引用本文: 陳平鈺, 李洪超, 馬愛霞. 艾爾巴韋/格拉瑞韋片治療基因 1b 型慢性丙型肝炎的經濟學評價. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(12): 1352-1358. doi: 10.7507/1672-2531.201805080 復制
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引發。世界范圍內 CHC 患者數量約為 7 100 萬,每年約有 40 萬患者死于 CHC 導致的肝硬化及肝癌[1]。中國 CHC 患者數量在 1 000 萬左右,為世界上 CHC 患者數量最多的國家[2]。HCV 目前可至少分為 6 個基因型及多個亞型,不同地區和人種之間 HCV 基因型分布存在較大差異,其中中國人群主要為基因 1b 型 HCV 感染[2]。CHC 慢性遷延引發肝硬化、肝癌等肝臟終末端疾病,給家庭和社會帶來沉重疾病負擔。有數據顯示,2012 年中國丙型肝炎患者住院費用中位數為 8 212.20 元,其中藥品費用占到 61.1%[3]。
目前中國 CHC 患者的標準治療方案為聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)聯合利巴韋林(ribavirin,RBV),即 PR 治療方案。傳統的 PR 方案采用皮下注射,給藥依從性差、不良反應較多、有效率較低。近些年直接抗病毒藥物(direct anti-virus agent,DAA)陸續在中國上市,其中艾爾巴韋/格拉瑞韋片(商品名:擇必達)作為一種新型 DAA 組合制劑,采用口服給藥且有效率高于 90%,顯示出優異的有效性與安全性,但其價格也相應較高,對于中國患者的經濟性如何尚缺乏相應研究。因此,本研究對以上兩種治療方案進行衛生經濟學評價,為醫療管理決策者提供基于中國患者的藥物經濟學證據,為醫生和患者按需實施治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究角度與類型
本研究從醫療服務提供方角度出發,采用 Markov 模型法設計研究模型,利用文獻資料結合臨床專家意見調研,進行藥物經濟學研究。
1.2 目標人群與對照選擇
本研究模擬人群為中國成年 HCV 基因 1b 型初治 CHC 患者,符合中國丙型肝炎防治指南(2015 年更新版)中 CHC 診斷標準[2]:HCV 感染超過 6 個月,或有 6 個月以前的流行病學史,或發病日期不明;抗 HCV 及 HCV RNA 陽性,肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎;或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果進行綜合診斷。
由于合并肝硬化的患者治療效果和預后較差,本研究將患者按照是否合并肝硬化劃分為不同亞組。METAVIR 評分系統對患者肝組織纖維化分期評分為:F0 為無纖維化;F1 為匯管區纖維性擴大,但無纖維間隔形成;F2 為匯管區纖維性擴大,少數纖維間隔形成;F3 為多數纖維間隔形成,但無硬化結節;F4 為肝硬化。本研究將處于 F0~F3 期的患者定義為無肝硬化,處于 F4 期的患者定義為肝硬化。
由于 PR 治療方案仍為中國現階段的標準治療方案,因此本研究選擇 PR 治療方案作為本研究對照方案,藥物治療方案設計見表 1。

1.3 研究時限與方法
本研究時限設定為患者終身。采用 Excel 2010 軟件構建中國 CHC 患者治療的 Markov 模型,使用模型法模擬不同亞組患者不同治療方案的疾病進展過程,收集直接醫療成本,以質量調整生命年(quality adjusted life year,QALY)作為效用指標,通過成本-效用分析評估不同藥物治療方案給患者長期生存質量和疾病負擔帶來的影響,對成本和效用值采用 5% 的年貼現率[4]。
首先判斷是否具有成本更低、效用更高的優勢方案。如果沒有則進行增量分析,計算增量的成本-效用比,以 1~3 倍 2016 年中國人均 GDP(53 935 元/QALY~161 805 元/QALY)[5]為閾值,對不同方案的經濟性進行判斷,當增量成本-效用比小于 1 倍人均 GDP 時,認為方案非常具有經濟性。
采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。在單因素敏感性分析中,優先使用參數的 95%CI 作為參數的上下變動范圍,如無法獲得 95%CI,則以參數浮動±20% 作為變動范圍,考察單個參數變動對基礎分析結果的影響。在概率敏感性分析中,采用二階 Monte Carlo 模擬將模型迭代 1 000 次,考察所有參數在各自分布中變動時,基礎分析結果會發生怎樣的變化。
1.4 模型結構
CHC 的治療以患者獲得持續病毒學應答(sustained virological response,SVR)作為抗病毒治療目標,患者獲得 SVR 等同于治愈,以 SVR 率表示治療方案的有效率。本研究 Markov 模型結構如圖 1 所示,模型設置中包含的假設如下:

F0~F3_SVR:包含 F0_SVR、F1_SVR、F2_SVR、F3_SVR 狀態,表示無肝硬化患者獲得 SVR 后的狀態;F4_SVR:表示肝硬化患者獲得 SVR 后的狀態
① 所有患者只進行 1 次治療;② 肝硬化患者獲得 SVR 后有一定幾率逆轉到上一級肝纖維化狀態(F3_SVR)[6];③ 患者愈后第一年內存在一定幾率復發,復發的患者回到原疾病狀態;④ 肝硬化患者獲得 SVR 后仍然向肝臟終末端狀態轉歸,但轉歸概率降低;⑤ 關于死亡率的假設:處于所有狀態的患者均會發生全因死亡,普通人群全因死亡率根據國家統計局人口普查數據[7],F0~F2 的患者獲得 SVR 后死亡率與普通人群一致,F3 和 F4 的患者獲得 SVR 后死亡率為普通人群的 1.4 倍[8] ,F0~F4 狀態患者的死亡率為普通人群的 2.37 倍[9],失代償性肝硬化、肝癌、和進行肝移植的患者會按照相應狀態的死亡率計算額外死亡;⑥ F0~F2 的患者獲得 SVR 后不再額外發生醫療成本,F3 和 F4 的患者獲得 SVR 后醫療成本降低[10];⑦ 患者在使用藥物治療期間由于不良反應,假設其效用值較原本健康狀態發生一定程度下降,兩組治療方案分別使用相應乘數對原健康狀態效用值進行調整[11]。
1.5 初始人群
有 1 個納入 111 篇研究的 Meta 分析對 CHC 患者的肝纖維化進展比例進行分析,結果顯示處于 F0~F4 期的患者比例依次為 17%、35%、22%、14% 和 12%[12],本研究據此計算處于不同分期的 CHC 患者比例。有中國的大樣本真實世界研究結果顯示患者接受治療的平均年齡為 43.2 歲[13],本研究據此將進入模型患者的初始年齡設置為 45 歲。
1.6 參數設置與來源
參數基線值、分布設置及具體來源見表 2。不同治療方案的療效和復發率、狀態間年轉移概率、各狀態的年直接醫療成本及效用值均來源于已發表文獻。其中失代償性肝硬化和肝癌的死亡率無直接數據,需根據文獻研究數據[14]計算,計算公式為 p=1–exp(–rt),公式中 p 為隨訪期內事件發生概率,r 為事件瞬時發生率,t 為事件相應時間范圍[15]。每年直接醫療成本包括直接與肝臟疾病相關的實驗室檢查成本、儀器檢查成本、藥物治療成本和住院成本。各狀態的效用值主要源于一項包含中國大陸乙肝人口的研究,進而根據效用值和生存年數計算不同治療方案下患者所獲得的 QALYs。

2 結果
2.1 基礎分析結果
Markov 模型循環 60 個周期后,99.9% 的患者發生死亡,此時模型終止運行。本研究根據 Markov 模型每個循環周期末的患者生存比例,繪制患者生存曲線(圖 2)。隨著患者年齡增加,肝硬化患者的生存概率低于無肝硬化患者;同時,無論患者是否合并肝硬化,使用艾爾巴韋/格拉瑞韋片治療方案的患者生存率明顯高于使用 PR 方案的患者。

兩組方案的成本-效用分析結果見表 3。無論對于無肝硬化患者還是肝硬化患者,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于傳統的 PR 治療方案均為成本更低、效用更高的絕對優勢方案,且對肝硬化患者的經濟優勢更加明顯。

2.2 敏感性分析結果
2.2.1 單因素敏感性分析
本研究中對結果影響較大的參數主要為兩種治療方案的價格。單因素敏感性分析旋風圖見圖 3,圖中展示了影響最大的前十位參數。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
單因素敏感性分析結果與成本-效用分析結果一致,所有參數在設定的變化范圍內,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于 PR 方案始終為成本更低、效果更好的絕對優勢方案。
2.2.2 概率敏感性分析
增量成本-效用散點圖見圖 4。經過 1 000 次迭代,對于無肝硬化患者,當支付意愿設定為 161 805 元(3 倍中國人均 GDP)時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率為 99.8%;對于肝硬化患者,當支付意愿設定為 161 805 元時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率為 100%。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
成本-效果可接受曲線見圖 5。當閾值從 0 增加到 161 805 元時,無論患者是否合并肝硬化,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率均幾乎為 100%。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
概率敏感性分析的結果與成本-效用分析結果一致,均認為艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案更具有經濟性。
3 討論
在 DAAs 在中國上市之前,PR 方案一直是中國 CHC 患者的標準治療方案,但其有效率低、療程長、不良反應較多且需要注射給藥,導致中國許多患者(特別是肝硬化患者)依從性低或退出而失去治療機會[28]。DAAs 治療 CHC 療效顯著、療程短、不良反應少且采用口服給藥途徑,從 2017 年至今,包括艾爾巴韋/格拉瑞韋片在內的 DAAs 在中國陸續上市或即將上市,這無疑為廣大的中國 CHC 患者開創了治療的新局面。
本研究構建 Markov 模型比較艾爾巴韋/格拉瑞韋片和 PR 兩種治療方案對于中國成年 HCV 基因 1b 型初治 CHC 患者的長期成本與效用,顯示:① 無論患者是否合并肝硬化,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于傳統的 PR 方案,均為優勢方案,且艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案對于肝硬化患者的經濟優勢更加明顯;② 敏感性分析結果提示成本-效用分析結果非常穩定,在現有中國閾值范圍內,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率幾乎為 100%。同時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案與 PR 方案、其他 DAAs 相比,其不良反應發生率更低[29],且服藥方式更簡單(每天口服一片),對于廣大中國 CHC 患者來說是一種安全、有效、經濟的治療方案。
結合本研究分析結果,從支付方決策角度出發,盡管目前艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案價格高于傳統的 PR 方案,但由于其療效顯著,很大程度上提高了 CHC 患者的生存質量,而使用 PR 方案的患者轉歸更差,使得患者后期醫療費用顯著增長,故長期來看,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案很大程度地節約了國家醫保基金支出。此外,艾爾巴韋/格拉瑞韋片治療方案采用目前定價已有較高的經濟性,鑒于其進入醫保目錄后價格可能下降,屆時其經濟性更加明顯。目前現實中經濟能力差的患者常通過各種非正常渠道從印度、尼泊爾等國購買藥物,而這種不規范的行為會帶來各種醫學、法律和社會風險[28]。故我們建議,盡快將艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案納入醫保目錄,使中國廣大 CHC 患者的生存質量得到提高,社會和醫療成本將得以節約。
慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C,CHC)由丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染引發。世界范圍內 CHC 患者數量約為 7 100 萬,每年約有 40 萬患者死于 CHC 導致的肝硬化及肝癌[1]。中國 CHC 患者數量在 1 000 萬左右,為世界上 CHC 患者數量最多的國家[2]。HCV 目前可至少分為 6 個基因型及多個亞型,不同地區和人種之間 HCV 基因型分布存在較大差異,其中中國人群主要為基因 1b 型 HCV 感染[2]。CHC 慢性遷延引發肝硬化、肝癌等肝臟終末端疾病,給家庭和社會帶來沉重疾病負擔。有數據顯示,2012 年中國丙型肝炎患者住院費用中位數為 8 212.20 元,其中藥品費用占到 61.1%[3]。
目前中國 CHC 患者的標準治療方案為聚乙二醇干擾素(pegylated interferon,Peg-IFN)聯合利巴韋林(ribavirin,RBV),即 PR 治療方案。傳統的 PR 方案采用皮下注射,給藥依從性差、不良反應較多、有效率較低。近些年直接抗病毒藥物(direct anti-virus agent,DAA)陸續在中國上市,其中艾爾巴韋/格拉瑞韋片(商品名:擇必達)作為一種新型 DAA 組合制劑,采用口服給藥且有效率高于 90%,顯示出優異的有效性與安全性,但其價格也相應較高,對于中國患者的經濟性如何尚缺乏相應研究。因此,本研究對以上兩種治療方案進行衛生經濟學評價,為醫療管理決策者提供基于中國患者的藥物經濟學證據,為醫生和患者按需實施治療方案提供參考。
1 資料與方法
1.1 研究角度與類型
本研究從醫療服務提供方角度出發,采用 Markov 模型法設計研究模型,利用文獻資料結合臨床專家意見調研,進行藥物經濟學研究。
1.2 目標人群與對照選擇
本研究模擬人群為中國成年 HCV 基因 1b 型初治 CHC 患者,符合中國丙型肝炎防治指南(2015 年更新版)中 CHC 診斷標準[2]:HCV 感染超過 6 個月,或有 6 個月以前的流行病學史,或發病日期不明;抗 HCV 及 HCV RNA 陽性,肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎;或根據癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結果進行綜合診斷。
由于合并肝硬化的患者治療效果和預后較差,本研究將患者按照是否合并肝硬化劃分為不同亞組。METAVIR 評分系統對患者肝組織纖維化分期評分為:F0 為無纖維化;F1 為匯管區纖維性擴大,但無纖維間隔形成;F2 為匯管區纖維性擴大,少數纖維間隔形成;F3 為多數纖維間隔形成,但無硬化結節;F4 為肝硬化。本研究將處于 F0~F3 期的患者定義為無肝硬化,處于 F4 期的患者定義為肝硬化。
由于 PR 治療方案仍為中國現階段的標準治療方案,因此本研究選擇 PR 治療方案作為本研究對照方案,藥物治療方案設計見表 1。

1.3 研究時限與方法
本研究時限設定為患者終身。采用 Excel 2010 軟件構建中國 CHC 患者治療的 Markov 模型,使用模型法模擬不同亞組患者不同治療方案的疾病進展過程,收集直接醫療成本,以質量調整生命年(quality adjusted life year,QALY)作為效用指標,通過成本-效用分析評估不同藥物治療方案給患者長期生存質量和疾病負擔帶來的影響,對成本和效用值采用 5% 的年貼現率[4]。
首先判斷是否具有成本更低、效用更高的優勢方案。如果沒有則進行增量分析,計算增量的成本-效用比,以 1~3 倍 2016 年中國人均 GDP(53 935 元/QALY~161 805 元/QALY)[5]為閾值,對不同方案的經濟性進行判斷,當增量成本-效用比小于 1 倍人均 GDP 時,認為方案非常具有經濟性。
采用敏感性分析檢驗結果的穩定性。在單因素敏感性分析中,優先使用參數的 95%CI 作為參數的上下變動范圍,如無法獲得 95%CI,則以參數浮動±20% 作為變動范圍,考察單個參數變動對基礎分析結果的影響。在概率敏感性分析中,采用二階 Monte Carlo 模擬將模型迭代 1 000 次,考察所有參數在各自分布中變動時,基礎分析結果會發生怎樣的變化。
1.4 模型結構
CHC 的治療以患者獲得持續病毒學應答(sustained virological response,SVR)作為抗病毒治療目標,患者獲得 SVR 等同于治愈,以 SVR 率表示治療方案的有效率。本研究 Markov 模型結構如圖 1 所示,模型設置中包含的假設如下:

F0~F3_SVR:包含 F0_SVR、F1_SVR、F2_SVR、F3_SVR 狀態,表示無肝硬化患者獲得 SVR 后的狀態;F4_SVR:表示肝硬化患者獲得 SVR 后的狀態
① 所有患者只進行 1 次治療;② 肝硬化患者獲得 SVR 后有一定幾率逆轉到上一級肝纖維化狀態(F3_SVR)[6];③ 患者愈后第一年內存在一定幾率復發,復發的患者回到原疾病狀態;④ 肝硬化患者獲得 SVR 后仍然向肝臟終末端狀態轉歸,但轉歸概率降低;⑤ 關于死亡率的假設:處于所有狀態的患者均會發生全因死亡,普通人群全因死亡率根據國家統計局人口普查數據[7],F0~F2 的患者獲得 SVR 后死亡率與普通人群一致,F3 和 F4 的患者獲得 SVR 后死亡率為普通人群的 1.4 倍[8] ,F0~F4 狀態患者的死亡率為普通人群的 2.37 倍[9],失代償性肝硬化、肝癌、和進行肝移植的患者會按照相應狀態的死亡率計算額外死亡;⑥ F0~F2 的患者獲得 SVR 后不再額外發生醫療成本,F3 和 F4 的患者獲得 SVR 后醫療成本降低[10];⑦ 患者在使用藥物治療期間由于不良反應,假設其效用值較原本健康狀態發生一定程度下降,兩組治療方案分別使用相應乘數對原健康狀態效用值進行調整[11]。
1.5 初始人群
有 1 個納入 111 篇研究的 Meta 分析對 CHC 患者的肝纖維化進展比例進行分析,結果顯示處于 F0~F4 期的患者比例依次為 17%、35%、22%、14% 和 12%[12],本研究據此計算處于不同分期的 CHC 患者比例。有中國的大樣本真實世界研究結果顯示患者接受治療的平均年齡為 43.2 歲[13],本研究據此將進入模型患者的初始年齡設置為 45 歲。
1.6 參數設置與來源
參數基線值、分布設置及具體來源見表 2。不同治療方案的療效和復發率、狀態間年轉移概率、各狀態的年直接醫療成本及效用值均來源于已發表文獻。其中失代償性肝硬化和肝癌的死亡率無直接數據,需根據文獻研究數據[14]計算,計算公式為 p=1–exp(–rt),公式中 p 為隨訪期內事件發生概率,r 為事件瞬時發生率,t 為事件相應時間范圍[15]。每年直接醫療成本包括直接與肝臟疾病相關的實驗室檢查成本、儀器檢查成本、藥物治療成本和住院成本。各狀態的效用值主要源于一項包含中國大陸乙肝人口的研究,進而根據效用值和生存年數計算不同治療方案下患者所獲得的 QALYs。

2 結果
2.1 基礎分析結果
Markov 模型循環 60 個周期后,99.9% 的患者發生死亡,此時模型終止運行。本研究根據 Markov 模型每個循環周期末的患者生存比例,繪制患者生存曲線(圖 2)。隨著患者年齡增加,肝硬化患者的生存概率低于無肝硬化患者;同時,無論患者是否合并肝硬化,使用艾爾巴韋/格拉瑞韋片治療方案的患者生存率明顯高于使用 PR 方案的患者。

兩組方案的成本-效用分析結果見表 3。無論對于無肝硬化患者還是肝硬化患者,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于傳統的 PR 治療方案均為成本更低、效用更高的絕對優勢方案,且對肝硬化患者的經濟優勢更加明顯。

2.2 敏感性分析結果
2.2.1 單因素敏感性分析
本研究中對結果影響較大的參數主要為兩種治療方案的價格。單因素敏感性分析旋風圖見圖 3,圖中展示了影響最大的前十位參數。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
單因素敏感性分析結果與成本-效用分析結果一致,所有參數在設定的變化范圍內,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于 PR 方案始終為成本更低、效果更好的絕對優勢方案。
2.2.2 概率敏感性分析
增量成本-效用散點圖見圖 4。經過 1 000 次迭代,對于無肝硬化患者,當支付意愿設定為 161 805 元(3 倍中國人均 GDP)時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率為 99.8%;對于肝硬化患者,當支付意愿設定為 161 805 元時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率為 100%。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
成本-效果可接受曲線見圖 5。當閾值從 0 增加到 161 805 元時,無論患者是否合并肝硬化,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率均幾乎為 100%。

a:無肝硬化組;b:肝硬化組
概率敏感性分析的結果與成本-效用分析結果一致,均認為艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案更具有經濟性。
3 討論
在 DAAs 在中國上市之前,PR 方案一直是中國 CHC 患者的標準治療方案,但其有效率低、療程長、不良反應較多且需要注射給藥,導致中國許多患者(特別是肝硬化患者)依從性低或退出而失去治療機會[28]。DAAs 治療 CHC 療效顯著、療程短、不良反應少且采用口服給藥途徑,從 2017 年至今,包括艾爾巴韋/格拉瑞韋片在內的 DAAs 在中國陸續上市或即將上市,這無疑為廣大的中國 CHC 患者開創了治療的新局面。
本研究構建 Markov 模型比較艾爾巴韋/格拉瑞韋片和 PR 兩種治療方案對于中國成年 HCV 基因 1b 型初治 CHC 患者的長期成本與效用,顯示:① 無論患者是否合并肝硬化,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案相對于傳統的 PR 方案,均為優勢方案,且艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案對于肝硬化患者的經濟優勢更加明顯;② 敏感性分析結果提示成本-效用分析結果非常穩定,在現有中國閾值范圍內,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案具有經濟性的概率幾乎為 100%。同時,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案與 PR 方案、其他 DAAs 相比,其不良反應發生率更低[29],且服藥方式更簡單(每天口服一片),對于廣大中國 CHC 患者來說是一種安全、有效、經濟的治療方案。
結合本研究分析結果,從支付方決策角度出發,盡管目前艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案價格高于傳統的 PR 方案,但由于其療效顯著,很大程度上提高了 CHC 患者的生存質量,而使用 PR 方案的患者轉歸更差,使得患者后期醫療費用顯著增長,故長期來看,艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案很大程度地節約了國家醫保基金支出。此外,艾爾巴韋/格拉瑞韋片治療方案采用目前定價已有較高的經濟性,鑒于其進入醫保目錄后價格可能下降,屆時其經濟性更加明顯。目前現實中經濟能力差的患者常通過各種非正常渠道從印度、尼泊爾等國購買藥物,而這種不規范的行為會帶來各種醫學、法律和社會風險[28]。故我們建議,盡快將艾爾巴韋/格拉瑞韋片方案納入醫保目錄,使中國廣大 CHC 患者的生存質量得到提高,社會和醫療成本將得以節約。