引用本文： 吳超君, 繆晶, 張昕童, 申秀紅, 朱金星, 劉扣英. 成人植入式靜脈輸液港相關感染危險因素的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(2): 156-162. doi: 10.7507/1672-2531.201707075 復制
完全植入式靜脈輸液裝置（totally implantable venous access device，TIVAD）最常見的并發癥是輸液港相關感染，可導致 46.2% 的港體拔除、住院時間延長、費用增加、死亡率和發病率上升等[1-4]。目前預防中心靜脈導管感染的方法包括植入導管保持無菌原則[5]、尿激酶沖管、每 15 天更換敷料等[6, 7]，但國內外均缺乏預防輸液港感染的有效措施。有效識別 TIVAD 患者發生輸液港相關感染的危險因素有利于風險預測、保障治療的延續性、提高患者滿意度、改善預后等。本研究系統評價影響成人 TIVAD 相關感染的危險因素，以期為臨床制定有針對性的預防措施提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
使用 TIVAD 的腫瘤患者，年齡≥18 歲。
1.1.3 暴露因素
可能與靜脈輸液港感染相關的所有危險或影響因素。
1.1.4 結局指標
輸液港相關感染發生率，即發生輸液港相關感染的患者例數占本組總例數的比例。輸液港相關感染診斷依據我國現行或國際公認的臨床診斷標準。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 分析 TIVAD 并發癥的危險因素（但無法確定是否與輸液港感染相關的因素）；③ TIVAD 患者占總樣本量的比例不足 50%；④ 摘要信息不全且未能獲取原文，無法提取有效信息的研究；⑤ 二次研究、動物研究等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CINAHL、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集有關成人 TIVAD 相關感染危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 4 月。同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：risk factor、catheter-related infection、central venous catheter、catheter、indwelling、determinant、infection、port、TIVAD。中文檢索詞包括：輸液港、感染、危險因素、影響因素、決定因素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（吳超君，繆晶）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（劉扣英）協助解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區及發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 各研究病例與對照或暴露與非暴露例數。④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（吳超君，繆晶）獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[8]對納入研究進行偏倚風險評價。當評價結果存在分歧時，通過討論或由第三方（劉扣英）協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。數據為二分類變量時，病例-對照研究采用比值比（OR），隊列研究采用相對危險度（RR）作為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[9]。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 10 159 篇，經逐層篩選，最終納入 13 個研究[10-22]，包括 9 166 例患者。其中，12 個研究為回顧性隊列研究[10-12, 14-22]，1 個為病例-對照研究[13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 每月導管使用時間長短
共納入 2 個研究[12, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，每月導管使用時間越長，TIVAD 感染發生的風險更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.001］（圖 2）。
圖2
每月導管使用時間長短與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.2 是否住院患者
共納入 6 個研究[10, 11, 14, 16, 21, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與非住院患者相比，住院患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.53，95%CI（1.68，3.81），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
住院與否與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.3 是否姑息化療
共納入 6 個研究[10, 11, 15-17, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與非姑息化療相比，姑息化療患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.71，95%CI（1.77，4.15），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
是否采用姑息化療與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.4 是否使用腸外營養
共納入 3 個研究[12, 18, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與未使用腸外營養相比，使用腸外營養患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=3.89，95%CI（2.37，6.40），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
是否采用腸外營養與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.5 是否中性粒細胞減少
共納入 3 個研究[14, 18, 21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，中心粒細胞減少與非減少相比，TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.20，95%CI（1.30，3.72），P=0.003］（圖 6）。
圖6
中性粒細胞是否減少與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.6 腫瘤類型
共納入 6 個研究[10, 11, 14-17]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與實體瘤相比，血液系統惡性腫瘤患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=3.54，95%CI（2.03，6.17），P<0.000 01］（圖 7）。
圖7
腫瘤類型與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.7 描述性分析
因 Lee 等[13]的研究為病例-對照研究，與其他納入研究在研究設計上明顯不同，故我們未對此研究結果進行合并分析，僅描述了此研究的結果：196 例（病例 66 例，對照 130 例）實質性腫瘤患者發生 TIVAD 相關感染的影響因素包括：每月導管使用時間、原發性胃腸癌、近期輸血史等。
2.3.8 其它危險因素
納入研究還比較了性別、年齡、穿刺部位、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分等其它 43 項可能與輸液港感染相關的危險因素。本次 Meta 分析結果顯示，這些因素與輸液港感染發生之間的相關性均沒有統計學意義。
3 討論
TIVAD 可提供長期靜脈通道以便輸注化療藥物、營養液及重復采血，廣泛應用于臨床。其感染并發癥的處理日漸成為臨床工作的重點。TIVAD 維持期間是否遵循無菌技術、患者自身免疫狀態及輸注藥液種類等均可能影響 TIVAD 相關感染的發生。靜脈導管感染與導管表面生物膜形成有關，且大部分感染源來自置管周圍皮膚微生物區[23]。有研究表明重復插針會引起導管內生物膜的形成[24]。每月輸液港使用時間越長，重復插針次數就越多，如果周圍皮膚未保持無菌狀態，導管定植菌則會由港體游走至導管尖端[25-27]。接受姑息化療者通常需間斷性使用靜脈通道輸液，從而增加插針頻次導致定植菌的感染。同樣，住院患者由于免疫力低下容易誘發醫源性感染。
導管維護環節的污染也會形成輸液港相關感染。眾所周知，腸外營養的應用會使外科手術以及 ICU 患者更易發生感染，但對癌癥患者影響還未形成定論。有研究顯示，接受腸外營養患者比不接受者發生輸液港相關感染的幾率高 6 倍[22]，其主要原因是腸外營養液可為細菌繁殖生長提供良好的環境，并能促進細菌和假絲酵母菌形成多糖-蛋白質復合物定植于導管，導致感染發生，同時營養液的組成成分或溶液會一定程度上產生免疫抑制[28-30]。中性粒細胞的減少會誘發腸道菌群的遷徙，加快微生物在血流中的傳播速度，間接增加輸液港導管細菌定植的危險[14]。血液系統惡性腫瘤患者通常會有中性粒細胞減少、免疫抑制的癥狀，并且需要反復多次化療和使用輸液港，這些因素使該類人群比實體瘤患者更易并發輸液港感染[31, 32]。以上研究的結論均與本系統評價結論一致。
本研究存在一定的局限性：① 部分研究可利用數據缺失，導致分析時無法整合，一定程度上影響結果的可信度；② 僅檢索公開發表的中英文文獻，可能存在發表偏倚；③ 納入研究均為回顧性的隊列研究，且方法學質量不高，可導致結果存在一定偏倚；④ 納入研究中僅有 7 個研究地點是中國，需結合本土臨床現狀來使用本研究結果。
綜上所述，導管每月使用時間長、住院治療、姑息化療、腸外營養、中性粒細胞減少及血液系統惡性腫瘤是成人植入式靜脈輸液港相關感染的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
完全植入式靜脈輸液裝置（totally implantable venous access device，TIVAD）最常見的并發癥是輸液港相關感染，可導致 46.2% 的港體拔除、住院時間延長、費用增加、死亡率和發病率上升等[1-4]。目前預防中心靜脈導管感染的方法包括植入導管保持無菌原則[5]、尿激酶沖管、每 15 天更換敷料等[6, 7]，但國內外均缺乏預防輸液港感染的有效措施。有效識別 TIVAD 患者發生輸液港相關感染的危險因素有利于風險預測、保障治療的延續性、提高患者滿意度、改善預后等。本研究系統評價影響成人 TIVAD 相關感染的危險因素，以期為臨床制定有針對性的預防措施提供依據。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究和回顧性隊列研究。
1.1.2 研究對象
使用 TIVAD 的腫瘤患者，年齡≥18 歲。
1.1.3 暴露因素
可能與靜脈輸液港感染相關的所有危險或影響因素。
1.1.4 結局指標
輸液港相關感染發生率，即發生輸液港相關感染的患者例數占本組總例數的比例。輸液港相關感染診斷依據我國現行或國際公認的臨床診斷標準。
1.1.5 排除標準
① 非中、英文文獻；② 分析 TIVAD 并發癥的危險因素（但無法確定是否與輸液港感染相關的因素）；③ TIVAD 患者占總樣本量的比例不足 50%；④ 摘要信息不全且未能獲取原文，無法提取有效信息的研究；⑤ 二次研究、動物研究等。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、CINAHL、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 數據庫，搜集有關成人 TIVAD 相關感染危險因素的病例-對照研究和隊列研究，檢索時限均為建庫至 2017 年 4 月。同時追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。英文檢索詞包括：risk factor、catheter-related infection、central venous catheter、catheter、indwelling、determinant、infection、port、TIVAD。中文檢索詞包括：輸液港、感染、危險因素、影響因素、決定因素。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者（吳超君，繆晶）獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方（劉扣英）協助解決，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。資料提取內容主要包括：① 納入研究的基本信息，包括第一作者、研究地區及發表時間；② 研究對象的基線特征，包括樣本、年齡；③ 各研究病例與對照或暴露與非暴露例數。④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者（吳超君，繆晶）獨立使用渥太華紐卡斯爾量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[8]對納入研究進行偏倚風險評價。當評價結果存在分歧時，通過討論或由第三方（劉扣英）協助解決。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。數據為二分類變量時，病例-對照研究采用比值比（OR），隊列研究采用相對危險度（RR）作為效應分析統計量。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析[9]。Meta 分析的水準設為 α=0.05。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢出相關文獻 10 159 篇，經逐層篩選，最終納入 13 個研究[10-22]，包括 9 166 例患者。其中，12 個研究為回顧性隊列研究[10-12, 14-22]，1 個為病例-對照研究[13]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：PubMed（
2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 Meta 分析結果
2.3.1 每月導管使用時間長短
共納入 2 個研究[12, 19]。固定效應模型 Meta 分析結果顯示，每月導管使用時間越長，TIVAD 感染發生的風險更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.001］（圖 2）。
圖2
每月導管使用時間長短與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.2 是否住院患者
共納入 6 個研究[10, 11, 14, 16, 21, 22]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與非住院患者相比，住院患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.53，95%CI（1.68，3.81），P<0.000 01］（圖 3）。
圖3
住院與否與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.3 是否姑息化療
共納入 6 個研究[10, 11, 15-17, 20]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與非姑息化療相比，姑息化療患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.71，95%CI（1.77，4.15），P<0.000 01］（圖 4）。
圖4
是否采用姑息化療與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.4 是否使用腸外營養
共納入 3 個研究[12, 18, 19]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與未使用腸外營養相比，使用腸外營養患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=3.89，95%CI（2.37，6.40），P<0.000 01］（圖 5）。
圖5
是否采用腸外營養與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.5 是否中性粒細胞減少
共納入 3 個研究[14, 18, 21]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，中心粒細胞減少與非減少相比，TIVAD 感染發生的風險更高［RR=2.20，95%CI（1.30，3.72），P=0.003］（圖 6）。
圖6
中性粒細胞是否減少與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.6 腫瘤類型
共納入 6 個研究[10, 11, 14-17]。隨機效應模型 Meta 分析結果顯示，與實體瘤相比，血液系統惡性腫瘤患者 TIVAD 感染發生的風險更高［RR=3.54，95%CI（2.03，6.17），P<0.000 01］（圖 7）。
圖7
腫瘤類型與 TIVAD 相關感染關系的 Meta 分析
2.3.7 描述性分析
因 Lee 等[13]的研究為病例-對照研究，與其他納入研究在研究設計上明顯不同，故我們未對此研究結果進行合并分析，僅描述了此研究的結果：196 例（病例 66 例，對照 130 例）實質性腫瘤患者發生 TIVAD 相關感染的影響因素包括：每月導管使用時間、原發性胃腸癌、近期輸血史等。
2.3.8 其它危險因素
納入研究還比較了性別、年齡、穿刺部位、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分等其它 43 項可能與輸液港感染相關的危險因素。本次 Meta 分析結果顯示，這些因素與輸液港感染發生之間的相關性均沒有統計學意義。
3 討論
TIVAD 可提供長期靜脈通道以便輸注化療藥物、營養液及重復采血，廣泛應用于臨床。其感染并發癥的處理日漸成為臨床工作的重點。TIVAD 維持期間是否遵循無菌技術、患者自身免疫狀態及輸注藥液種類等均可能影響 TIVAD 相關感染的發生。靜脈導管感染與導管表面生物膜形成有關，且大部分感染源來自置管周圍皮膚微生物區[23]。有研究表明重復插針會引起導管內生物膜的形成[24]。每月輸液港使用時間越長，重復插針次數就越多，如果周圍皮膚未保持無菌狀態，導管定植菌則會由港體游走至導管尖端[25-27]。接受姑息化療者通常需間斷性使用靜脈通道輸液，從而增加插針頻次導致定植菌的感染。同樣，住院患者由于免疫力低下容易誘發醫源性感染。
導管維護環節的污染也會形成輸液港相關感染。眾所周知，腸外營養的應用會使外科手術以及 ICU 患者更易發生感染，但對癌癥患者影響還未形成定論。有研究顯示，接受腸外營養患者比不接受者發生輸液港相關感染的幾率高 6 倍[22]，其主要原因是腸外營養液可為細菌繁殖生長提供良好的環境，并能促進細菌和假絲酵母菌形成多糖-蛋白質復合物定植于導管，導致感染發生，同時營養液的組成成分或溶液會一定程度上產生免疫抑制[28-30]。中性粒細胞的減少會誘發腸道菌群的遷徙，加快微生物在血流中的傳播速度，間接增加輸液港導管細菌定植的危險[14]。血液系統惡性腫瘤患者通常會有中性粒細胞減少、免疫抑制的癥狀，并且需要反復多次化療和使用輸液港，這些因素使該類人群比實體瘤患者更易并發輸液港感染[31, 32]。以上研究的結論均與本系統評價結論一致。
本研究存在一定的局限性：① 部分研究可利用數據缺失，導致分析時無法整合，一定程度上影響結果的可信度；② 僅檢索公開發表的中英文文獻，可能存在發表偏倚；③ 納入研究均為回顧性的隊列研究，且方法學質量不高，可導致結果存在一定偏倚；④ 納入研究中僅有 7 個研究地點是中國，需結合本土臨床現狀來使用本研究結果。
綜上所述，導管每月使用時間長、住院治療、姑息化療、腸外營養、中性粒細胞減少及血液系統惡性腫瘤是成人植入式靜脈輸液港相關感染的危險因素。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
