近年來，真實世界研究日益得到重視。因其涉及患者資料，研究結果可能會對患者目前及未來權益與安全產生影響，故醫學倫理審查也需應用于真實世界臨床研究，同時應思考研究結論對患者產生結局影響的倫理性。本文描述了醫學倫理學的來源及如何應用于傳統臨床試驗；簡要介紹了真實世界研究的相關特性；探討了如何對真實世界研究進行醫學倫理學審查，以期促進真實世界研究的倫理學審查機制的完善，更好保護患者的權益與安全。
引用本文： 李洪, 魏來, 郭曉蕙, 吳久鴻, 姚晨, 孫鑫. 真實世界研究倫理審查初探. 中國循證醫學雜志, 2018, 18(11): 1198-1202. doi: 10.7507/1672-2531.201807145 復制
倫理學（ethics）由來已久。第一個完整的醫學研究倫理規范是 1964 年提出的赫爾辛基宣言（declaration of Helsinki）。這是醫學領域對臨床研究進行自我規范的重要基礎文件，它整合了 1947 年發布的紐倫堡條約（Nuremberg code）和 1948 年發布的日內瓦宣言（declaration of Geneva）的主要內容[1]。自 1975 年以來，赫爾辛基宣言進行了 5 次重大修訂。現有版本仍存許多有爭議的話題，這些分岐主要由于發達國家與發展中國家對社會及倫理問題認識存在區別。
赫爾辛基宣言對臨床研究的倫理規范進行了詳細定義。該宣言指出：臨床研究的主要目的是了解疾病病原及病理原因，改進預防、診斷及治療的程序。該宣言也指出，對于臨床研究參與者的健康考慮應高于對社會及科學的興趣[2]。以此為基礎，由國際協調會議（international conference of harmonization，ICH）在 1996 年發布了藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP），這是醫學臨床研究在倫理方面的又一重要規范。
GCP 主要是針對傳統臨床試驗，多為隨機對照設計。由于試驗條件控制嚴格，通常也稱為解釋性隨機對照試驗（explanatory randomized controlled trial，eRCT）。GCP 的重要之處在于：它是臨床研究設計、執行、記錄、報告在倫理和科學質量方面的最高國際標準[3]。GCP 對臨床研究的要求具有很詳細的描述。認真徹底地執行 GCP 可有效保證臨床研究參與者的安全、權益和健康。
GCP 最初建立的目的，是把美國、歐洲、日本的臨床研究放在統一標準下，便于認可在不同法規環境下各自的臨床研究數據。GCP 同時也考慮了加拿大、澳大利亞、北歐各國及世界衛生組織（WHO）在這方面的需求。WHO 也出版了有關 GCP 的指南，在內容上與 ICH 版本有類似之處，但其更注重醫學倫理學問題[4]。通過多年執行后，GCP 在傳統臨床試驗中的作用及價值已得到包括中國在內眾多國家的充分認可，已成為傳統臨床試驗的指導性文件。2018 年 7 月，中國發布《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）》，對中國藥物試驗提出了相關規范要求，包括特別提及的醫學倫理方面的問題及相關內容[5]。
eRCT 目前仍是醫學研究領域評價干預治療效應的金標準，主要用于藥物和醫療器械上市前的臨床評價，并成為獲準上市的關鍵證據[6]。但藥物和器械的安全性問題，尤其是嚴重罕見不良事件，難以通過 eRCT 完全暴露和發現。監管機構通常要求新藥或醫療器械上市后，需要在臨床真實醫療環境中，長期監測不良反應的發生。此外，臨床醫生在臨床實踐中對藥品或器械的應用可能也會發現新的適應癥。隨著醫療信息和數據技術的普及與應用，基于臨床醫療實踐的臨床觀察性研究逐漸增多，真實世界研究（real world study，RWS）日益受到廣泛關注[7]。
如何對真實世界研究進行醫學倫理學審查是目前亟待解決的關鍵問題之一，但相關研究較少。真實世界研究當中的倫理問題通常包括以下方面：① 知情同意；② 患者完全自主地參與；③ 研究透明度；④ 隱私及健康公平性問題（例如，是否選擇貧困地區的病患）；⑤ 由研究產生的資料保護權及使用權[8]。本文主要探討真實世界環境下藥品及器械研究方案的倫理審查問題。
1 真實世界研究
eRCT 通常通過隨機分組，達到已知和未知預后因素在試驗組和對照組的平衡，從而最大程度消除干預以外的其它因素對治療效應的影響。常規 eRCT 是在有 GCP 培訓和研究資質的醫療機構中進行的，最終進入研究的病患常經過嚴格挑選，旨在使各種條件等同且嚴格控制的情況下研究干預措施的治療效應。
與 eRCT 相比，RWS 旨在評估干預（如藥品）在實際醫療環境中使用的結果，包括實際有效性和安全性，以期為醫療衛生決策提供依據[9]。RWS 在設計上更多樣化，可以是前瞻性研究，也可是回顧性研究，或兩者結合；可以是觀察性研究，也可對干預進行隨機分配（如實用性隨機對照研究，pRCT）[10]。RWS 的資料來源也具有多樣性。除了前瞻性主動收集的數據外，還有既有的健康數據，如電子化和非電子化的病歷檔案、醫療保險的報銷檔案、常規體檢記錄、藥品不良事件自發報告等。此外，RWS 對入組患者也有相應納入排除標準，以保證目標人群的合理性（即能回答研究問題所覆蓋的人群）和準確性（即準確找到關注的人群）。
無論哪一種設計和數據，RWS 都涉及患者資料，有時涉及有限的患者資料（如 pRCT 數據），有時是大量患者信息（如醫療報告檔案）。這給 RWS 研究方案的審查帶來以下問題。① RWS 是否和 eRCT 一樣，在開展研究之前要接受醫學倫理學審查？② GCP 的要求是否適用于 RWS？③ 知情同意和個人信息去標識化如何處理？④ 研究結果若不符合預期，其結果是否應公開發表？⑤ 研究的注冊和公開發表。
2 針對藥物和器械真實世界研究的倫理審查問題
GCP 包含了 13 條重要原則，包括任何臨床研究都應該根據由赫爾辛基宣言所制定的醫學倫理學原則進行；在開展臨床研究前，預期收益和潛在危險應做合理比較；患者權益、安全及健康高于一切，包括科學和社會利益；臨床研究應以科學為依據，并清晰和詳細地在研究方案中描述；最終執行的研究方案應反映機構審查委員會和/或獨立倫理委員會的審查意見；開展研究前，應取得知情同意書；患者信息及私隱應得到充分保護等。
盡管 RWS 和 eRCT 在研究目的、設計、執行、用途上有差別[11]，但因其同屬臨床研究，涉及患者信息，患者風險、權益和健康保護與傳統的 eRCT 也有相似之處，在 GCP 中涉及到的部分原則也同樣適用于 RWS[3]。因此，RWS 也應該接受獨立的醫學倫理學委員會審查。但依據不同的研究方案，倫理審查的側重點可能有所差異。
2.1 實用性隨機對照研究（pRCT）
pRCT 屬于前瞻性驗性設計，其最大特點是患者來自于實際醫療環境，患者納入標準比較寬泛，盡可能接近常規醫療。由于引入了隨機和對照，pRCT 一定程度上需要預先設定臨床干預方案并要求研究者按照分配的干預治療患者，這與 eRCT 有相似之處[10]。但是，其與 eRCT 的關鍵區別在于，pRCT 通常不會用于新藥注冊，進行比較的干預措施通常是兩種或者更多已經上市的藥品或者醫療器械。在患者的隨訪、檢查等眾多方面，一般不強加除常規醫療以外的內容。
因此，在這樣的環境下，盡管 pRCT 與 eRCT 在倫理審查上有相同之處，如患者的安全保護、風險控制等，但同時也有重要區別。例如，pRCT 不一定需要在具有 GCP 資質的醫療機構開展；患者參與 pRCT 的部分花費（如按照常規臨床醫療需要開展的實驗室檢查等）不計入研究費用。此外，研究負責人的背景可能多樣化。
2.2 登記研究（registry）
登記研究通常是以某種疾病、某種醫療產品或某種服務為對象，采用前瞻性數據收集，形成相關研究數據庫的研究[12]。其中，針對產品的登記研究是藥品和器械評價的重要研究方式。其重要特點之一，是患者通常接受了目標治療。另外一個特點是，該研究方式屬于觀察性設計，研究者不應該干預臨床醫療過程。根據赫爾辛基宣言第 28 條，倫理審查重點包括：該研究如何處理研究問題和正常醫療工作的關系；是否把將參與登記研究的患者利益放在首位；若出現問題，是否有預先計劃及恰當處理方法；該研究如何保護患者的信息及醫療的安全。在開展登記研究前，取得患者的知情同意也是很重要的一個環節。
2.3 回顧性數據庫研究（retrospective database study）
回顧性數據庫研究通常是以基于既有健康醫療信息資料庫的研究，如醫院電子病歷、醫保報銷文檔、藥品不良反應自發報告等[13]。該類研究有幾個特點：① 已有數據庫不是為特定研究設計的；② 這些資料記錄了已發生的常規醫療過程和結局；③ 數據量較大。
基于回顧性數據庫的研究通常不會直接接觸患者本身，不會帶來潛在的患者安全性問題，但如何保護患者隱私是該類研究倫理審查的重點。特別是在患者人數較少（如罕見病研究）的情況下，倫理審查應著眼于如何保證患者身份資料在到達研究者之前被加密。由于該類研究的特點，在倫理審查時一般會對患者知情同意進行豁免。具體見 3.2 詳述。
3 幾個重要普適性問題
真實世界研究的倫理問題可分為三個階段：① 數據收集階段；② 數據分析階段；③ 結果發表階段[14]。無論是哪一類 RWS 研究，以下 6 個問題均可能在不同階段出現，具有普適性。
3.1 研究方案是否充分考慮倫理要求
一個好的臨床研究方案應該有充分的倫理學考慮，RWS 也不例外。對 RWS 的醫學倫理審查，應審查研究設計是否能回答科學研究的問題，而不是建立在以商業推廣為目的的基礎之上。此外，醫學倫理審查還應確認研究方案提出需要收集的資料未超過回答相關研究問題所需的資料范圍，也不能以臨床研究名義收集超過研究目的的臨床資料。
3.2 知情同意問題
中國藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）第三章提到：“倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，特別應當關注弱勢受試者……倫理委員會應當審查是否存在受試者被強迫、利誘等不正當的影響而參加臨床試驗”[5]。pRCT 和登記研究在開始研究之前必須得到患者知情同意。在知情同意書中，應對研究內容作完整通俗的解釋，應確保病患的參與是自愿的。同時，也應明確解釋如何使用研究所產生的資料。現在，不少 RWS 也采集病患血液或基因標本。有時候因為研究設計上的需求，這些標本的檢查可能會置后，從而可能造成受試者（患者）無法及時獲得相應檢查的結果。不論哪一種情況，知情同意書上應該明確詳細的說明這些標本歸屬權、如何保存以及使用。
在臨床進行真實世界研究時，藥物或器械的使用范圍有可能是超適應癥使用。對此，倫理的審查應該重點檢查這種做法的必要性以及是否有相關的醫學依據。此外，倫理審查也應該確保研究者制定了完善的應急處理辦法，在出現問題時能最大程度地保護患者的安全。對這一類研究，倫理審查也應該確保對研究者提供了充分的保護措施。
與傳統臨床試驗研究一樣，在臨床進行的真實世界研究在研究過程都可能有不確定的風險因素。這些由于不確定的風險可能帶來病患安全上的考慮，包括病患是否在參與研究中有足夠醫療保險的覆蓋，在患者的知情同意書上都應該清晰的說明。
回顧性數據庫研究由于基于既有數據，不涉及對患者的干預。該類研究可向倫理委員會申請豁免患者知情同意。但其研究方案仍需倫理審查機構審查并得到書面批準。
3.3 研究方案是否考慮到患者權益得到了充分保障
對于使用已得到藥品監管部門批準，但研究開始時還未被社保目錄所包括的藥品或器械，倫理審查應審查研究方案如何規定和處理對參與患者在藥品或器械使用的合理經濟補償。
對于已得到藥品監管部門批準的藥品或器械以及采取在社保/醫保目錄中已包含的檢驗項目的 RWS 研究方案時，倫理審查應考慮患者參加該研究的合法權益。
不論上述哪種情況，倫理審查應該審查患者知情權是否得到充分保障。患者知情權包括對研究設計的理解以及如何以任何理由退出該研究。如涉及用藥，應告知何時停藥。
3.4 研究者利益沖突
對 RWS 的倫理審查也應關注研究者的利益沖突。對于前瞻性研究，除了考慮患者權益，也應給參與的相關研究者提供適當的勞務補償。但不能把 RWS 研究作為促銷藥品的商業手段。例如，若醫生為患者進行藥物處方受經濟利益或其他利益驅使，在這樣的情況下可能對患者造成傷害。盡管這種可能性很小，但如果發生，可能會使研究的科學性質發生改變。
例如，在北京大學第一醫院，針對某些特定產品觀察性研究，如果不贈藥或器械，通常建議僅收集回顧性資料，即所有使用該藥或器械的處方是在獲得倫理批件的日期之前；或者由獨立第三方收集資料。這種做法的好處是避免讓參與的醫師落入開單提成的陷阱。當然，如果避開特定產品，對同一類治療進行觀察則可避免利益沖突。又如，北京大學人民醫院對于 RWS 的倫理審查，則更加關注于在整個方案中哪些是研究的范疇？哪些是臨床實踐的范疇？患者受益點是什么？風險是什么？
盡管對研究者利益沖突的表現形式不同，不同醫療機構的倫理審查重點有差異，利益沖突審查最核心的目的是確保參與的研究者和臨床醫生不應通過藥品和器械的真實世界研究獲取不合理的收入；同時研究支持方不應通過此種研究形式，間接地實現產品推廣。
3.5 回顧性數據中的藥品或器械安全性問題
在前瞻性的真實世界研究中，如果發現出現嚴重醫療傷害和不良反應的藥品（器械）時應及時向藥監部門報告，可助其規范使用或盡早撤市[15]。對于回顧性數據庫研究，現在并沒有這方面的法規要求。但如果在分析回顧性大資料中發現有（以前沒有報道過的）藥品安全性問題時，從倫理角度看，應該把研究結果以文章的形式發表。這是因為這些安全事件雖然已發生，但對于該藥品的臨床安全問題仍然需要重視，其結果會關系到以后相關患者的安全。所以，醫療倫理審查時應注意研究方案中是否針對這種可能出現的情況進行預案并事前有所安排。
3.6 研究注冊和發表
研究注冊是指研究人員在執行臨床研究工作之前在相應的網站上注冊其信息和公開其研究方案。其目的是提高臨床研究透明度，更好保護參與研究者的權益等。目前，臨床研究注冊主要是針對臨床試驗（包含 pRCT）。根據赫爾辛宣言第 27 條的原則，許多醫學期刊要求臨床試驗研究投稿必須確認其研究在開展前已在相關網站進行了注冊[16]。
但是，目前對觀察性研究的注冊沒有強制要求，以自愿為原則。這給其提高研究透明度、保護參與患者權益、方便公眾監管、公開研究結果等帶來了挑戰。因此，仍然建議觀察性研究也應該在開展研究前進行注冊[17, 18]。醫學倫理在審查時，可以對此提出建議。此外，為了保證患者權益，即便發現研究結果超出了預期，所有的真實世界臨床研究在完成后都應該公開和發表。
4 結語
本文探討了針對藥品和器械的真實世界研究的倫理審查框架。由于真實世界研究在研究設計、數據來源、數據收集方式、擬回答的研究問題等方面與傳統臨床試驗存在區別，對其進行倫理審查的相關原則和規范仍在不斷摸索和發展。本文對三種常見的真實世界研究設計提出了一些初步的倫理審查建議，同時對 6 個帶普遍性的問題進行了討論，旨在引起對真實世界研究倫理審查的重視，加強真實世界研究規范。對真實世界研究方案是否在開展項目之前進行了倫理審查應被視為評價其整體研究質量的重要標準之一。
倫理學（ethics）由來已久。第一個完整的醫學研究倫理規范是 1964 年提出的赫爾辛基宣言（declaration of Helsinki）。這是醫學領域對臨床研究進行自我規范的重要基礎文件，它整合了 1947 年發布的紐倫堡條約（Nuremberg code）和 1948 年發布的日內瓦宣言（declaration of Geneva）的主要內容[1]。自 1975 年以來，赫爾辛基宣言進行了 5 次重大修訂。現有版本仍存許多有爭議的話題，這些分岐主要由于發達國家與發展中國家對社會及倫理問題認識存在區別。
赫爾辛基宣言對臨床研究的倫理規范進行了詳細定義。該宣言指出：臨床研究的主要目的是了解疾病病原及病理原因，改進預防、診斷及治療的程序。該宣言也指出，對于臨床研究參與者的健康考慮應高于對社會及科學的興趣[2]。以此為基礎，由國際協調會議（international conference of harmonization，ICH）在 1996 年發布了藥物臨床試驗質量管理規范（good clinical practice，GCP），這是醫學臨床研究在倫理方面的又一重要規范。
GCP 主要是針對傳統臨床試驗，多為隨機對照設計。由于試驗條件控制嚴格，通常也稱為解釋性隨機對照試驗（explanatory randomized controlled trial，eRCT）。GCP 的重要之處在于：它是臨床研究設計、執行、記錄、報告在倫理和科學質量方面的最高國際標準[3]。GCP 對臨床研究的要求具有很詳細的描述。認真徹底地執行 GCP 可有效保證臨床研究參與者的安全、權益和健康。
GCP 最初建立的目的，是把美國、歐洲、日本的臨床研究放在統一標準下，便于認可在不同法規環境下各自的臨床研究數據。GCP 同時也考慮了加拿大、澳大利亞、北歐各國及世界衛生組織（WHO）在這方面的需求。WHO 也出版了有關 GCP 的指南，在內容上與 ICH 版本有類似之處，但其更注重醫學倫理學問題[4]。通過多年執行后，GCP 在傳統臨床試驗中的作用及價值已得到包括中國在內眾多國家的充分認可，已成為傳統臨床試驗的指導性文件。2018 年 7 月，中國發布《藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）》，對中國藥物試驗提出了相關規范要求，包括特別提及的醫學倫理方面的問題及相關內容[5]。
eRCT 目前仍是醫學研究領域評價干預治療效應的金標準，主要用于藥物和醫療器械上市前的臨床評價，并成為獲準上市的關鍵證據[6]。但藥物和器械的安全性問題，尤其是嚴重罕見不良事件，難以通過 eRCT 完全暴露和發現。監管機構通常要求新藥或醫療器械上市后，需要在臨床真實醫療環境中，長期監測不良反應的發生。此外，臨床醫生在臨床實踐中對藥品或器械的應用可能也會發現新的適應癥。隨著醫療信息和數據技術的普及與應用，基于臨床醫療實踐的臨床觀察性研究逐漸增多，真實世界研究（real world study，RWS）日益受到廣泛關注[7]。
如何對真實世界研究進行醫學倫理學審查是目前亟待解決的關鍵問題之一，但相關研究較少。真實世界研究當中的倫理問題通常包括以下方面：① 知情同意；② 患者完全自主地參與；③ 研究透明度；④ 隱私及健康公平性問題（例如，是否選擇貧困地區的病患）；⑤ 由研究產生的資料保護權及使用權[8]。本文主要探討真實世界環境下藥品及器械研究方案的倫理審查問題。
1 真實世界研究
eRCT 通常通過隨機分組，達到已知和未知預后因素在試驗組和對照組的平衡，從而最大程度消除干預以外的其它因素對治療效應的影響。常規 eRCT 是在有 GCP 培訓和研究資質的醫療機構中進行的，最終進入研究的病患常經過嚴格挑選，旨在使各種條件等同且嚴格控制的情況下研究干預措施的治療效應。
與 eRCT 相比，RWS 旨在評估干預（如藥品）在實際醫療環境中使用的結果，包括實際有效性和安全性，以期為醫療衛生決策提供依據[9]。RWS 在設計上更多樣化，可以是前瞻性研究，也可是回顧性研究，或兩者結合；可以是觀察性研究，也可對干預進行隨機分配（如實用性隨機對照研究，pRCT）[10]。RWS 的資料來源也具有多樣性。除了前瞻性主動收集的數據外，還有既有的健康數據，如電子化和非電子化的病歷檔案、醫療保險的報銷檔案、常規體檢記錄、藥品不良事件自發報告等。此外，RWS 對入組患者也有相應納入排除標準，以保證目標人群的合理性（即能回答研究問題所覆蓋的人群）和準確性（即準確找到關注的人群）。
無論哪一種設計和數據，RWS 都涉及患者資料，有時涉及有限的患者資料（如 pRCT 數據），有時是大量患者信息（如醫療報告檔案）。這給 RWS 研究方案的審查帶來以下問題。① RWS 是否和 eRCT 一樣，在開展研究之前要接受醫學倫理學審查？② GCP 的要求是否適用于 RWS？③ 知情同意和個人信息去標識化如何處理？④ 研究結果若不符合預期，其結果是否應公開發表？⑤ 研究的注冊和公開發表。
2 針對藥物和器械真實世界研究的倫理審查問題
GCP 包含了 13 條重要原則，包括任何臨床研究都應該根據由赫爾辛基宣言所制定的醫學倫理學原則進行；在開展臨床研究前，預期收益和潛在危險應做合理比較；患者權益、安全及健康高于一切，包括科學和社會利益；臨床研究應以科學為依據，并清晰和詳細地在研究方案中描述；最終執行的研究方案應反映機構審查委員會和/或獨立倫理委員會的審查意見；開展研究前，應取得知情同意書；患者信息及私隱應得到充分保護等。
盡管 RWS 和 eRCT 在研究目的、設計、執行、用途上有差別[11]，但因其同屬臨床研究，涉及患者信息，患者風險、權益和健康保護與傳統的 eRCT 也有相似之處，在 GCP 中涉及到的部分原則也同樣適用于 RWS[3]。因此，RWS 也應該接受獨立的醫學倫理學委員會審查。但依據不同的研究方案，倫理審查的側重點可能有所差異。
2.1 實用性隨機對照研究（pRCT）
pRCT 屬于前瞻性驗性設計，其最大特點是患者來自于實際醫療環境，患者納入標準比較寬泛，盡可能接近常規醫療。由于引入了隨機和對照，pRCT 一定程度上需要預先設定臨床干預方案并要求研究者按照分配的干預治療患者，這與 eRCT 有相似之處[10]。但是，其與 eRCT 的關鍵區別在于，pRCT 通常不會用于新藥注冊，進行比較的干預措施通常是兩種或者更多已經上市的藥品或者醫療器械。在患者的隨訪、檢查等眾多方面，一般不強加除常規醫療以外的內容。
因此，在這樣的環境下，盡管 pRCT 與 eRCT 在倫理審查上有相同之處，如患者的安全保護、風險控制等，但同時也有重要區別。例如，pRCT 不一定需要在具有 GCP 資質的醫療機構開展；患者參與 pRCT 的部分花費（如按照常規臨床醫療需要開展的實驗室檢查等）不計入研究費用。此外，研究負責人的背景可能多樣化。
2.2 登記研究（registry）
登記研究通常是以某種疾病、某種醫療產品或某種服務為對象，采用前瞻性數據收集，形成相關研究數據庫的研究[12]。其中，針對產品的登記研究是藥品和器械評價的重要研究方式。其重要特點之一，是患者通常接受了目標治療。另外一個特點是，該研究方式屬于觀察性設計，研究者不應該干預臨床醫療過程。根據赫爾辛基宣言第 28 條，倫理審查重點包括：該研究如何處理研究問題和正常醫療工作的關系；是否把將參與登記研究的患者利益放在首位；若出現問題，是否有預先計劃及恰當處理方法；該研究如何保護患者的信息及醫療的安全。在開展登記研究前，取得患者的知情同意也是很重要的一個環節。
2.3 回顧性數據庫研究（retrospective database study）
回顧性數據庫研究通常是以基于既有健康醫療信息資料庫的研究，如醫院電子病歷、醫保報銷文檔、藥品不良反應自發報告等[13]。該類研究有幾個特點：① 已有數據庫不是為特定研究設計的；② 這些資料記錄了已發生的常規醫療過程和結局；③ 數據量較大。
基于回顧性數據庫的研究通常不會直接接觸患者本身，不會帶來潛在的患者安全性問題，但如何保護患者隱私是該類研究倫理審查的重點。特別是在患者人數較少（如罕見病研究）的情況下，倫理審查應著眼于如何保證患者身份資料在到達研究者之前被加密。由于該類研究的特點，在倫理審查時一般會對患者知情同意進行豁免。具體見 3.2 詳述。
3 幾個重要普適性問題
真實世界研究的倫理問題可分為三個階段：① 數據收集階段；② 數據分析階段；③ 結果發表階段[14]。無論是哪一類 RWS 研究，以下 6 個問題均可能在不同階段出現，具有普適性。
3.1 研究方案是否充分考慮倫理要求
一個好的臨床研究方案應該有充分的倫理學考慮，RWS 也不例外。對 RWS 的醫學倫理審查，應審查研究設計是否能回答科學研究的問題，而不是建立在以商業推廣為目的的基礎之上。此外，醫學倫理審查還應確認研究方案提出需要收集的資料未超過回答相關研究問題所需的資料范圍，也不能以臨床研究名義收集超過研究目的的臨床資料。
3.2 知情同意問題
中國藥物臨床試驗質量管理規范（修訂草案征求意見稿）第三章提到：“倫理委員會的職責是保護受試者的權益和安全，特別應當關注弱勢受試者……倫理委員會應當審查是否存在受試者被強迫、利誘等不正當的影響而參加臨床試驗”[5]。pRCT 和登記研究在開始研究之前必須得到患者知情同意。在知情同意書中，應對研究內容作完整通俗的解釋，應確保病患的參與是自愿的。同時，也應明確解釋如何使用研究所產生的資料。現在，不少 RWS 也采集病患血液或基因標本。有時候因為研究設計上的需求，這些標本的檢查可能會置后，從而可能造成受試者（患者）無法及時獲得相應檢查的結果。不論哪一種情況，知情同意書上應該明確詳細的說明這些標本歸屬權、如何保存以及使用。
在臨床進行真實世界研究時，藥物或器械的使用范圍有可能是超適應癥使用。對此，倫理的審查應該重點檢查這種做法的必要性以及是否有相關的醫學依據。此外，倫理審查也應該確保研究者制定了完善的應急處理辦法，在出現問題時能最大程度地保護患者的安全。對這一類研究，倫理審查也應該確保對研究者提供了充分的保護措施。
與傳統臨床試驗研究一樣，在臨床進行的真實世界研究在研究過程都可能有不確定的風險因素。這些由于不確定的風險可能帶來病患安全上的考慮，包括病患是否在參與研究中有足夠醫療保險的覆蓋，在患者的知情同意書上都應該清晰的說明。
回顧性數據庫研究由于基于既有數據，不涉及對患者的干預。該類研究可向倫理委員會申請豁免患者知情同意。但其研究方案仍需倫理審查機構審查并得到書面批準。
3.3 研究方案是否考慮到患者權益得到了充分保障
對于使用已得到藥品監管部門批準，但研究開始時還未被社保目錄所包括的藥品或器械，倫理審查應審查研究方案如何規定和處理對參與患者在藥品或器械使用的合理經濟補償。
對于已得到藥品監管部門批準的藥品或器械以及采取在社保/醫保目錄中已包含的檢驗項目的 RWS 研究方案時，倫理審查應考慮患者參加該研究的合法權益。
不論上述哪種情況，倫理審查應該審查患者知情權是否得到充分保障。患者知情權包括對研究設計的理解以及如何以任何理由退出該研究。如涉及用藥，應告知何時停藥。
3.4 研究者利益沖突
對 RWS 的倫理審查也應關注研究者的利益沖突。對于前瞻性研究，除了考慮患者權益，也應給參與的相關研究者提供適當的勞務補償。但不能把 RWS 研究作為促銷藥品的商業手段。例如，若醫生為患者進行藥物處方受經濟利益或其他利益驅使，在這樣的情況下可能對患者造成傷害。盡管這種可能性很小，但如果發生，可能會使研究的科學性質發生改變。
例如，在北京大學第一醫院，針對某些特定產品觀察性研究，如果不贈藥或器械，通常建議僅收集回顧性資料，即所有使用該藥或器械的處方是在獲得倫理批件的日期之前；或者由獨立第三方收集資料。這種做法的好處是避免讓參與的醫師落入開單提成的陷阱。當然，如果避開特定產品，對同一類治療進行觀察則可避免利益沖突。又如，北京大學人民醫院對于 RWS 的倫理審查，則更加關注于在整個方案中哪些是研究的范疇？哪些是臨床實踐的范疇？患者受益點是什么？風險是什么？
盡管對研究者利益沖突的表現形式不同，不同醫療機構的倫理審查重點有差異，利益沖突審查最核心的目的是確保參與的研究者和臨床醫生不應通過藥品和器械的真實世界研究獲取不合理的收入；同時研究支持方不應通過此種研究形式，間接地實現產品推廣。
3.5 回顧性數據中的藥品或器械安全性問題
在前瞻性的真實世界研究中，如果發現出現嚴重醫療傷害和不良反應的藥品（器械）時應及時向藥監部門報告，可助其規范使用或盡早撤市[15]。對于回顧性數據庫研究，現在并沒有這方面的法規要求。但如果在分析回顧性大資料中發現有（以前沒有報道過的）藥品安全性問題時，從倫理角度看，應該把研究結果以文章的形式發表。這是因為這些安全事件雖然已發生，但對于該藥品的臨床安全問題仍然需要重視，其結果會關系到以后相關患者的安全。所以，醫療倫理審查時應注意研究方案中是否針對這種可能出現的情況進行預案并事前有所安排。
3.6 研究注冊和發表
研究注冊是指研究人員在執行臨床研究工作之前在相應的網站上注冊其信息和公開其研究方案。其目的是提高臨床研究透明度，更好保護參與研究者的權益等。目前，臨床研究注冊主要是針對臨床試驗（包含 pRCT）。根據赫爾辛宣言第 27 條的原則，許多醫學期刊要求臨床試驗研究投稿必須確認其研究在開展前已在相關網站進行了注冊[16]。
但是，目前對觀察性研究的注冊沒有強制要求，以自愿為原則。這給其提高研究透明度、保護參與患者權益、方便公眾監管、公開研究結果等帶來了挑戰。因此，仍然建議觀察性研究也應該在開展研究前進行注冊[17, 18]。醫學倫理在審查時，可以對此提出建議。此外，為了保證患者權益，即便發現研究結果超出了預期，所有的真實世界臨床研究在完成后都應該公開和發表。
4 結語
本文探討了針對藥品和器械的真實世界研究的倫理審查框架。由于真實世界研究在研究設計、數據來源、數據收集方式、擬回答的研究問題等方面與傳統臨床試驗存在區別，對其進行倫理審查的相關原則和規范仍在不斷摸索和發展。本文對三種常見的真實世界研究設計提出了一些初步的倫理審查建議，同時對 6 個帶普遍性的問題進行了討論，旨在引起對真實世界研究倫理審查的重視，加強真實世界研究規范。對真實世界研究方案是否在開展項目之前進行了倫理審查應被視為評價其整體研究質量的重要標準之一。