率（AEs）；⑥ 3～5 級不良反應發生率；⑦ 因不良反應而終止研究的患者例數。
1.1.5 排除標準 ① 非中英文文獻；② 重復發表的臨床研究；③ 接受抗 PD-L/PD-L1 單抗聯合其他一線或二線治療者；④ 資料不全，無法提取相關數據的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 8 期）、Web of Science、CBM 和 CNKI 數據庫，搜集抗 PD-1/PD-L1 與一線普通化療比較治療進展期 NSCLC 的相關臨床試驗，檢索時限均為從建庫至 2016 年 9 月，此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Nivolumab、ONO4538、BMS-936558、Opdivo、Pembrolizumab、lambro-lizumab、MK-3475、MPDL3280A、atezolizumab、PD-1、PD-L1、non-small cell lung cancer；中文檢索詞包括：程序性死亡因子、程序性死亡因子受體、肺癌、非小細胞肺癌。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如果意見不統一，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、性別和病理類型等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[15]。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采χ2 檢驗進行分析。若各研究結果間無明顯的統計學異質性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行合并分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2>50%，P<0.1），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 1 522 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個 RCT[28-32]，共 2 580 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=607）、PubMed（n=325）、The Cochrane Library（n=63）、Web of Science（n=68）、CBM（n=82）、CNKI（n=326）、VIP（n=51）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 ORR 5 個 RCT[28-32]報告了 ORR。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 ORR 高于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=1.86，95%CI（1.37，2.52），P<0.001]（圖 2）。
圖2
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 ORR 比較的 Meta 分析
2.3.1.2 ROS1y 4 個 RCT[28,29,31,32]報告了 ROS1y。固定效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 ROS1y 高于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=1.37，95%CI（1.23，1.52），P<0.001]（圖 3）。
圖3
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 ROS1y 比較的 Meta 分析
2.3.1.3 RPFS1y 3 個 RCT[28,29,32]報告了 RPFS1y。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=1.85，95%CI（0.61，5.59），P=0.28]（圖 4）。
圖4
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 RPFS1y 比較的 Meta 分析
2.3.1.4 DCR 3 個 RCT[28,29,30]報告了 DCR。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.76，1.68），P=0.55]（圖 5）。
圖5
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 DCR 比較的 Meta 分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 AEs 5 個 RCT[28-32]報告了治療相關不良反應。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 AEs 低于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=0.85，95%CI（0.76，0.95），P=0.004]（圖 6）。
圖6
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.2 3～5 級不良反應 5 個 RCT[28-32]報告了治療相關的 3～5 級不良反應。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 3～5 級不良反應率低于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P<0.001]（圖 7）。
圖7
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 3–5 級不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.3 因不良反應終止研究率 5 個 RCT[28-32]報告了因不良反應而終止研究的數據。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=0.60，95%CI（0.26，1.39），P=0.23]（圖 8）。
圖8
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組因不良反應終止研究率比較的 Meta 分析
3 討論
PD-1 起初由日本學者 Ishida 等[16]在凋亡 T 細胞雜交瘤中發現，該受體是免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，包括近 20 個 IgV 結構域，跨膜結構域和 95 個氨基酸胞漿區尾部，其中胞漿區尾部含有兩個酪氨酸殘基，分別為免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）和一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。PD-1 受體通過與其特異性配體 PD-L1 結合，使得 ITIM 酪氨酸殘基發生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶 1（SHP1）和蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP2）隨即被募集，并使后續通路磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-AKT）發生去磷酸化，從而使 T 細胞及 B 細胞的信號途徑激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生，下調機體免疫應答[17-20]。PD-1/PD-L1 廣泛表達于 T/B 淋巴細胞、NK細胞、單核細胞、樹突狀細胞、造血細胞、腫瘤細胞、上皮細胞等[21]，在健康機體中，免疫系統受到炎性病變或腫瘤而激活，產生強大清除、殺傷作用。而 PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境的過度表達，導致免疫負性調節作用異常強化，從而促使腫瘤細胞逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，在不受到機體防控下發生、發展。
隨著 PD-1/PD-L1 信號通路在 NSCLC 發生、發展中作用的發現，免疫檢查點特異性阻滯劑的研究成為腫瘤治療的又一突破性措施。一篇關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLCL 的單臂 Meta 分析結果提示抗 PD-1/PD-L1 單抗治療的 6 個月無疾病進展率為 32.1%[95%CI（25.6%，38.6%），P<0.001]，一年生存率為 51.4%[95%CI（40.5%，62.3%），P<0.001]，但未報道無疾病進展期及客觀反應率情況[22]。Cabogin 等[23]的抗 PD-1/PD-L1 單抗治療實體瘤的系統評價結果顯示，腫瘤 PD-L1 陽性表達患者 ORR 為 34.1%[95%CI（27.6%，41.3%）]，PD-L1 陰性表達者 ORR 為 19.9%[95%CI（15.4%，25.3%）]，說明 PD-L1 陽性表達者對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療效果更明顯。Zhang 等[24]近期發表的一篇關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療實體腫瘤有效性及安全性的 Meta 分析結果提示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 21%[95%CI（17%，25%）]，不良反應發生率為 11%[95%CI（8%，14%）]，其治療有效性并不優于一線化療及靶向治療[25-27]，但安全性良好。由于以上研究都為單臂臨床試驗的回顧性分析，缺少對照組，且單個臨床試驗報道的抗 PD-1/PD-L1 單抗治療有效性和安全性存在較大差異，故我們此次納入了 5 篇Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 RCT，以期減少研究間偏倚風險。本次 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 具有良好的有效性和安全性，但在患者疾病控制率、1 年疾病無進展率方面，抗 PD-1/PD-L1 單抗治并不優于一線化療。
在對各結局指標進行合并分析時，部分結局納入研究間異質性較大，可能是因為：① 納入研究的樣本量差異較大；② 接受抗 PD-1/PD-L1 單抗治療前患者接受的普通一線化療方案存在差異；③ 納入人群特征分布存在差異；④ NSCLC 患者的腫瘤組織學分類不同；⑤ 雖然均采用抗 PD-1/PD-L1 單抗類藥物進行治療，但不同藥物療效間可能存在差異。除此之外，本次 Meta 分析的局限性還包括：所有研究均未采用盲法，由于腫瘤臨床試驗的特殊性和倫理要求，雖難以實施患者和醫生的盲法，但應盡量采用結局測量者盲法以減少偏倚；抗 PD-1/PD-L1 單抗治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析。
綜上所述，目前已有證據表明，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 具有一定優勢，且可明顯減少不良反應。然而，由于受納入研究數量和質量限制，所得結論需要更多高質量、多中心、前瞻性臨床研究來予以證實。
多年來，肺癌都是全球發病率和癌癥致死率最高的腫瘤之一[1,2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占 85%，且接近 80% 的患者初診已處于晚期[3]。盡管新的肺癌治療措施相繼應用于臨床，但肺癌進展因素的復雜性依然使諸多治療措施進入平臺期。被譽為“生物導彈”的基因靶向治療為基因檢測具有治療靶點的患者帶來生存獲益，但對缺少驅動突變或移位基因的患者治療效果不明顯[4,5]。在過去的 5 年中，免疫治療在腫瘤治療領域被廣泛應用，一些腫瘤學家把免疫治療作為治療癌癥的第五種方法，是繼手術、放療、化療及靶向治療后又一具有潛力的全身治療方式[6]，且隨著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術的發展，癌癥的免疫治療取得了重大突破，其中以抗 PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療腫瘤成為目前研究的重要課題[7-9]。
細胞毒 T 淋巴細胞相關抗原 A（CTLA-4）和程序性死亡因子（PD-1）是兩個主要的免疫檢查點受體，分別與配體 B7 和 PD-L1 特異性結合，參與免疫的負性調節，降低 T 細胞功能，從而促進腫瘤免疫耐受。抗 CTLA-4 及 PD-1/PD-L1 單抗通過阻斷受體配體特異性結合，阻止 T 細胞功能下調，使T細胞維持抗腫瘤能力，抑制腫瘤生長，促進腫瘤細胞死亡[10,11]，其中 CTLA-4 抑制劑是第一個應用于臨床的免疫檢查點阻滯劑，已在臨床中用于治療黑色素瘤、腎腫瘤等實體腫瘤[10-13]。隨著 PD-1/PD-L1 通路在 NSCLC 發生中的突破性研究，以該免疫監測點特異性阻滯為代表的 nivolumab、Pembrolizumab、MPDL3280A 相繼進入Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期臨床研究，結果表明對進展期 NSCLC 患者有良好有效性和安全性。繼 2015 年美國 FDA 批準 nivolumab 用于接受鉑類一線化療后進展的 NSCLC 的患者[14]后，Pembrolizumab 也被推薦用于二線用藥，主要用于鉑類、EGFR-TKI 等一線治療后進展的 NSCLC 患者。目前已有不少關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的相關研究，但已有結論不盡相同。為此，本研究采用系統評價和/Meta 分析的方法對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 的有效性及安全進行綜合評價，以為臨床實踐提供決策參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。
1.1.2 研究對象 采用一線或二線方案化療后疾病進展的 NSCLC 患者，ECOG（Eastern Cooperative Oncology Group）評分 0～1 分，其種族、國籍、性別、病程不限，未行放療或基因靶向治療。
1.1.3 干預措施 試驗組采用抗 PD-1/PD-L1 單抗治療，對照組采用一線化療（多西他賽 75 mg/kg 或卡鉑 175 mg/kg）。
1.1.4 結局指標 ① 總體客觀反應（ORR），指腫瘤縮小到一定體積并且保持一定時間的患者比例，包含了完全緩解（CR，complete response）和部分緩解（PR，partial response）的病例；② 1 年總生存率（OSR1y）；③ 1 年疾病無進展率（PFSR1y）；④ 疾病控制率（DCR），指經治療后獲得緩解和病變穩定的病例數占整個可評價例數的百分比；⑤ 治療相關不良反應發生率（AEs）；⑥ 3～5 級不良反應發生率；⑦ 因不良反應而終止研究的患者例數。
1.1.5 排除標準 ① 非中英文文獻；② 重復發表的臨床研究；③ 接受抗 PD-L/PD-L1 單抗聯合其他一線或二線治療者；④ 資料不全，無法提取相關數據的研究。
1.2 文獻檢索
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library（2016 年 8 期）、Web of Science、CBM 和 CNKI 數據庫，搜集抗 PD-1/PD-L1 與一線普通化療比較治療進展期 NSCLC 的相關臨床試驗，檢索時限均為從建庫至 2016 年 9 月，此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：Nivolumab、ONO4538、BMS-936558、Opdivo、Pembrolizumab、lambro-lizumab、MK-3475、MPDL3280A、atezolizumab、PD-1、PD-L1、non-small cell lung cancer；中文檢索詞包括：程序性死亡因子、程序性死亡因子受體、肺癌、非小細胞肺癌。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選及資料提取
由兩位評價員獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，如果意見不統一，則征求第三方的意見并討論解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括研究題目、第一作者、發表雜志及時間等；② 研究對象的基線特征，包括各組的樣本數、性別和病理類型等；③ 干預措施的具體細節等；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名評價員按照 Cochrane 手冊針對 RCT 的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險[15]。
1.5 統計學分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。二分類變量采用風險比（RR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和 95%CI。納入研究結果間的異質性采χ2 檢驗進行分析。若各研究結果間無明顯的統計學異質性（I2≤50%，P≥0.1），則采用固定效應模型進行合并分析；若各研究結果間存在統計學異質性（I2>50%，P<0.1），則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析，明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初檢出相關文獻 1 522 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個 RCT[28-32]，共 2 580 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：EMbase（n=607）、PubMed（n=325）、The Cochrane Library（n=63）、Web of Science（n=68）、CBM（n=82）、CNKI（n=326）、VIP（n=51）
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 ORR 5 個 RCT[28-32]報告了 ORR。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 ORR 高于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=1.86，95%CI（1.37，2.52），P<0.001]（圖 2）。
圖2
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 ORR 比較的 Meta 分析
2.3.1.2 ROS1y 4 個 RCT[28,29,31,32]報告了 ROS1y。固定效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 ROS1y 高于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=1.37，95%CI（1.23，1.52），P<0.001]（圖 3）。
圖3
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 ROS1y 比較的 Meta 分析
2.3.1.3 RPFS1y 3 個 RCT[28,29,32]報告了 RPFS1y。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=1.85，95%CI（0.61，5.59），P=0.28]（圖 4）。
圖4
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 RPFS1y 比較的 Meta 分析
2.3.1.4 DCR 3 個 RCT[28,29,30]報告了 DCR。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=1.13，95%CI（0.76，1.68），P=0.55]（圖 5）。
圖5
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 DCR 比較的 Meta 分析
2.3.2 安全性
2.3.2.1 AEs 5 個 RCT[28-32]報告了治療相關不良反應。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 AEs 低于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=0.85，95%CI（0.76，0.95），P=0.004]（圖 6）。
圖6
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.2 3～5 級不良反應 5 個 RCT[28-32]報告了治療相關的 3～5 級不良反應。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療 NSCLC 的 3～5 級不良反應率低于一線化療組，其差異有統計學意義[RR=0.28，95%CI（0.18，0.43），P<0.001]（圖 7）。
圖7
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組 3–5 級不良反應發生率比較的 Meta 分析
2.3.2.3 因不良反應終止研究率 5 個 RCT[28-32]報告了因不良反應而終止研究的數據。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，抗 PD-1/PD-L1 單抗組治療組與一線化療組差異無統計學意義[RR=0.60，95%CI（0.26，1.39），P=0.23]（圖 8）。
圖8
抗 PD-1/PD-L1 單抗組與一線化療組因不良反應終止研究率比較的 Meta 分析
3 討論
PD-1 起初由日本學者 Ishida 等[16]在凋亡 T 細胞雜交瘤中發現，該受體是免疫球蛋白超家族Ⅰ型跨膜糖蛋白，包括近 20 個 IgV 結構域，跨膜結構域和 95 個氨基酸胞漿區尾部，其中胞漿區尾部含有兩個酪氨酸殘基，分別為免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）和一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。PD-1 受體通過與其特異性配體 PD-L1 結合，使得 ITIM 酪氨酸殘基發生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶 1（SHP1）和蛋白酪氨酸磷酸酶 2（SHP2）隨即被募集，并使后續通路磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B（PI3K-AKT）發生去磷酸化，從而使 T 細胞及 B 細胞的信號途徑激活受到抑制，最終抑制淋巴細胞增殖及細胞因子的產生，下調機體免疫應答[17-20]。PD-1/PD-L1 廣泛表達于 T/B 淋巴細胞、NK細胞、單核細胞、樹突狀細胞、造血細胞、腫瘤細胞、上皮細胞等[21]，在健康機體中，免疫系統受到炎性病變或腫瘤而激活，產生強大清除、殺傷作用。而 PD-1/PD-L1 在腫瘤微環境的過度表達，導致免疫負性調節作用異常強化，從而促使腫瘤細胞逃逸淋巴細胞監視，形成免疫耐受，在不受到機體防控下發生、發展。
隨著 PD-1/PD-L1 信號通路在 NSCLC 發生、發展中作用的發現，免疫檢查點特異性阻滯劑的研究成為腫瘤治療的又一突破性措施。一篇關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLCL 的單臂 Meta 分析結果提示抗 PD-1/PD-L1 單抗治療的 6 個月無疾病進展率為 32.1%[95%CI（25.6%，38.6%），P<0.001]，一年生存率為 51.4%[95%CI（40.5%，62.3%），P<0.001]，但未報道無疾病進展期及客觀反應率情況[22]。Cabogin 等[23]的抗 PD-1/PD-L1 單抗治療實體瘤的系統評價結果顯示，腫瘤 PD-L1 陽性表達患者 ORR 為 34.1%[95%CI（27.6%，41.3%）]，PD-L1 陰性表達者 ORR 為 19.9%[95%CI（15.4%，25.3%）]，說明 PD-L1 陽性表達者對抗 PD-1/PD-L1 單抗治療效果更明顯。Zhang 等[24]近期發表的一篇關于抗 PD-1/PD-L1 單抗治療實體腫瘤有效性及安全性的 Meta 分析結果提示，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療 NSCLC 的 ORR 為 21%[95%CI（17%，25%）]，不良反應發生率為 11%[95%CI（8%，14%）]，其治療有效性并不優于一線化療及靶向治療[25-27]，但安全性良好。由于以上研究都為單臂臨床試驗的回顧性分析，缺少對照組，且單個臨床試驗報道的抗 PD-1/PD-L1 單抗治療有效性和安全性存在較大差異，故我們此次納入了 5 篇Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期 RCT，以期減少研究間偏倚風險。本次 Meta 分析結果顯示抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 具有良好的有效性和安全性，但在患者疾病控制率、1 年疾病無進展率方面，抗 PD-1/PD-L1 單抗治并不優于一線化療。
在對各結局指標進行合并分析時，部分結局納入研究間異質性較大，可能是因為：① 納入研究的樣本量差異較大；② 接受抗 PD-1/PD-L1 單抗治療前患者接受的普通一線化療方案存在差異；③ 納入人群特征分布存在差異；④ NSCLC 患者的腫瘤組織學分類不同；⑤ 雖然均采用抗 PD-1/PD-L1 單抗類藥物進行治療，但不同藥物療效間可能存在差異。除此之外，本次 Meta 分析的局限性還包括：所有研究均未采用盲法，由于腫瘤臨床試驗的特殊性和倫理要求，雖難以實施患者和醫生的盲法，但應盡量采用結局測量者盲法以減少偏倚；抗 PD-1/PD-L1 單抗治療可能與腫瘤組織類型、性別、地域分布、吸煙量、EGFR-TKI 突變等因素相關，由于數據有限及研究階段所致，暫未對這些因素及長期獲益指標作進一步分層分析。
綜上所述，目前已有證據表明，抗 PD-1/PD-L1 單抗治療進展期 NSCLC 具有一定優勢，且可明顯減少不良反應。然而，由于受納入研究數量和質量限制，所得結論需要更多高質量、多中心、前瞻性臨床研究來予以證實。
