引用本文： 白敏, 楊雪, 童翔, 劉思彤, 王東光, 范紅. 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與血漿YKL-40 水平相關性的 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(4): 354-358. doi: 10.7507/1672-2531.201710056 復制
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種臨床常見的呼吸睡眠疾病。患者出現反復呼吸暫停，導致間歇低氧，從而激活內皮細胞損傷，是心血管疾病發生和發展的關鍵步驟。目前證據表明，炎癥過程、氧化應激和內皮功能障礙在 OSAHS 血管并發癥的發生中起著重要作用[1]。甲殼質酶蛋白（YKL-40）為 CHI3L1 基因編碼的產物，又稱人類軟骨糖蛋白-39，是一種肝素與幾丁質結合糖蛋白，相對分子質量為 40 kDa[2]。既往研究表明，YKL-40 參與了血管的損傷及修復過程，與動脈粥樣硬化等內皮功能障礙性疾病高度相關。另外 YKL-40 水平作為系統炎癥指標，與哮喘及其他肺部炎癥、組織損傷和氣道重塑相關疾病等也密切相關[3, 4]。一些研究認為 YKL-40 可能也參與了 OSAHS 的發病過程[5]，但目前尚無統一結論。故本文采用 Meta 分析評價 YKL-40 在 OSAHS 患者中的表達水平及其相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡>18 歲，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 暴露因素
血漿 YKL-40 水平。病例組為 OSAHS 患者［睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5 次/h］，對照組為非 OSAHS 患者（AHI<5 次/h）及健康成人人群。根據 AHI 情況將病例組進一步分為：輕-中癥組（5 次/h≤AHI<30 次/h）和重癥組（AHI≥30 次/h）。所有研究對象都采用多導睡眠監測（PSG）檢測。
1.1.4 結局指標
OSAHS 與血漿 YKL-40 水平的相關性。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏病例組和對照組來源的研究；③ 無法獲取全文、缺乏原始數據或缺失其他關鍵信息者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、MEDLINE、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，同時輔以 Google 學術檢索等，搜集 OSAHS 與血漿 YKL-40 水平相關的病例-對照研究，檢索時間均為建庫至 2017 年 4 月。英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、OSA、OSAHS、YKL-40、CHI3L1、glycoprotein gp 39、chitinase-3-like-1；中文檢索詞包括：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、睡眠呼吸暫停、甲殼質酶蛋白、人類軟骨糖蛋白-39、肝素結合蛋白、幾丁質酶-3 樣蛋白 1。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻，用預先設計好的數據提取表提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三人意見后討論解決。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，在排除與研究對象無關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取的信息及數據內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、國家（地區）、種族；② 研究對象的基線特征：各組樣本數、患者性別、年齡、AHI；③ 病例組與對照組的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：血漿 YKL-40 水平和檢測方法等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。因納入研究的測量單位不同，計量資料采用標準均數差（standard mean difference，SMD）與 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準設為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若納入研究結果間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析, 若納入研究結果間存在統計學異質性, 則進一步分析異質性來源，按不同人種和疾病嚴重程度進行亞組分析。如仍不能確定異質性來源時，謹慎采用隨機效應模型進行 Meta 分析或采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 108 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個研究[6-10]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
Meta 分析結果顯示，血漿 YKL-40 在 OSAHS 患者中明顯升高，差異有統計學意義［SMD=1.20，95%CI（0.33，2.06），P=0.007］。不同人種的亞組分析結果顯示，在亞洲人群中，OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平與對照人群血漿 YKL-40 水平差異有統計學意義，OSAHS 患者表達更高［SMD=1.79，95%CI（0.83，2.75），P=0.000 2］（圖 2）。
輕-中癥與重癥組 OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平比較結果顯示，輕癥 OSAHS 患者的血漿 YKL-40 水平更低［SMD=–0.83，95%CI（–1.46，–0.19），P=0.01］。（圖 3）。
圖2
OSAHS 組與對照組血漿 YKL-40 水平比較的 Meta 分析
圖3
輕-中癥與重癥組 OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平比較的 Meta 分析
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個研究后重新進行 Meta 分析，結果仍顯示血漿 YKL-40 在 OSAHS 患者中明顯升高，且重癥組高于輕-中癥組，Meta 分析結果較穩定。
3 討論
OSAHS 是一種常見的睡眠呼吸紊亂疾病。反復的呼吸暫停可導致血管內皮功能障礙，并引起大量的炎癥因子釋放。有研究表明，在 OSAHS 患者中，血漿 C-反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）等經典的細胞炎癥因子較對照組明顯升高[10]。大量釋放的炎癥因子還可加重血管內皮功能障礙，最終可導致動脈粥樣硬化的發生[11]。
YKL-40 是一種主要合成于中晚幼粒細胞中的糖蛋白，儲存在成熟的中性粒細胞中，細胞受到刺激時被釋放出來[12]。血漿 YKL-40 在肺炎鏈球菌菌血癥、哮喘、肺結節病、類風濕關節炎（RA）等自身免疫性疾病患者中均有升高[10]。它不僅是哮喘（或氣道高反應性）和肺功能下降的生物標志物之一，參與了肺組織的炎癥損傷和重塑[13, 14]，還與動脈粥樣硬化性疾病發生相關[5]。缺血性卒中、心肌梗死、冠心病、充血性心力衰竭等疾病的高發風險均與血漿 YKL-40 水平有關[15-20]。
本研究共納入 5 個病例-對照研究，共 755 例。Meta 分析結果顯示 OSAHS 患者中的血漿 YKL-40 水平較非 OSAHS 患者及健康成人明顯升高，并且輕-中癥組低于重癥組，提示血漿 YKL-40 水平和疾病嚴重程度相關。但在不同人種亞組分析中，結果顯示高加索人種的 YKL-40 水平在 OSAHS 患者和非患者中差異無統計學意義；而在亞洲人種 OSAHS 患者中 YKL-40 水平明顯升高，提示 YKL-40 水平可能與基因多態性相關。但限于納入的高加索人群研究數量較少，其是否與基因多態性相關，尚待進一步的研究證實。本次 Meta 分析納入研究間的異質性稍大，我們認為異質性可能來源于：① Bakirci 等[8]研究中血漿 YKL-40 水平的測量單位采用 pg/mL，而其余 4 個研究[6, 7, 9, 10]均采用 ng/mL 表示；② 各中心 YKL-40 檢測儀器不一，采用來自不同廠家和型號的機器；③ 杭燕萍等[10]研究中對重癥 OSAS 患者劃分標準為 AHI≥40 次/h，有別于其他 4 個研究[6-9]；④ 不同納入研究的樣本量存在差異。
本研究的局限性：① 由于檢索條件限制，可能存在漏檢，檢索到的文章可能存在一定的發表偏倚，且納入研究數量較少，無法進行發表偏倚檢測；② 納入研究的對照組包含有健康成人及其他非 OSAHS 患病者，未能很好地控制混雜因素，可能存在一定的選擇性偏倚；③ 納入研究的分組標準不同、YKL-40 測量儀器及測量結果不一，可能對結果造成偏倚。
本研究提示 YKL-40 可能在 OSAHS 的發病機制中發揮重要作用，且其可能是一個對評價疾病嚴重程度有潛在價值的臨床指標。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需更多研究進一步驗證。
阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是一種臨床常見的呼吸睡眠疾病。患者出現反復呼吸暫停，導致間歇低氧，從而激活內皮細胞損傷，是心血管疾病發生和發展的關鍵步驟。目前證據表明，炎癥過程、氧化應激和內皮功能障礙在 OSAHS 血管并發癥的發生中起著重要作用[1]。甲殼質酶蛋白（YKL-40）為 CHI3L1 基因編碼的產物，又稱人類軟骨糖蛋白-39，是一種肝素與幾丁質結合糖蛋白，相對分子質量為 40 kDa[2]。既往研究表明，YKL-40 參與了血管的損傷及修復過程，與動脈粥樣硬化等內皮功能障礙性疾病高度相關。另外 YKL-40 水平作為系統炎癥指標，與哮喘及其他肺部炎癥、組織損傷和氣道重塑相關疾病等也密切相關[3, 4]。一些研究認為 YKL-40 可能也參與了 OSAHS 的發病過程[5]，但目前尚無統一結論。故本文采用 Meta 分析評價 YKL-40 在 OSAHS 患者中的表達水平及其相關性。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
病例-對照研究。
1.1.2 研究對象
年齡>18 歲，其種族、國籍、性別不限。
1.1.3 暴露因素
血漿 YKL-40 水平。病例組為 OSAHS 患者［睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）≥5 次/h］，對照組為非 OSAHS 患者（AHI<5 次/h）及健康成人人群。根據 AHI 情況將病例組進一步分為：輕-中癥組（5 次/h≤AHI<30 次/h）和重癥組（AHI≥30 次/h）。所有研究對象都采用多導睡眠監測（PSG）檢測。
1.1.4 結局指標
OSAHS 與血漿 YKL-40 水平的相關性。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 缺乏病例組和對照組來源的研究；③ 無法獲取全文、缺乏原始數據或缺失其他關鍵信息者。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、MEDLINE、CNKI、WanFang Data 和 VIP 數據庫，同時輔以 Google 學術檢索等，搜集 OSAHS 與血漿 YKL-40 水平相關的病例-對照研究，檢索時間均為建庫至 2017 年 4 月。英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea hypopnea syndrome、OSA、OSAHS、YKL-40、CHI3L1、glycoprotein gp 39、chitinase-3-like-1；中文檢索詞包括：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、睡眠呼吸暫停、甲殼質酶蛋白、人類軟骨糖蛋白-39、肝素結合蛋白、幾丁質酶-3 樣蛋白 1。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
1.3 文獻篩選和資料提取
由 2 位研究者獨立篩選文獻，用預先設計好的數據提取表提取數據并進行交叉核對，如果意見不一致，則征求第三人意見后討論解決。文獻篩選時首先閱讀標題和摘要，在排除與研究對象無關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。提取的信息及數據內容主要包括：① 納入研究的基本信息：第一作者、發表時間、國家（地區）、種族；② 研究對象的基線特征：各組樣本數、患者性別、年齡、AHI；③ 病例組與對照組的具體細節；④ 偏倚風險評價的關鍵要素；⑤ 所關注的結局指標和結果測量數據：血漿 YKL-40 水平和檢測方法等。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 位研究者采用紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）評價病例-對照研究的偏倚風險。
1.5 統計分析
采用 RevMan 5.3 軟件進行 Meta 分析。因納入研究的測量單位不同，計量資料采用標準均數差（standard mean difference，SMD）與 95%CI 表示。納入研究結果間的異質性采用 χ2 檢驗進行分析（檢驗水準設為 α=0.1），同時結合 I2 定量判斷異質性的大小。若納入研究結果間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行 Meta 分析, 若納入研究結果間存在統計學異質性, 則進一步分析異質性來源，按不同人種和疾病嚴重程度進行亞組分析。如仍不能確定異質性來源時，謹慎采用隨機效應模型進行 Meta 分析或采用描述性分析。Meta 分析的檢驗水準設為 α=0.05。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 108 篇，經逐層篩選后，最終納入 5 個研究[6-10]。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征
納入研究的基本特征見表 1。
表1
納入研究的基本特征
2.3 納入研究的偏倚風險評價結果
納入研究的偏倚風險評價結果見表 2。
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.4 Meta 分析結果
Meta 分析結果顯示，血漿 YKL-40 在 OSAHS 患者中明顯升高，差異有統計學意義［SMD=1.20，95%CI（0.33，2.06），P=0.007］。不同人種的亞組分析結果顯示，在亞洲人群中，OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平與對照人群血漿 YKL-40 水平差異有統計學意義，OSAHS 患者表達更高［SMD=1.79，95%CI（0.83，2.75），P=0.000 2］（圖 2）。
輕-中癥與重癥組 OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平比較結果顯示，輕癥 OSAHS 患者的血漿 YKL-40 水平更低［SMD=–0.83，95%CI（–1.46，–0.19），P=0.01］。（圖 3）。
圖2
OSAHS 組與對照組血漿 YKL-40 水平比較的 Meta 分析
圖3
輕-中癥與重癥組 OSAHS 患者血漿 YKL-40 水平比較的 Meta 分析
2.5 敏感性分析
逐一剔除單個研究后重新進行 Meta 分析，結果仍顯示血漿 YKL-40 在 OSAHS 患者中明顯升高，且重癥組高于輕-中癥組，Meta 分析結果較穩定。
3 討論
OSAHS 是一種常見的睡眠呼吸紊亂疾病。反復的呼吸暫停可導致血管內皮功能障礙，并引起大量的炎癥因子釋放。有研究表明，在 OSAHS 患者中，血漿 C-反應蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）等經典的細胞炎癥因子較對照組明顯升高[10]。大量釋放的炎癥因子還可加重血管內皮功能障礙，最終可導致動脈粥樣硬化的發生[11]。
YKL-40 是一種主要合成于中晚幼粒細胞中的糖蛋白，儲存在成熟的中性粒細胞中，細胞受到刺激時被釋放出來[12]。血漿 YKL-40 在肺炎鏈球菌菌血癥、哮喘、肺結節病、類風濕關節炎（RA）等自身免疫性疾病患者中均有升高[10]。它不僅是哮喘（或氣道高反應性）和肺功能下降的生物標志物之一，參與了肺組織的炎癥損傷和重塑[13, 14]，還與動脈粥樣硬化性疾病發生相關[5]。缺血性卒中、心肌梗死、冠心病、充血性心力衰竭等疾病的高發風險均與血漿 YKL-40 水平有關[15-20]。
本研究共納入 5 個病例-對照研究，共 755 例。Meta 分析結果顯示 OSAHS 患者中的血漿 YKL-40 水平較非 OSAHS 患者及健康成人明顯升高，并且輕-中癥組低于重癥組，提示血漿 YKL-40 水平和疾病嚴重程度相關。但在不同人種亞組分析中，結果顯示高加索人種的 YKL-40 水平在 OSAHS 患者和非患者中差異無統計學意義；而在亞洲人種 OSAHS 患者中 YKL-40 水平明顯升高，提示 YKL-40 水平可能與基因多態性相關。但限于納入的高加索人群研究數量較少，其是否與基因多態性相關，尚待進一步的研究證實。本次 Meta 分析納入研究間的異質性稍大，我們認為異質性可能來源于：① Bakirci 等[8]研究中血漿 YKL-40 水平的測量單位采用 pg/mL，而其余 4 個研究[6, 7, 9, 10]均采用 ng/mL 表示；② 各中心 YKL-40 檢測儀器不一，采用來自不同廠家和型號的機器；③ 杭燕萍等[10]研究中對重癥 OSAS 患者劃分標準為 AHI≥40 次/h，有別于其他 4 個研究[6-9]；④ 不同納入研究的樣本量存在差異。
本研究的局限性：① 由于檢索條件限制，可能存在漏檢，檢索到的文章可能存在一定的發表偏倚，且納入研究數量較少，無法進行發表偏倚檢測；② 納入研究的對照組包含有健康成人及其他非 OSAHS 患病者，未能很好地控制混雜因素，可能存在一定的選擇性偏倚；③ 納入研究的分組標準不同、YKL-40 測量儀器及測量結果不一，可能對結果造成偏倚。
本研究提示 YKL-40 可能在 OSAHS 的發病機制中發揮重要作用，且其可能是一個對評價疾病嚴重程度有潛在價值的臨床指標。受納入研究的數量和質量限制，上述結論尚需更多研究進一步驗證。
