引用本文： 牛小偉, 張晶晶, 白明, 彭瑜, 張鉦. 溶栓藥物治療中國急性 ST 段抬高型心肌梗死患者有效性和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2017, 17(7): 798-809. doi: 10.7507/1672-2531.201702021 復制
在過去 10 年，我國急性心肌梗死的救治水平已得到飛速發展[1]，但 China PEACE 最新的研究卻發現，我國急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的死亡率仍無任何改善，其主要原因是大量患者沒有及時接受再灌注治療[2]。直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是 STEMI 患者的最有效再灌注治療手段之一，但由于其對人員、設備的要求較高，尚難以在小城市和偏遠地區廣泛應用[3]。靜脈溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，是目前指南推薦且具有重要實用價值的治療方法[4]。現已有多種溶栓藥物可供臨床使用，如尿激酶（urokinase，UK）、重組人尿激酶原（recombinant human prourokinase，pro-UK）、重組葡激酶（recombinant staphylokinase，r-Sak）、重組鏈激酶（recombinant streptokinase，rSK）、瑞替普酶（reteplase，rPA）、阿替普酶（alteplase，tPA）、替奈普酶（tenecteplase，rhTNK-tPA）等，這些藥物的療效被多個研究評價。但是，一方面由于大多數研究樣本含量少，且研究質量存在缺陷，這些溶栓藥物尚缺乏系統比較，故無法判斷哪種溶栓藥物療效最佳。網狀 Meta 分析既能對現有的直接比較證據進行匯總，也可在頭對頭比較證據缺乏或不足時，通過間接比較提供有用的信息，還能對各干預措施的效果進行排序，可有效回答干預效果優劣的決策問題[5]。因此，本研究采用網狀 Meta 分析的方法，對國內溶栓藥物治療 STEMI 患者的療效進行系統評價，以期找出療效最佳的治療方案，為 STEMI 患者的溶栓治療提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 符合溶栓治療適應癥的中國 STEMI 患者[4]。
1.1.3 干預措施 試驗組、對照組均使用溶栓藥物，兩組使用的溶栓藥物種類不受限制。此外，兩組均給予阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板、普通肝素或低分子肝素抗凝等基礎治療。
1.1.4 結局指標 ① 溶栓再通率[4]；② 顱內出血發生率；③ 病死率：溶栓治療 1 月內出現的全因死亡事件；④ 不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率；⑤ 非顱內出血發生率。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 未報告上述任一相關結局指標的研究以及無法獲取相關數據的研究；④ 比較溶栓藥物與其他干預措施的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集溶栓藥物治療中國 STEMI 患者的RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式，英文檢索詞包括：thrombolytic therapy、fibrinolytic agents、tissue plasminogen activator、reteplase、alteplase、tenecteplase、urokinase、prourokinase、streptokinase、staphylokinase、myocardial infarction、random；中文檢索詞包括：溶栓、纖溶酶原激活劑、血栓溶解劑、組織型纖溶酶原激活物、瑞替普酶、阿替普酶、替奈普酶、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、重組葡激酶、心肌梗死、隨機。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，經討論解決或聽取第三方意見解決。資料提取的內容包括：① 研究的基本情況、患者的基線資料；② 試驗組和對照組的干預方法；③ 結局指標；④ 偏倚風險評價的相關信息。若文獻的信息不全，盡可能通過電話、Email 聯系通信作者獲取。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
根據 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價[5]。
1.5 統計分析
統計分析采用 WinBUGS 1.4.3 及 R 3.3.1 軟件。本次Meta分析所關注的結局資料類型均為計數資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 作為效應指標。采用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。運用基于馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法的貝葉斯統計方法進行網狀 Meta 分析[6]，根據公共方差范圍設定模糊先驗，σ～Uniform（0，2），分別以 3 條馬爾科夫鏈，進行 10 000 次退火、30 000 次迭代，根據軌跡圖、密度圖結果確保模型收斂滿意。使用節點分析模型進行一致性檢測，若差異無統計學意義（P>0.05），提示直接比較與間接比較結果一致[7, 8]。在對多種干預措施進行比較后，計算累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA），根據 SUCRA 值排列干預措施的優劣（其值越大提示干預措施越好）[9]。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 443 篇，經過逐層篩選，最終納入 32 個研究[10-41]，共 3 164 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 031）、EMbase（n=906）、The Cochrane Library（n=805）、Web of Science（n=858）、CBM（n=739）、WanFang Data（n=983）、CNKI（n=1 121）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
本研究共涉及 7 種溶栓藥物：UK、pro-UK、r-Sak、rSK、rPA、tPA、rhTNK-tPA，各干預措施間的網狀關系見圖 2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
納入研究均報道了兩組患者在溶栓治療基礎上使用了阿司匹林聯合氯吡咯雷抗血小板治療。各研究的基本特征及用藥方案分別見表 1、表 2，偏倚風險評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究溶栓藥物的用藥方案
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 藥物溶栓再通率 共納入 30 個研究[10-32, 35-41]，包括 2 934 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義。異質性檢驗顯示直接比較中各研究間統計學異質性均較小（P>0.10，I2<50%）。網狀 Meta 分析結果顯示 tPA、r-SK、UK 的血管再通率低于 rPA（P<0.05），UK 的血管再通率低于 pro-UK、tPA、r-Sak、rhTNK-PA（P<0.05），rSK 的血管再通率低于 rhTNK-PA（P<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P>0.05），依據 SUCRA 值對干預措施排序提示 rhTNK-PA 的效果最好，UK 最差（圖 3）。
圖3
不同溶栓藥物溶栓再通率的網狀 Meta 分析 SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果
2.3.2 顱內出血 納入 24 個研究[10, 11, 14, 16-18, 20, 22-31, 33, 35, 36, 38-41]，共 2 550 例患者，其中 25 例（1%）患者發生顱內出血事件。一致性檢驗提示差異無統計學意義。各直接比較的異質性檢驗提示各研究間異質性無統計學意義（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示各藥物間的差異無統計學意義（P 值均>0.05），排序結果提示 rPA 的顱內出血風險最低，UK 最高（圖 4）。
圖4
不同溶栓藥物顱內出血發生率比較的網狀 Meta 分析* *SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果
2.3.3 病死率 共納入 26 個研究[10-14, 16, 17, 19-21, 23, 25-31, 33-39, 41]，共 2 717 例患者。節點分析模型結果表明存在一致性（P>0.05）。異質性檢驗提示直接比較中的異質性均較小（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK 的病死率高于 rPA（P 值均<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P 值均>0.05），排序結果提示 rhTNK-tPA 的病死率風險最低，UK 最高（圖 5）。
圖5
不同溶栓藥物病死率比較的網狀 Meta 分析* *SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果。
2.3.4 MACE 發生率 納入 26 個研究[10-14, 16-21, 25, 26, 29-41]，共 2 627 例患者。節點分析模型結果表明一致性差異無統計學意義。異質性檢驗分析直接比較中的異質性均無統計學意義（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK（22%）的 MACE 發生率高于 rhTNK-tPA（4%）、rPA（7%）、pro-UK（8%）、rSK（12%）、tPA（16%）（P<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P>0.05），排序結果提示 rhTNK-tPA 的 MACE 風險最低（80%），UK 最高（1%）（圖 6）。
圖6
不同溶栓藥物不良心血管事件發生率比較的網狀 Meta 分析* * SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果。
2.3.5 非顱內出血事件 共納入 30 個研究[10-26, 28-35, 37-41]，共 2 999 例患者，UK、tPA、pro-UK、rhTNK-tPA、rPA、rSK、r-Sak 的非顱內出血事件發生率依次為 23%、9%、6%、17%、16%、16%、8%。節點分析模型結果表明一致性差異無統計學意義。在直接比較中的異質性檢驗分析提示均無統計學異質性（P>0.10，I2<50%）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK 的非顱內出血事件風險高于 tPA[OR=2.19，95%CI（1.01，4.45），P<0.05]、pro-UK[OR=3.92，95%CI（1.15，13.56），P<0.05]，其余各組之間差異無統計學意義（P>0.05），排序結果提示 pro-UK 的非顱內出血風險最低，UK 最高。
3 討論
本次研究對國內溶栓藥物療效進行了全面評價，共納入 32 個 RCT，包括 3 164 例患者，涉及 7 種溶栓藥物，其主要結果包括：① UK 組的溶栓再通率低于 rhTNK-tPA、rPA、tPA、pro-UK 組；② UK 組患者的病死率或 MACE 風險高于 rhTNK-tPA、rPA、tPA、pro-UK 組；③ UK 組非顱內出血事件發生率高于 tPA、pro-UK 組。
發達國家在過去 10 年中，已建立了成熟完善的 STEMI 救治網絡，使得絕大部分患者能夠接受直接 PCI 治療，因而溶栓治療的地位已大大下降[42]。本次研究對英文數據庫的檢索結果也提示，2000 年以后在歐美人群中關于溶栓藥物療效比較的試驗非常少見。但我國因地域遼闊、醫療資源分布不平衡等諸多因素，很多 STEMI 患者首診時沒有接受直接 PCI 的條件，而轉院又會超過 2 h 的關鍵救治時間，故溶栓治療在我國仍有重要地位[3, 4]，因此有必要對現階段各溶栓藥物進行系統評價，為臨床決策提供參考。阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療方案是當代 STEMI 患者的治療基石[4]。既往比較不同溶栓藥物療效的大型試驗集中在 2000 年以前[43, 44]，在其研究方案中，僅僅單用阿司匹林，或僅將氯吡格雷作為不耐受阿司匹林時的替代用藥，對于溶栓藥物在氯吡格雷時代的療效證據尚有一定欠缺。本次研究對所有在雙聯抗血小板治療時代評估不同溶栓藥物療效的 RCT 進行匯總，納入文獻均在研究方案中給予患者雙聯抗血小板治療，這更有利于反映當前臨床實踐中各溶栓藥物的有效性及安全性。
本次研究與既往 Meta 分析有以下不同：① 先前研究人群多是在 2000 年以前招募[43, 44]，隨著近年來 STEMI 診療措施的不斷進步，其樣本對雙聯抗血小板治療時代患者的代表性會有所不足；② 既往研究將 rPA 與 tPA[45]、rPA 與 UK[46]、tPA 與 UK[47]分別單獨評價，未能對已在臨床上應用的國產 rhTNK-tPA、pro-UK、rSK、r-Sak 進行評估，也難以同時反映各類溶栓藥物的療效；③ 顱內出血風險是臨床醫生和患者對溶栓藥物使用的重要顧慮因素，本研究對這一并發癥進行了單獨評價。鑒于顱內出血屬于發生率較低（1%）的事件，往往不符合正態分布的條件，傳統 Meta 分析模型具有一定的不確定性[5]。貝葉斯統計方法則不受限于經典統計學派的前提假設，能結合先驗信息、樣本信息和總體信息，獲得后驗分布并在其基礎上推斷效應量的合并值[5]。
rhTNK-tPA（商品名稱：銘復樂）是我國自主研發的溶栓新藥，目前已獲批上市應用于臨床。rhTNK-tPA 屬于第三代溶栓藥，其半衰期較第一代、第二代的纖溶藥明顯延長，作用于纖維蛋白的特異性增強，另外其給藥方式十分簡單，僅需單次靜脈推注，更適合用于急診給藥[48]。本次 Meta 分析結果提示 rhTNK-tPA 能提高血管再通率，在降低病死率、MACE 發生率方面也有一定優勢，與其他溶栓藥物相比未增加出血風險。但由于目前僅有一項直接比較 rhTNK-tPA 與 tPA 的研究，rhTNK-tPA 與其他溶栓藥物的比較均來源于間接比較結果，對這些結果還有待于進一步大規模、高質量的研究證據來支持。盡管間接比較結果的證據強度弱于直接比較，但若納入研究間相似性較高時，其結論偏倚的可能會很小，與直接比較結果一致，即間接比較的統計學方法本身無偏倚[49]。我們基于間接、直接比較的結果發現，rPA、tPA 的溶栓再通率高于 UK，與既往研究結果相似[46, 47]，且一致性檢測并未發現直接比較與間接比較結果的統計學差異，這些都提示本研究中的間接比較有一定可靠性。因此，鑒于 rhTNK-tPA 療效較好，且使用方便，rhTNK-tPA 可能會是具有良好應用前景的藥物。
UK 是第一代的非特異性纖溶酶原激活劑，本次研究結果提示 UK 在血管再通率、病死率、MACE、非顱內出血事件方面，均劣于其他 6 種溶栓藥物。在顱內出血發生率方面，雖與其他藥物相比差異無統計學意義，但排序結果提示 UK 是風險最高的纖溶藥。由于 UK 價格低廉，臨床上使用時間較長，目前仍會在一些地區應用[3]。進一步研究可關注不同溶栓藥物之間的成本-效果，為 STEMI 患者的溶栓藥物選擇提供更多依據。
本研究存在的局限性：① 納入研究的患者年齡均在 75 歲以下，對于高齡患者的藥物溶栓效果仍需更多試驗補充。② 總體樣本量仍偏少，對低發生率指標的比較結果可能不足。③ 僅 34% 的納入試驗描述了正確的隨機化方法，1 項研究報告了分配隱藏方案，盲法的使用率也很低，另外僅 50% 的研究明確提及獲得患者知情同意以及有倫理委員會審批許可。故納入研究的質量總體上不高，可能會影響治療效果的準確評估。未來更多相關臨床研究，應遵循 RCT 的統一報告標準（CONSORT），詳盡清楚地描述研究的設計和實施過程，并報道是否有知情同意以及倫理批準情況。
綜上所述，本研究采用網狀 Meta 分析方法全面比較了國內溶栓藥物之間的療效，并進行概率排序，結果提示尿激酶在血管再通率、病死率、MACE、顱內出血、非顱內出血事件方面，均劣于其他溶栓藥物。此外，國產 rhTNK-tPA 可能會是未來具有良好應用前景的溶栓藥物，應開展高質量、大樣本的 RCT 進一步驗證國產 rhTNK-tPA 的療效。
在過去 10 年，我國急性心肌梗死的救治水平已得到飛速發展[1]，但 China PEACE 最新的研究卻發現，我國急性 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的死亡率仍無任何改善，其主要原因是大量患者沒有及時接受再灌注治療[2]。直接經皮冠狀動脈介入治療（PCI）是 STEMI 患者的最有效再灌注治療手段之一，但由于其對人員、設備的要求較高，尚難以在小城市和偏遠地區廣泛應用[3]。靜脈溶栓治療具有快速、簡便、經濟、易操作的特點，是目前指南推薦且具有重要實用價值的治療方法[4]。現已有多種溶栓藥物可供臨床使用，如尿激酶（urokinase，UK）、重組人尿激酶原（recombinant human prourokinase，pro-UK）、重組葡激酶（recombinant staphylokinase，r-Sak）、重組鏈激酶（recombinant streptokinase，rSK）、瑞替普酶（reteplase，rPA）、阿替普酶（alteplase，tPA）、替奈普酶（tenecteplase，rhTNK-tPA）等，這些藥物的療效被多個研究評價。但是，一方面由于大多數研究樣本含量少，且研究質量存在缺陷，這些溶栓藥物尚缺乏系統比較，故無法判斷哪種溶栓藥物療效最佳。網狀 Meta 分析既能對現有的直接比較證據進行匯總，也可在頭對頭比較證據缺乏或不足時，通過間接比較提供有用的信息，還能對各干預措施的效果進行排序，可有效回答干預效果優劣的決策問題[5]。因此，本研究采用網狀 Meta 分析的方法，對國內溶栓藥物治療 STEMI 患者的療效進行系統評價，以期找出療效最佳的治療方案，為 STEMI 患者的溶栓治療提供決策依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究對象 符合溶栓治療適應癥的中國 STEMI 患者[4]。
1.1.3 干預措施 試驗組、對照組均使用溶栓藥物，兩組使用的溶栓藥物種類不受限制。此外，兩組均給予阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板、普通肝素或低分子肝素抗凝等基礎治療。
1.1.4 結局指標 ① 溶栓再通率[4]；② 顱內出血發生率；③ 病死率：溶栓治療 1 月內出現的全因死亡事件；④ 不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生率；⑤ 非顱內出血發生率。
1.1.5 排除標準 ① 重復發表文獻；② 非中、英文文獻；③ 未報告上述任一相關結局指標的研究以及無法獲取相關數據的研究；④ 比較溶栓藥物與其他干預措施的研究。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、CBM、WanFang Data 和 CNKI 數據庫，搜集溶栓藥物治療中國 STEMI 患者的RCT，檢索時限均為建庫至 2016 年 10 月。此外，追溯納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采用自由詞與主題詞相結合的方式，英文檢索詞包括：thrombolytic therapy、fibrinolytic agents、tissue plasminogen activator、reteplase、alteplase、tenecteplase、urokinase、prourokinase、streptokinase、staphylokinase、myocardial infarction、random；中文檢索詞包括：溶栓、纖溶酶原激活劑、血栓溶解劑、組織型纖溶酶原激活物、瑞替普酶、阿替普酶、替奈普酶、尿激酶、尿激酶原、鏈激酶、重組葡激酶、心肌梗死、隨機。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如有分歧，經討論解決或聽取第三方意見解決。資料提取的內容包括：① 研究的基本情況、患者的基線資料；② 試驗組和對照組的干預方法；③ 結局指標；④ 偏倚風險評價的相關信息。若文獻的信息不全，盡可能通過電話、Email 聯系通信作者獲取。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
根據 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 的偏倚風險評估工具對納入研究的偏倚風險進行評價[5]。
1.5 統計分析
統計分析采用 WinBUGS 1.4.3 及 R 3.3.1 軟件。本次Meta分析所關注的結局資料類型均為計數資料，采用比值比（odds ratio，OR）及其 95%CI 作為效應指標。采用 χ2 檢驗分析納入研究結果間的異質性（檢驗水準為 α=0.10），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。運用基于馬爾科夫鏈-蒙特卡羅法的貝葉斯統計方法進行網狀 Meta 分析[6]，根據公共方差范圍設定模糊先驗，σ～Uniform（0，2），分別以 3 條馬爾科夫鏈，進行 10 000 次退火、30 000 次迭代，根據軌跡圖、密度圖結果確保模型收斂滿意。使用節點分析模型進行一致性檢測，若差異無統計學意義（P>0.05），提示直接比較與間接比較結果一致[7, 8]。在對多種干預措施進行比較后，計算累積排序概率圖下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA），根據 SUCRA 值排列干預措施的優劣（其值越大提示干預措施越好）[9]。以 P<0.05 為差異有統計學意義。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 6 443 篇，經過逐層篩選，最終納入 32 個研究[10-41]，共 3 164 例患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻檢索流程及結果 *所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（n=1 031）、EMbase（n=906）、The Cochrane Library（n=805）、Web of Science（n=858）、CBM（n=739）、WanFang Data（n=983）、CNKI（n=1 121）
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
本研究共涉及 7 種溶栓藥物：UK、pro-UK、r-Sak、rSK、rPA、tPA、rhTNK-tPA，各干預措施間的網狀關系見圖 2。
圖2
納入研究的網狀關系圖
納入研究均報道了兩組患者在溶栓治療基礎上使用了阿司匹林聯合氯吡咯雷抗血小板治療。各研究的基本特征及用藥方案分別見表 1、表 2，偏倚風險評價結果見表 3。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究溶栓藥物的用藥方案
表3
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 藥物溶栓再通率 共納入 30 個研究[10-32, 35-41]，包括 2 934 例患者。節點分析模型結果提示一致性差異無統計學意義。異質性檢驗顯示直接比較中各研究間統計學異質性均較小（P>0.10，I2<50%）。網狀 Meta 分析結果顯示 tPA、r-SK、UK 的血管再通率低于 rPA（P<0.05），UK 的血管再通率低于 pro-UK、tPA、r-Sak、rhTNK-PA（P<0.05），rSK 的血管再通率低于 rhTNK-PA（P<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P>0.05），依據 SUCRA 值對干預措施排序提示 rhTNK-PA 的效果最好，UK 最差（圖 3）。
圖3
不同溶栓藥物溶栓再通率的網狀 Meta 分析 SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果
2.3.2 顱內出血 納入 24 個研究[10, 11, 14, 16-18, 20, 22-31, 33, 35, 36, 38-41]，共 2 550 例患者，其中 25 例（1%）患者發生顱內出血事件。一致性檢驗提示差異無統計學意義。各直接比較的異質性檢驗提示各研究間異質性無統計學意義（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示各藥物間的差異無統計學意義（P 值均>0.05），排序結果提示 rPA 的顱內出血風險最低，UK 最高（圖 4）。
圖4
不同溶栓藥物顱內出血發生率比較的網狀 Meta 分析* *SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果
2.3.3 病死率 共納入 26 個研究[10-14, 16, 17, 19-21, 23, 25-31, 33-39, 41]，共 2 717 例患者。節點分析模型結果表明存在一致性（P>0.05）。異質性檢驗提示直接比較中的異質性均較小（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK 的病死率高于 rPA（P 值均<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P 值均>0.05），排序結果提示 rhTNK-tPA 的病死率風險最低，UK 最高（圖 5）。
圖5
不同溶栓藥物病死率比較的網狀 Meta 分析* *SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果。
2.3.4 MACE 發生率 納入 26 個研究[10-14, 16-21, 25, 26, 29-41]，共 2 627 例患者。節點分析模型結果表明一致性差異無統計學意義。異質性檢驗分析直接比較中的異質性均無統計學意義（P 值均>0.10）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK（22%）的 MACE 發生率高于 rhTNK-tPA（4%）、rPA（7%）、pro-UK（8%）、rSK（12%）、tPA（16%）（P<0.05），其余各組之間比較差異無統計學意義（P>0.05），排序結果提示 rhTNK-tPA 的 MACE 風險最低（80%），UK 最高（1%）（圖 6）。
圖6
不同溶栓藥物不良心血管事件發生率比較的網狀 Meta 分析* * SUCRA：累積排序概率圖下面積；H-H trials：頭對頭直接比較研究數目；效應量為第二列藥物組比較第一列藥物組的結果；黑色字體：網狀 Meta 分析結果；灰色字體：直接 Meta 分析結果；NA：無直接比較結果。
2.3.5 非顱內出血事件 共納入 30 個研究[10-26, 28-35, 37-41]，共 2 999 例患者，UK、tPA、pro-UK、rhTNK-tPA、rPA、rSK、r-Sak 的非顱內出血事件發生率依次為 23%、9%、6%、17%、16%、16%、8%。節點分析模型結果表明一致性差異無統計學意義。在直接比較中的異質性檢驗分析提示均無統計學異質性（P>0.10，I2<50%）。網狀 Meta 分析結果顯示 UK 的非顱內出血事件風險高于 tPA[OR=2.19，95%CI（1.01，4.45），P<0.05]、pro-UK[OR=3.92，95%CI（1.15，13.56），P<0.05]，其余各組之間差異無統計學意義（P>0.05），排序結果提示 pro-UK 的非顱內出血風險最低，UK 最高。
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本次研究對國內溶栓藥物療效進行了全面評價，共納入 32 個 RCT，包括 3 164 例患者，涉及 7 種溶栓藥物，其主要結果包括：① UK 組的溶栓再通率低于 rhTNK-tPA、rPA、tPA、pro-UK 組；② UK 組患者的病死率或 MACE 風險高于 rhTNK-tPA、rPA、tPA、pro-UK 組；③ UK 組非顱內出血事件發生率高于 tPA、pro-UK 組。
發達國家在過去 10 年中，已建立了成熟完善的 STEMI 救治網絡，使得絕大部分患者能夠接受直接 PCI 治療，因而溶栓治療的地位已大大下降[42]。本次研究對英文數據庫的檢索結果也提示，2000 年以后在歐美人群中關于溶栓藥物療效比較的試驗非常少見。但我國因地域遼闊、醫療資源分布不平衡等諸多因素，很多 STEMI 患者首診時沒有接受直接 PCI 的條件，而轉院又會超過 2 h 的關鍵救治時間，故溶栓治療在我國仍有重要地位[3, 4]，因此有必要對現階段各溶栓藥物進行系統評價，為臨床決策提供參考。阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療方案是當代 STEMI 患者的治療基石[4]。既往比較不同溶栓藥物療效的大型試驗集中在 2000 年以前[43, 44]，在其研究方案中，僅僅單用阿司匹林，或僅將氯吡格雷作為不耐受阿司匹林時的替代用藥，對于溶栓藥物在氯吡格雷時代的療效證據尚有一定欠缺。本次研究對所有在雙聯抗血小板治療時代評估不同溶栓藥物療效的 RCT 進行匯總，納入文獻均在研究方案中給予患者雙聯抗血小板治療，這更有利于反映當前臨床實踐中各溶栓藥物的有效性及安全性。
本次研究與既往 Meta 分析有以下不同：① 先前研究人群多是在 2000 年以前招募[43, 44]，隨著近年來 STEMI 診療措施的不斷進步，其樣本對雙聯抗血小板治療時代患者的代表性會有所不足；② 既往研究將 rPA 與 tPA[45]、rPA 與 UK[46]、tPA 與 UK[47]分別單獨評價，未能對已在臨床上應用的國產 rhTNK-tPA、pro-UK、rSK、r-Sak 進行評估，也難以同時反映各類溶栓藥物的療效；③ 顱內出血風險是臨床醫生和患者對溶栓藥物使用的重要顧慮因素，本研究對這一并發癥進行了單獨評價。鑒于顱內出血屬于發生率較低（1%）的事件，往往不符合正態分布的條件，傳統 Meta 分析模型具有一定的不確定性[5]。貝葉斯統計方法則不受限于經典統計學派的前提假設，能結合先驗信息、樣本信息和總體信息，獲得后驗分布并在其基礎上推斷效應量的合并值[5]。
rhTNK-tPA（商品名稱：銘復樂）是我國自主研發的溶栓新藥，目前已獲批上市應用于臨床。rhTNK-tPA 屬于第三代溶栓藥，其半衰期較第一代、第二代的纖溶藥明顯延長，作用于纖維蛋白的特異性增強，另外其給藥方式十分簡單，僅需單次靜脈推注，更適合用于急診給藥[48]。本次 Meta 分析結果提示 rhTNK-tPA 能提高血管再通率，在降低病死率、MACE 發生率方面也有一定優勢，與其他溶栓藥物相比未增加出血風險。但由于目前僅有一項直接比較 rhTNK-tPA 與 tPA 的研究，rhTNK-tPA 與其他溶栓藥物的比較均來源于間接比較結果，對這些結果還有待于進一步大規模、高質量的研究證據來支持。盡管間接比較結果的證據強度弱于直接比較，但若納入研究間相似性較高時，其結論偏倚的可能會很小，與直接比較結果一致，即間接比較的統計學方法本身無偏倚[49]。我們基于間接、直接比較的結果發現，rPA、tPA 的溶栓再通率高于 UK，與既往研究結果相似[46, 47]，且一致性檢測并未發現直接比較與間接比較結果的統計學差異，這些都提示本研究中的間接比較有一定可靠性。因此，鑒于 rhTNK-tPA 療效較好，且使用方便，rhTNK-tPA 可能會是具有良好應用前景的藥物。
UK 是第一代的非特異性纖溶酶原激活劑，本次研究結果提示 UK 在血管再通率、病死率、MACE、非顱內出血事件方面，均劣于其他 6 種溶栓藥物。在顱內出血發生率方面，雖與其他藥物相比差異無統計學意義，但排序結果提示 UK 是風險最高的纖溶藥。由于 UK 價格低廉，臨床上使用時間較長，目前仍會在一些地區應用[3]。進一步研究可關注不同溶栓藥物之間的成本-效果，為 STEMI 患者的溶栓藥物選擇提供更多依據。
本研究存在的局限性：① 納入研究的患者年齡均在 75 歲以下，對于高齡患者的藥物溶栓效果仍需更多試驗補充。② 總體樣本量仍偏少，對低發生率指標的比較結果可能不足。③ 僅 34% 的納入試驗描述了正確的隨機化方法，1 項研究報告了分配隱藏方案，盲法的使用率也很低，另外僅 50% 的研究明確提及獲得患者知情同意以及有倫理委員會審批許可。故納入研究的質量總體上不高，可能會影響治療效果的準確評估。未來更多相關臨床研究，應遵循 RCT 的統一報告標準（CONSORT），詳盡清楚地描述研究的設計和實施過程，并報道是否有知情同意以及倫理批準情況。
綜上所述，本研究采用網狀 Meta 分析方法全面比較了國內溶栓藥物之間的療效，并進行概率排序，結果提示尿激酶在血管再通率、病死率、MACE、顱內出血、非顱內出血事件方面，均劣于其他溶栓藥物。此外，國產 rhTNK-tPA 可能會是未來具有良好應用前景的溶栓藥物，應開展高質量、大樣本的 RCT 進一步驗證國產 rhTNK-tPA 的療效。
