中醫臨床實踐以辨證論治和整體觀為特色，而定量評價為主的傳統隨機對照試驗難以反映中醫個體化療效和整體調節作用。單病例隨機對照試驗的設計為定量評價中醫臨床個體化療效帶來契機；應用混合方法研究，采用探索性序列設計、解釋性序列設計或聚斂式設計可從不同方面為中醫臨床療效個體化評價提供豐富數據，使中醫的整體觀和人文特征在個體研究層面得到豐富的體現。
引用本文： 邱瑞瑾, 趙晨, 鐘長鳴, 胡嘉元, 李敏, 黃涯, 韓松潔, 何天麥, 關曼柯, 陳靜, 商洪才. 中醫臨床療效個體化評價應用混合方法研究設計思路. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 973-978. doi: 10.7507/1672-2531.201911079 復制
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）設計通過隨機分組的方法消除研究者和受試者主觀因素的影響和其它混雜因素造成的偏倚，被公認為是防治性研究的金標準，也為中醫臨床療效評價提供了諸多成功案例[1-3]。但 RCT 反映的是群體平均效應，難以契合中醫辨證論治細致、多變的特征[4]，從中獲得的證據難以應用于個體患者。此外，臨床療效評價方法也存在一定問題，如復合指標的評價多為定性評價（如有效、無效），且標準寬泛，可能存在因數據在分界值處的微小量變導致的療效質變，或不能引起療效質變的大幅度數據量變；單個指標的評價結果碎片化，不能體現治療對患者的整體改善情況[5]。這些問題導致療效評價無法反映中醫的整體觀和人文特征。加上中醫證候最小化核心癥狀的篩選、中醫所關注的結局與國際公認結局的差異等關鍵問題需要解決，使中醫臨床療效評價創新方法與技術成為當前中醫藥面臨的重大工程技術難題之一[6]。
有研究者提出，將混合方法研究引入中醫藥研究領域具有重要的現實意義，如促進中醫藥研究方法學質量提升、優化中醫藥研究評價工具、豐富中醫藥臨床療效評價內容等[7]。混合方法研究是指研究者在單個研究或研究方案中同時使用定性研究（如個人深度訪談、焦點小組訪談、觀察）和定量研究（觀察性研究、實驗性研究）方法來收集、分析數據，整合研究結果并做出推斷的一種研究方法[8]。本文根據定性研究在臨床試驗應用的思路，探討將混合方法引入中醫臨床療效個體化評價的設計思路，以期為中醫臨床療效評價提供參考和借鑒。
1 采用探索性序列設計構建個體化療效評價指標
探索性序列設計分為兩個階段，第一階段采用定性研究探索研究問題；第二階段根據第一階段的結果進行工具研發或試驗干預。
1.1 采用定性訪談獲取個體化的評價指標
循證目標成就量表法是中醫臨床療效個體化評價的一種創新方法，包含 3 個要素：一是遵循“四指標”的原則（評價指標包含醫生報告資料、患者報告資料、實驗室報告資料和護理人員報告資料）；二是研究的每一環節都以當前可獲得的最佳證據為依據；三是將初步確定的指標用目標成就量表法來表達[9]，通過 5 級 Likert 評分法評價各指標的實現程度，然后計算合計分值，給予每一個體最終評價分，其優點是雖然不同個體患者的評價指標可能不同，但可保持個體間的可比性[10]。
采用該方法進行研究時，研究者可參考相關疾病的核心指標集或 Cochrane 系統評價中報告的指標，并通過對醫生、護理人員和患者進行半結構化訪談，為每個患者制定個體化的評價指標。目前，半結構化訪談已在核心指標集中成功應用[11]。核心指標集的指標一般有 10 個左右，遠超目標成就量表法適宜的 3～5 個指標。但醫生、護理人員可參考核心指標集，選擇各自適合評價的指標，患者可根據自身需求，與醫生探討擬評價的指標。有研究顯示，循證目標成就量表法能夠在中醫研究中成功實施[9]。
1.2 隨機對照試驗中循證目標成就量表法的應用
在確定對每個患者擬評價的指標后，可采用隨機對照試驗設計進行定量評價。研究設計思路和流程見圖 1。
圖1
循證目標成就量表法在隨機對照試驗中的應用
1.3 單病例隨機對照試驗中循證目標成就量表法的應用
目前研究者普遍認為，傳統 RCT 難以反映中醫個體化治療的特點。早在 2002 年，國內研究者已將單病例隨機對照試驗（N-of-1 試驗）介紹到中醫領域[12]，但直到 2010 年，國內才首次將其應用到中醫研究中[13]。N-of-1 試驗保留了 RCT 減少組間不平衡的優勢，也可將觀察到的結果直接應用于單個患者的臨床決策，是目前唯一能夠以科學的方法為個體患者謀取最大利益的臨床試驗方法，被認為是循證醫學證據級別體系中針對個體患者的最高級別的證據（高于系統評價）[14]。循證目標成就量表法在 N-of-1 試驗中的應用方法見圖 2。
圖2
循證目標成就量表法在 N-of-1 試驗中的應用
2 采用解釋性序列設計進行個體化療效評價
解釋性序列設計分為兩個階段，第一階段進行定量研究，獲得定量數據；第二階段進行定性研究，結合定性數據更深入地解釋定量研究的結果。
中醫以整體觀和辨證論治為基礎，因此，個體化的整體療效評價才能真正反映中醫特色。在中醫臨床研究和實踐中，傳統治療方法是辨證論治、隨癥加減；近些年不斷涌現的中藥新藥在應用時主要考慮患者的主癥。證候是疾病某一階段病因、病性、病位、病勢的概括，最能體現中醫的整體觀，其中以證候類中藥最為顯著。在證候類中藥臨床療效評價中，常見的有兩種形式：① 采用方證對應藥物和方證不對應藥物對照，探索“方-證-癥”的關系：② 對照證候類中藥和辨證論治的療效，探索長期服用中成藥的效應[15]。目前中醫證候療效評價方法常用癥狀積分法和證候療效評價量表，能在一定程度上定量評價證候療效，但存在一定爭議。
以個體患者為研究對象的 N-of-1 試驗，最能體現中醫辨證論治的個體化特點[16]。在試驗研究結束后對患者進行訪談，可進一步驗證和解釋定量研究的結果，甚至有可能獲得定量研究評價指標以外的其他指標改善情況，為發現藥物新的適應癥提供思路；此外，也可對醫生進行訪談，從醫生的角度解釋辨證思路、證候的整體改善情況，從不同視角進一步豐富研究數據，為證候類中藥的合理應用提供支持。在 N-of-1 試驗后進行定性研究，可能是對個體化療效進行整體評價的一個途徑。混合方法研究解釋性序列設計在 N-of-1 試驗中的應用見圖 3。
圖3
解釋性序列設計在 N-of-1 試驗中的應用
3 采用聚斂式設計進行中醫臨床療效個體化評價
聚斂式設計能同時收集定性數據和定量數據，并對定性數據和定量數據進行統計和分析，從而比較或相互驗證兩種數據的結果。
在中醫臨床實踐中，人文關懷貫穿診療始終，然而，在中醫臨床研究中，人文特征常常難以體現。在臨床醫學遭遇現代性危機（客觀性危機、目的性危機）時，敘事醫學在“醫學與文學”的交叉研究中登場[17]。敘事醫學旨在通過培養臨床醫生理解、解釋和反饋的敘事能力，提高醫生對患者的理解、共情、親和能力及其對自身醫療行為的反思[18]。有研究顯示，在臨床研究中，敘事醫學方法主要有兩種應用途徑：① 作為干預措施，通過評估敘事干預的療效及患者獲益情況，為醫務人員在醫療實踐中的應用提供證據；② 作為工具，向醫護人員提供與患者患病經歷相關的定性數據，所獲取的數據可為臨床實踐提供實用知識[19]。目前，國內敘事醫學相關文獻以介紹敘事醫學的概念及價值的居多[20]。
目前我國敘事醫學研究尚處于初級階段，但在整體觀指導下的中醫臨床實踐與敘事醫學提倡的人文傾向不謀而合，并且中醫的醫案醫話也不同程度上體現了敘事醫學的內涵[21]。在中醫臨床療效個體化研究中，可采用聚斂式設計，加入中醫特色的敘事醫學研究，構建中醫平行病歷。
中醫平行病歷是在中醫學臨床實踐中記錄、解析患者病痛與醫者反思診療過程的敘議結合的臨床人文病歷，可由醫生/護士填寫，采用非醫療技術語言來記錄患者個體患病的經歷、患者在臨床診療過程中的體驗與主觀感受等；也可以涉及醫者在診療過程中對辨證論治、理法方藥的思考與心得體會，同時也可以促進醫者對自身、醫學、生命認識的反思[22]。
這種方式不僅可避免單純機械程式所導致的知情同意被簡化為患者或家屬簽字同意的情況[23]，也能通過定性描述來驗證定量的療效改變，為個體患者療效評價提供更豐富的證據，并促進醫生不斷反思自身醫療行為，以改善醫患關系和改進醫療活動。這種研究方式能直觀反映循證醫學的“三要素”（當前可得的最佳證據、臨床醫生技能和經驗、患者的意愿和價值觀）。混合方法研究聚斂式設計在 N-of-1 試驗中的應用見圖 4。
圖4
聚斂式設計在 N-of-1 試驗中的應用
4 討論
中醫診療強調辨證論治和整體觀。但是傳統的 RCT 設計雖然會考慮個體患者的證候特征，但是在群體研究中難以體現個體化特征，而循證目標成就量表法的出現給個體化評價帶來契機。這種方法可遵循當前最佳證據，由醫生和患者共同制定評價指標，充分考慮患者意愿和價值觀。采用循證目標成就量表法需要在臨床試驗開始前對患者進行訪談，即采用混合方法研究中的探索性序列設計。
此外，針對個體患者開展的 N-of-1 試驗，是最能體現中醫個體化特點的研究模式，目前在中醫領域已有成功實施的案例。但是在西醫辨病、中醫辨證為主的現代病證結合診療模式下，中醫臨床療效評價模式以西醫疾病療效評價、中醫證候指標評價、生存質量評價相結合的方式為主，已獲得多數學者認同并應用于相關研究中[24]。在 N-of-1 試驗中，雖然可反映患者的個體化特征，但中醫的整體觀難以通過碎片化的定量指標體現出來。評價中醫證候常用的癥狀積分法及證候評價量表其信度和效度仍待商榷，特異性的生活質量量表并不能覆蓋所有情況。因此，在 N-of-1 試驗結束后，對個體患者進行定性研究，不僅可對患者進行個體化評價，也能進一步解釋患者采用中醫治療后證候和生活質量的整體變化。
在“望、聞、問、切”的診療過程中，醫生與患者進行密切交流，體現出獨特的哲學內涵和鮮明的人文特征。但是在患者數量較多的當下，醫生難以對醫療行為進行回顧。在進行 N-of-1 試驗的過程中，醫生或研究者采用敘事醫學模式，在采集定量數據的同時，將敘事醫學方法作為一個工具，對患者進行訪談，記錄患者經歷和體驗，補充獲取定性資料。
在國外，隨機對照試驗設計中加入定性研究越來越受到研究者的青睞。但這種設計模式并非適用于所有情況，也具有一定的局限性，如采用循證目標成就量表法難以事先對指標賦予權重，只能根據醫生的看法和患者的重視程度對指標賦予相應權重[9]；N-of-1 試驗只適用于特定的情況：如疾病相對穩定、在研究中使用的藥物對疾病的病理生理學特征影響較小、干預藥物不會由于洗脫期過長引起患者的病情變化、能有效地測量療效、患者對干預措施的反應差異比較大等情況[25]；中醫平行病歷的書寫有可能額外增加醫生/研究者的工作量等。
總之，本文以能反映個體化特征的 N-of-1 試驗為例，探討了采用混合方法研究進行個體化療效評價的模式，可以從醫生、患者不同的視角得到定性數據與定量研究數據，進行整合、分析后，能為有獨特的哲學內涵和鮮明的人文特征的中醫學提供豐富證據。
隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）設計通過隨機分組的方法消除研究者和受試者主觀因素的影響和其它混雜因素造成的偏倚，被公認為是防治性研究的金標準，也為中醫臨床療效評價提供了諸多成功案例[1-3]。但 RCT 反映的是群體平均效應，難以契合中醫辨證論治細致、多變的特征[4]，從中獲得的證據難以應用于個體患者。此外，臨床療效評價方法也存在一定問題，如復合指標的評價多為定性評價（如有效、無效），且標準寬泛，可能存在因數據在分界值處的微小量變導致的療效質變，或不能引起療效質變的大幅度數據量變；單個指標的評價結果碎片化，不能體現治療對患者的整體改善情況[5]。這些問題導致療效評價無法反映中醫的整體觀和人文特征。加上中醫證候最小化核心癥狀的篩選、中醫所關注的結局與國際公認結局的差異等關鍵問題需要解決，使中醫臨床療效評價創新方法與技術成為當前中醫藥面臨的重大工程技術難題之一[6]。
有研究者提出，將混合方法研究引入中醫藥研究領域具有重要的現實意義，如促進中醫藥研究方法學質量提升、優化中醫藥研究評價工具、豐富中醫藥臨床療效評價內容等[7]。混合方法研究是指研究者在單個研究或研究方案中同時使用定性研究（如個人深度訪談、焦點小組訪談、觀察）和定量研究（觀察性研究、實驗性研究）方法來收集、分析數據，整合研究結果并做出推斷的一種研究方法[8]。本文根據定性研究在臨床試驗應用的思路，探討將混合方法引入中醫臨床療效個體化評價的設計思路，以期為中醫臨床療效評價提供參考和借鑒。
1 采用探索性序列設計構建個體化療效評價指標
探索性序列設計分為兩個階段，第一階段采用定性研究探索研究問題；第二階段根據第一階段的結果進行工具研發或試驗干預。
1.1 采用定性訪談獲取個體化的評價指標
循證目標成就量表法是中醫臨床療效個體化評價的一種創新方法，包含 3 個要素：一是遵循“四指標”的原則（評價指標包含醫生報告資料、患者報告資料、實驗室報告資料和護理人員報告資料）；二是研究的每一環節都以當前可獲得的最佳證據為依據；三是將初步確定的指標用目標成就量表法來表達[9]，通過 5 級 Likert 評分法評價各指標的實現程度，然后計算合計分值，給予每一個體最終評價分，其優點是雖然不同個體患者的評價指標可能不同，但可保持個體間的可比性[10]。
采用該方法進行研究時，研究者可參考相關疾病的核心指標集或 Cochrane 系統評價中報告的指標，并通過對醫生、護理人員和患者進行半結構化訪談，為每個患者制定個體化的評價指標。目前，半結構化訪談已在核心指標集中成功應用[11]。核心指標集的指標一般有 10 個左右，遠超目標成就量表法適宜的 3～5 個指標。但醫生、護理人員可參考核心指標集，選擇各自適合評價的指標，患者可根據自身需求，與醫生探討擬評價的指標。有研究顯示，循證目標成就量表法能夠在中醫研究中成功實施[9]。
1.2 隨機對照試驗中循證目標成就量表法的應用
在確定對每個患者擬評價的指標后，可采用隨機對照試驗設計進行定量評價。研究設計思路和流程見圖 1。
圖1
循證目標成就量表法在隨機對照試驗中的應用
1.3 單病例隨機對照試驗中循證目標成就量表法的應用
目前研究者普遍認為，傳統 RCT 難以反映中醫個體化治療的特點。早在 2002 年，國內研究者已將單病例隨機對照試驗（N-of-1 試驗）介紹到中醫領域[12]，但直到 2010 年，國內才首次將其應用到中醫研究中[13]。N-of-1 試驗保留了 RCT 減少組間不平衡的優勢，也可將觀察到的結果直接應用于單個患者的臨床決策，是目前唯一能夠以科學的方法為個體患者謀取最大利益的臨床試驗方法，被認為是循證醫學證據級別體系中針對個體患者的最高級別的證據（高于系統評價）[14]。循證目標成就量表法在 N-of-1 試驗中的應用方法見圖 2。
圖2
循證目標成就量表法在 N-of-1 試驗中的應用
2 采用解釋性序列設計進行個體化療效評價
解釋性序列設計分為兩個階段，第一階段進行定量研究，獲得定量數據；第二階段進行定性研究，結合定性數據更深入地解釋定量研究的結果。
中醫以整體觀和辨證論治為基礎，因此，個體化的整體療效評價才能真正反映中醫特色。在中醫臨床研究和實踐中，傳統治療方法是辨證論治、隨癥加減；近些年不斷涌現的中藥新藥在應用時主要考慮患者的主癥。證候是疾病某一階段病因、病性、病位、病勢的概括，最能體現中醫的整體觀，其中以證候類中藥最為顯著。在證候類中藥臨床療效評價中，常見的有兩種形式：① 采用方證對應藥物和方證不對應藥物對照，探索“方-證-癥”的關系：② 對照證候類中藥和辨證論治的療效，探索長期服用中成藥的效應[15]。目前中醫證候療效評價方法常用癥狀積分法和證候療效評價量表，能在一定程度上定量評價證候療效，但存在一定爭議。
以個體患者為研究對象的 N-of-1 試驗，最能體現中醫辨證論治的個體化特點[16]。在試驗研究結束后對患者進行訪談，可進一步驗證和解釋定量研究的結果，甚至有可能獲得定量研究評價指標以外的其他指標改善情況，為發現藥物新的適應癥提供思路；此外，也可對醫生進行訪談，從醫生的角度解釋辨證思路、證候的整體改善情況，從不同視角進一步豐富研究數據，為證候類中藥的合理應用提供支持。在 N-of-1 試驗后進行定性研究，可能是對個體化療效進行整體評價的一個途徑。混合方法研究解釋性序列設計在 N-of-1 試驗中的應用見圖 3。
圖3
解釋性序列設計在 N-of-1 試驗中的應用
3 采用聚斂式設計進行中醫臨床療效個體化評價
聚斂式設計能同時收集定性數據和定量數據，并對定性數據和定量數據進行統計和分析，從而比較或相互驗證兩種數據的結果。
在中醫臨床實踐中，人文關懷貫穿診療始終，然而，在中醫臨床研究中，人文特征常常難以體現。在臨床醫學遭遇現代性危機（客觀性危機、目的性危機）時，敘事醫學在“醫學與文學”的交叉研究中登場[17]。敘事醫學旨在通過培養臨床醫生理解、解釋和反饋的敘事能力，提高醫生對患者的理解、共情、親和能力及其對自身醫療行為的反思[18]。有研究顯示，在臨床研究中，敘事醫學方法主要有兩種應用途徑：① 作為干預措施，通過評估敘事干預的療效及患者獲益情況，為醫務人員在醫療實踐中的應用提供證據；② 作為工具，向醫護人員提供與患者患病經歷相關的定性數據，所獲取的數據可為臨床實踐提供實用知識[19]。目前，國內敘事醫學相關文獻以介紹敘事醫學的概念及價值的居多[20]。
目前我國敘事醫學研究尚處于初級階段，但在整體觀指導下的中醫臨床實踐與敘事醫學提倡的人文傾向不謀而合，并且中醫的醫案醫話也不同程度上體現了敘事醫學的內涵[21]。在中醫臨床療效個體化研究中，可采用聚斂式設計，加入中醫特色的敘事醫學研究，構建中醫平行病歷。
中醫平行病歷是在中醫學臨床實踐中記錄、解析患者病痛與醫者反思診療過程的敘議結合的臨床人文病歷，可由醫生/護士填寫，采用非醫療技術語言來記錄患者個體患病的經歷、患者在臨床診療過程中的體驗與主觀感受等；也可以涉及醫者在診療過程中對辨證論治、理法方藥的思考與心得體會，同時也可以促進醫者對自身、醫學、生命認識的反思[22]。
這種方式不僅可避免單純機械程式所導致的知情同意被簡化為患者或家屬簽字同意的情況[23]，也能通過定性描述來驗證定量的療效改變，為個體患者療效評價提供更豐富的證據，并促進醫生不斷反思自身醫療行為，以改善醫患關系和改進醫療活動。這種研究方式能直觀反映循證醫學的“三要素”（當前可得的最佳證據、臨床醫生技能和經驗、患者的意愿和價值觀）。混合方法研究聚斂式設計在 N-of-1 試驗中的應用見圖 4。
圖4
聚斂式設計在 N-of-1 試驗中的應用
4 討論
中醫診療強調辨證論治和整體觀。但是傳統的 RCT 設計雖然會考慮個體患者的證候特征，但是在群體研究中難以體現個體化特征，而循證目標成就量表法的出現給個體化評價帶來契機。這種方法可遵循當前最佳證據，由醫生和患者共同制定評價指標，充分考慮患者意愿和價值觀。采用循證目標成就量表法需要在臨床試驗開始前對患者進行訪談，即采用混合方法研究中的探索性序列設計。
此外，針對個體患者開展的 N-of-1 試驗，是最能體現中醫個體化特點的研究模式，目前在中醫領域已有成功實施的案例。但是在西醫辨病、中醫辨證為主的現代病證結合診療模式下，中醫臨床療效評價模式以西醫疾病療效評價、中醫證候指標評價、生存質量評價相結合的方式為主，已獲得多數學者認同并應用于相關研究中[24]。在 N-of-1 試驗中，雖然可反映患者的個體化特征，但中醫的整體觀難以通過碎片化的定量指標體現出來。評價中醫證候常用的癥狀積分法及證候評價量表其信度和效度仍待商榷，特異性的生活質量量表并不能覆蓋所有情況。因此，在 N-of-1 試驗結束后，對個體患者進行定性研究，不僅可對患者進行個體化評價，也能進一步解釋患者采用中醫治療后證候和生活質量的整體變化。
在“望、聞、問、切”的診療過程中，醫生與患者進行密切交流，體現出獨特的哲學內涵和鮮明的人文特征。但是在患者數量較多的當下，醫生難以對醫療行為進行回顧。在進行 N-of-1 試驗的過程中，醫生或研究者采用敘事醫學模式，在采集定量數據的同時，將敘事醫學方法作為一個工具，對患者進行訪談，記錄患者經歷和體驗，補充獲取定性資料。
在國外，隨機對照試驗設計中加入定性研究越來越受到研究者的青睞。但這種設計模式并非適用于所有情況，也具有一定的局限性，如采用循證目標成就量表法難以事先對指標賦予權重，只能根據醫生的看法和患者的重視程度對指標賦予相應權重[9]；N-of-1 試驗只適用于特定的情況：如疾病相對穩定、在研究中使用的藥物對疾病的病理生理學特征影響較小、干預藥物不會由于洗脫期過長引起患者的病情變化、能有效地測量療效、患者對干預措施的反應差異比較大等情況[25]；中醫平行病歷的書寫有可能額外增加醫生/研究者的工作量等。
總之，本文以能反映個體化特征的 N-of-1 試驗為例，探討了采用混合方法研究進行個體化療效評價的模式，可以從醫生、患者不同的視角得到定性數據與定量研究數據，進行整合、分析后，能為有獨特的哲學內涵和鮮明的人文特征的中醫學提供豐富證據。
