新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是當前全球面臨的重大公共衛生事件。因臨床試驗的場地主要在醫療機構，研究者也主要是臨床醫生，COVID-19 疫情將不可避免地對正在開展的大量臨床試驗造成巨大影響。臨床試驗關鍵環節的實施和關鍵數據的質量會對臨床試驗結果的真實性產生較大影響。本文從受試者篩選入組、隨機分配、盲法、干預措施的實施、主要終點隨訪、安全性監測及項目管理等 7 方面逐一分析新發突發重大傳染病疫情對臨床試驗的潛在影響，并針對性地建議應對措施。
引用本文： 李會娟, 王美容, 倫碧汀, 武陽豐. 新型冠狀病毒肺炎疫情對在研臨床試驗的影響及應對措施建議. 中國循證醫學雜志, 2020, 20(8): 871-877. doi: 10.7507/1672-2531.202004151 復制
新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease，COVID-19）是目前全球面臨的重大公共衛生事件。截至 2020 年 4 月 22 日，全球已有 211 個國家出現感染病例，累計病例數超過 243 萬例[1]。此次疫情對中國社會各領域各行業均產生了較大影響，也包括臨床研究領域。因臨床試驗的場地主要在醫療機構，研究者也主要是臨床醫生，疫情將不可避免地對正在開展的大量臨床試驗造成巨大影響。
近年來我國臨床試驗的數量逐年遞增。各級政府部門及各大研究型醫院自身均加大了對研究者發起的臨床研究的資助力度。2019 年底的數據顯示，僅在美國 Clinicaltrials.gov 平臺上登記的中國在研臨床研究數量已達 5 190 項[2]；在中國國家藥品監督管理局“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記的在研藥物臨床試驗數量為 1 991 項[3]。在全國積極抗疫的大背景下，臨床研究人員如何有效應對疫情，減少疫情對在研臨床試驗的影響具有重要的現實意義。針對此次疫情，科技部通知原計劃 2020 年結題的國家重點研發計劃項目延期 6 個月[4]。北京市科委等地方部門也推遲了 2020 年臨床研究項目的結題驗收時限[5]。美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品管理局、英國藥品和健康產品管理局等陸續出臺了新冠肺炎期間臨床試驗的指導原則[6-8]。中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇組委會等組織也發布了《臨床試驗管理共識和指導意見》[9,10]。國內科技管理部門雖意識到疫情對項目進度的影響，但缺乏詳細指導意見供研究者參考。國外監管部門和國內行業組織提出的指導性文件則偏重于對以上市為目的的臨床試驗提供宏觀指導，尚不夠系統和具體，對研究者發起的臨床研究項目尚未涉及。
本文旨在深入探討新發突發重大傳染病疫情對在研臨床試驗（不包括針對 COVID-19 診治開展的臨床試驗）可能產生的影響，以及在新發突發重大傳染病疫情來臨時臨床試驗人員應如何迅速科學評估疫情影響并做出正確應對。主要內容包括：① 從疫情對全社會運轉產生的必然影響入手，討論疫情會波及臨床試驗的哪些方面；② 從臨床試驗的各個主要環節入手，討論疫情對在研臨床試驗的具體影響及可能的應對措施；③ 在上述討論基礎上，提出合理建議，幫助相關從業人員積極應對，減少疫情對臨床研究的不利影響。
1 疫情對社會運轉的影響
一個新發突發重大傳染病引發的公共衛生問題對臨床試驗造成的影響主要是間接的，較少是直接的。其主要影響因臨床試驗的運行環境和條件受到疫情影響而紊亂，甚至破壞所致。
1.1 疫情對醫院和醫療體系的影響
醫院是抗擊疫情的第一線，也是疫病聚集和傳播的高危場所。重大疫情之下，疫情防控是首要任務，這導致醫院的就診流程、服務對象、主要任務、內部分工等都可能發生巨大變化[11-13]。當然，這取決于疫情的嚴重程度和影響范圍。如為減少和避免因收治具有潛在傳染性的患者對常規住院和門診患者的影響，醫院會開設發熱門診，同時盡可能減少不必要的門診和住院。為增加對已染疫病患者的救治能力同時控制疫病的擴散和傳播，一些醫院可能成為傳染病收治定點醫院。在疫病救治專業力量不足的情況下，非傳染病專業的醫護人員也會被臨時要求投入抗疫的一線醫療工作。處于疫區的非定點醫院，在疫情嚴重時，除急診外的常規門診和住院工作也完全可能暫停。即使是無疫情或疫情不嚴重地區的醫院也可能需要派出醫護力量援助疫區的醫療救治工作。因此必然會對醫院的常規診療活動帶來較大影響。以北京為例：公開數據顯示 3 月初北京多家醫院門診量僅為疫情前的兩至三成。部分醫院在疫情最嚴重時，除急診、發熱門診外，僅開放少量門診，病房還曾一度暫停收治住院患者，不安排一般手術，將危重患者轉由急診救治。截至 2020 年 3 月 20 日，全國醫療服務總量與去年同期相比僅恢復了約 60%[14]。
為減輕疫情對慢性病患者長期用藥的影響，本次疫情期間政府還出臺了“長處方”政策，將慢性病患者處方用藥量由疫情前的 1 個月放寬至 3 個月。為應對新冠疫情，各地許多醫院推出了在線診療平臺，主動控制門診和住院人數以降低人群聚集性。
以上可見，疫情對臨床試驗產生如下負面影響：① 醫護人員用于開展臨床試驗的時間和精力將減少甚至消失；② 臨床試驗所需的團隊協作將變得難以進行（如影像檢查資源被占用）；③ 受試者因無法進入醫療機構，使受試者接受干預和隨訪變得困難；④ 常規醫療服務大幅度減少使得臨床試驗招募變得困難；⑤ 臨床試驗監查人員無法開展現場訪視等。
臨床研究受影響的程度從場所看，依次為疫區的定點醫院、疫區非定點醫院的重點科室（如呼吸科、重癥監護病房、院內感染科等）、疫區非定點醫院的其他科室、非疫區定點醫院、非疫區非定點醫院的重點科室及非疫區非定點醫院的其他科室。同時也可以看到，應用遠程醫療和信息技術不僅能夠幫助有效應對疫情，也為減少疫情對臨床試驗的影響帶來了新的思路和技術手段，如遠程監查和在線數據管理等。
1.2 疫情對人員出行、交通運輸及物流體系的影響
隔離是應對新發突發傳染病最為快速有效的措施，可同時起到切斷傳播途徑和保護易感人群的作用。為做到有效隔離，限制人員流動，必須減少甚至阻斷公共交通和運輸，乃至“封城”。除保障抗疫物資和人民生活必需品之外，其他物資物流都可能受到影響。本次疫情中國采取了歷史上最為嚴格的隔離、封閉等管理措施，最終使疫情得到有效控制。從這個角度看，疫情對在研臨床試驗可能產生的負面影響包括：① 受試者無法按期到醫療機構接受訪視；② 臨床試驗所需物資（如藥品、器械、檢測試劑和樣本等）的運輸可能受到影響；③ 臨床試驗監查人員旅行受限等。
1.3 疫情對物資生產與保障體系的影響
疫情期間，會加強醫用物資和生活物資的生產和市場供應，其他非必需的生活物資生產在疫情爆發期基本處于停滯狀態，疫情后期逐步開始分階段復工復產。這方面的變化對臨床試驗的影響相對較小。
1.4 疫情對人們生活的影響
疫情期間，全國居民均不同程度地實施居家隔離，學校普遍延長假期、推遲返校，單位采取居家辦公或彈性工作制，工廠在疫情穩定后采取有序復工。為減少疫情影響，網上購物、在線學習等新的生活方式被迅速推廣。居民的生活方式、辦公方式等都發生了很大改變。疫情期間，運動和戶外活動大幅減少甚至被禁止，聚會和集會被取消，面對面的交流和溝通變得困難。因擔心疫情和生活影響，抑郁、焦慮等心理問題增多。為規避感染風險，許多人即使得病也不去醫院就診，忍耐、網上問診和自我診治增多。
居民生活方式變化給在研臨床試驗可能帶來的負面影響包括：① 招募新的受試者困難；② 針對一些特殊干預措施評價開展的臨床試驗變得無法進行，如室外運動鍛煉、小組心理咨詢等；③ 面對面的隨訪，甚至是家訪也變得不可能。
2 疫情對臨床試驗的影響分析
臨床試驗的實施是一項復雜的系統工程，其中關鍵環節的實施和關鍵數據的質量會較大地影響臨床試驗最終的結論[15]。
2.1 受試者入組
新冠疫情發生以后，絕大部分臨床試驗受試者的篩選入組受到了較大影響。疫區醫院工作重心調整導致非抗疫治療相關的臨床試驗患者入組基本停滯。非疫區的醫院也都受到不同程度的影響，呼吸科、傳染科及重癥監護病房等科室的醫護資源基本都投入到了疫情防控一線，部分醫院改為新冠肺炎定點醫院，導致這些科室或醫院的在研臨床試驗入組基本停滯；其余科室在疫情初期和爆發期，由于交通管制、居家隔離政策、患者恐慌及醫院防控政策等影響，也導致患者就醫大幅減少，受試者入組受到很大影響。為避免院內感染，許多醫院都停止了非急重癥患者的住院治療，需要入組住院患者的臨床試驗較入組門診患者的臨床試驗受到的影響更大。
臨床試驗的管理團隊、研究者和申辦方需及時討論是否有必要暫停整個研究或暫停某些臨床試驗中心的入組，并將決議及時下發到分中心及其他研究相關方。在以下情況下，入組工作將不得不暫停：① 所在城市或地區封閉、交通中斷；② 所在醫院成為定點醫院；③ 所在醫院常規醫療暫停；④ 研究者接受了抗疫任務（如收治疫病患者、參加援救醫療隊等）。
暫停入組對在研臨床試驗的影響主要是研究整體進度受阻，預期完成時間會延長，但一般不會影響研究結果的科學性。對進度影響的大小主要取決于疫情的范圍和持續的長短。在疫情較輕的情況下，研究進度可以通過疫情過后的加速入組得到保持。但多數情況下，研究進度不得不做出相應的調整。
若經仔細評估后，某些臨床試驗可繼續篩選和入組受試者，仍需注意不能因為疫情期間對受試者的嚴格評估或實驗室檢測有困難而降低對納入排除標準的要求，否則研究人群的代表性會受到質疑，從而影響研究的科學性。如果受試者的納入標準中需要中心實驗室的檢測指標（如抗體檢測），可能會因疫情影響導致標本運輸或檢測困難。若改由當地醫院檢測標本，須對當地醫院的檢測儀器、方法及實驗室質控情況進行評估，否則輕易改變有可能影響結果的科學性。
2.2 隨機分配
隨機對照臨床試驗中，常見的針對干預措施進行隨機分配的方式有：基于網絡或電話的中央隨機系統和隨機信封等。不管試驗采取何種隨機方式，都是事先已經確定和準備好了的。疫情期間，只要受試者能夠入組，一般來說都可以按原方案完成隨機分配。若負責隨機分配的研究人員因疫情而發生工作崗位和職責變動，研究團隊可及時調整分工，更新授權分工表，對新人員進行必要培訓而避免隨機分配環節受到影響。
2.3 盲法
臨床試驗為更客觀評價療效，避免主觀因素對結果的影響常采取盲法。因盲法（如安慰劑、受試者分組編號等）均是事先設計并制作好的，在研臨床試驗的盲法執行基本不會受疫情影響。若因疫情隔離等因素導致受試者提前退出試驗也不需要破盲。
疫情期間，受試者可能不幸感染疫病而出現嚴重不良反應或其他需要搶救的緊急狀況。醫生出于救治需要此時可能申請緊急破盲。研究團隊和申辦方對此應有所準備。其破盲程序應與臨床試驗常規破盲程序相同。
2.4 干預措施和實施方式
干預措施是臨床試驗的評價對象。干預措施或干預措施的實施若受到疫情影響，對臨床試驗結果和結論的影響重大。干預措施可分為藥物、器械、生物制劑、手術、輻射治療、心理治療、物理治療、健康行為干預及其他干預（如細胞移植、針灸、推拿等）等，其中藥物干預最常見。因干預措施的性質不同，實施方式不同，受到疫情影響的大小也不同。我們按照干預實施的場所不同分開闡述。
2.4.1 需住院實施的干預措施
需受試者住院的干預措施常見為手術、靜脈注射類的藥物及需通過Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗嚴密觀察安全性的口服和皮下注射的藥物。這類干預措施的實施因離不開醫療場所和醫護條件支持，故相關臨床試驗受疫情影響也最嚴重。如本次疫情期間，武漢地區采取了最嚴格的隔離措施，除針對新冠肺炎診治開展的臨床試驗外，其他臨床試驗基本全部中斷。其他地區的情況好于武漢，但對臨床試驗的影響也不小。疫情期間，住院部因主要收治危重患者，故首先被嚴格管控，甚至停止收治新患者。有些醫院Ⅰ期病房被征用于收治新冠肺炎患者。
疫情對這類臨床研究造成的影響不僅是干預措施中斷，受試者入組也必須暫停。之前入組的受試者因干預措施中斷也造成了嚴重的方案違背，從而可能成為無效病例；其對隨機方案和樣本量的影響也需要謹慎評估。干預措施停滯也會造成隨訪這些受試者失去意義，是否繼續隨訪及如何隨訪這些受試者也需要認真考慮。
針對此類研究，出于安全性和受試者保護的考慮，研究團隊需及時評估因干預措施中斷對受試者有無安全性風險。若有安全性風險，則需考慮替代或補救措施，如推薦受試者異地接受治療，靜脈注射改為口服藥替代方案等。對安全性考慮不限于干預措施實施期間，即使干預措施因疫情而中斷，對安全性的隨訪仍可能是必須的。即使不存在安全性擔憂，疫情導致干預措施中斷也可能使得受試者權益受損，尤其對那些干預措施適應癥為嚴重威脅生命的疾病的受試者，如癌癥患者。無論如何，針對干預措施中斷所制定的替代治療方案，研究團隊應及時與倫理委員會、監管部門和受試者進行充分溝通，并做好方案違背和溝通記錄，為研究結束后數據集劃分和敏感性分析提供依據。
2.4.2 需門、急診實施的干預措施
需門、急診實施的干預措施常見為口服、注射或靜脈給藥的藥品、生物制劑、康復干預措施、小手術、心理治療、理療、針灸和推拿等。疫情期間，門急診常規工作也同樣會受到影響。疫情較輕時，可能只是門急診量下降，對臨床試驗的影響較小，可能僅是入組進度減緩。但隨著疫情加重，醫院門診改為預約就醫制，非急重癥患者將難以就醫。若疫情大面積爆發，常規門急診將無法正常開展。此時，在門急診開展的臨床試驗與在住院患者中開展的臨床試驗一樣，也將不得不中斷。
這種情況下，對干預措施是口服藥物的臨床試驗，可考慮減少發藥頻次、增加單次發藥量，或采取醫生線上訪視結合線下經物流配送藥品至患者家中等辦法來代替門診訪視。但不推薦將患者轉到當地醫院繼續治療和訪視，除非所使用的研究藥物不變且當地醫生事先接受了研究方案和《藥物臨床試驗質量管理規范》培訓。
臨床試驗干預措施的實施不僅僅是一個醫療操作問題。除口服藥物外，門急診開展的其他干預措施均需要專業醫務人員操作，疫情對這類臨床試驗的影響與在住院患者中開展的臨床試驗無異，可參考上節所述進行評估和應對。
2.4.3 在社區開展的干預措施
常見的適合在社區開展的干預措施包括運動鍛煉、健康宣教、行為矯治、衛生政策推廣等。疫情爆發期間，受影響社區均采取了較嚴格的出入管理措施，也嚴禁舉行聚集性活動。臨床試驗的干預措施如是群體干預，需考慮暫停開展；如干預措施為個體行為干預，受試者居家即可實施，則研究受疫情影響會相對較小，研究者一般也會在受試者入選時對受試者進行干預措施實施的流程和相關知識培訓，指導患者在社區實施相關干預。
2.4.4 適合線上開展的干預措施
適合采取線上開展的干預措施有心理干預、健康教育、運動指導和遠程醫療等。此類干預措施相對其他干預受疫情影響最小。研究者可按照原研究方案或修訂后的方案繼續進行。
2.5 主要終點隨訪
不同疾病領域、不同研究目的或不同分期的臨床試驗，其研究終點數量和隨訪時間差異較大，但每個臨床試驗的研究終點都有主次之分。及時準確采集主要終點數據決定著研究的成敗。臨床試驗的終點需要通過定期隨訪來實現。疫情期間，若主要終點的隨訪時間和隨訪方法仍能夠得到保障，對臨床研究的影響則較小。否則，受到影響的病例將因無法提供有價值的信息而作廢，對臨床研究產生較大影響。故疫情到來時，即使在入組和干預都中斷的情況下也應盡可能保障主要終點的隨訪。但這仍取決于疫情的程度。
研究終點隨訪受疫情影響程度因終點類型和隨訪方法不同而不同。
2.5.1 死亡與死因
死亡通常由研究者定期通過電話、微信、網絡等溝通方式獲得，也可通過死亡登記信息獲得，其受疫情影響不大。但不同的臨床試驗方案對死因信息的準確性要求不同。疫情期間，處于疫區的受試者可能死前沒有就醫，無法提供死前就醫記錄和相關診斷記錄，造成死因診斷的信息缺失。此時，研究者可考慮是否采用其他方法替代。
2.5.2 疾病或并發癥的新發和復發
這類終點主要有發病（生）、復發、無病生存（disease-free survival，DFS）、疾病無進展生存（progression free survival，PFS）等，絕大多數都需要醫生做出專業判斷。加之臨床試驗對科學性的較高要求，很多情況下還會要求醫生提供輔助診斷的客觀依據。要達到這些判斷要求，受試者必須回到醫院接受計劃中的訪視安排。對于 DFS、PFS 這一類的終點指標還要求受試者及時完成隨訪，否則其對應的生存時間的判定就會出現較大誤差。總之，患者就醫困難使這類終點指標的隨訪受影響較大。
2.5.3 生理和病理改變
這類終點類型眾多，如血壓、體溫、體重、細菌數目、病毒載量、斑塊大小、腫瘤體積等，但都需要客觀檢查才能測量。臨床試驗中，若采用這些指標作為主要終點時，為了保障檢測結果的一致性、準確性、可靠性，常設立中心實驗室負責主要終點的測量。無論是否設立中心實驗室，對這些指標的測量都會有高于日常醫療對這些指標測量的要求。若中心實驗室設在疫區，疫情期間終點指標測量可能受到較大影響。但若標本或圖像采集不受影響，則可考慮妥善保存，待疫情過后再行補測。但若臨床中心在疫區，臨床隨訪可能無法進行，標本或圖像不能及時采集，方案違背將會發生。此時不僅需如實記錄方案違背的情況和原因，還需要綜合干預措施是否中斷、研究終點對標本和圖像采集時間的敏感性等情況綜合判斷其對研究科學性的影響，以便決定應對措施。若對科學性影響不大，可考慮待疫情緩解后再進行補充隨訪。若影響較大，除安全性指標的隨訪外，相關病例的其他資料應予作廢；需在疫情過后補充入組新的受試者。
2.5.4 心理、行為、癥狀和生活質量改變
這類終點也有很多，但均缺乏客觀測評方法，評估均采用量表或問卷進行，有較大的主觀性。問卷通常由經過嚴格培訓的研究者對受試者進行詢問填寫。量表又分兩種，一種是自評量表，另一種是他評量表。自評量表一般無需培訓，由受試者自己獨立完成，但需要受試者具有一定的文化程度。他評量表與問卷相同，需要由經過嚴格培訓的研究者對受試者進行詢問填寫。臨床試驗中，為了保證研究質量，較少采用病人自我報告數據作為主要終點。通常會采用他評量表或問卷的方法收集此類終點信息，同時對終點指標評估者設盲。疫情期間，研究者和評估者若無法與受試者見面，此類終點指標評價可考慮通過視頻或電話方式及時完成隨訪，減少數據缺失。對于自評量表，則可考慮將量表寄給受試者，由其獨立完成寄回。需要注意的是，受試者所處環境對量表信息的準確性會產生影響。無論線下還是線上，他評還是自評，受試者均應在獨立安靜的環境中進行。
本次疫情恰遇農歷春節，不少人恰在封鎖隔離前離開疫區，也有不少人恰在此前進入疫區。無論前者還是后者，只要是臨床試驗的受試者，封鎖隔離政策均導致其無法按期返回原地接受常規訪視。如遇此種情況，研究團隊需要根據終點指標類型、質量要求、有無替代隨訪方法等進行綜合判斷。若主要終點指標是心理、行為、生活質量或死亡，則可通過上述推薦方法進行隨訪；否則將難以進行。一般不推薦受試者在異地醫院接受醫療隨訪。患者如因安全性和疾病治療需要在異地醫院進行影像檢查，建議患者與當地醫院溝通盡量獲得相關電子影像資料，如刻盤數據。疫情導致隨訪方案發生改變時，無論是否對研究結果和結論造成影響，均應及時上報倫理委員會，申請批準。
2.6 安全性監測
臨床試驗過程中需定期對受試者進行必要的安全性監測。安全性監測指標、類型及受疫情影響的程度可參照上面關于主要終點指標的討論。與療效指標不同的是，疫情期間即使不能見面，研究者亦應加強與受試者的電話溝通，及時了解患者癥狀和體征的變化。如出現癥狀和體征不能反映且變化迅速的重要安全性指標變化，研究者應盡可能安排患者到院隨訪。因隔離措施不能返回原地的，也應設法讓受試者到就近醫院進行必要檢查后將檢查結果拍照發送研究者。疫情期間的隨訪，除了解方案規定的隨訪內容外，還應了解受試者是否感染疫病、是否到訪疫區及是否與感染者、密切接觸者和疫區人員接觸等情況。
2.7 項目管理
項目管理工作可分為辦公室工作和臨床研究現場工作。辦公室工作主要包括項目協調與溝通、研究資料準備、研究進展和問題數據匯總、數據庫構建測試、報告撰寫等。現場工作主要包括研究者會議、研究中心啟動及現場監查等。疫情期間辦公室工作可改為居家辦公來解決，但現場工作因疫情影響，許多不能按計劃進行。影響較大的為研究中心啟動和現場監查。現場監查的一項重要工作內容是對數據真實性和準確性進行溯源，需要查閱受試者病歷或登錄醫院信息系統才可完成。此項工作雖然重要但不涉及原始數據記錄過程，疫情期間因醫院和醫生忙于應對疫情，完全可暫停或延后。對使用電子數據采集系統的臨床試驗項目，監查員仍可開展遠程監查，利用電子數據庫數據及時發現問題，匯總各中心的進度，抽查數據質量，評估重要數據點的異常趨勢等。
近年，國內新藥臨床試驗聘用臨床機構管理組織（site management organization，SMO）的比例增多。疫情期間，臨床醫護人員本就緊張，加之防疫政策的限制可能導致 SMO 派出的研究協調員（clinical research coordinator，CRC）不能出入醫院，使得臨床試驗的人手雪上加霜，更為緊缺。由此造成對臨床試驗的影響也應做出相應評估和應對。
數據管理方面，數據庫建立、數據核查和數據質疑，均屬于數據管理團隊自己可獨立完成的工作，影響相對較小。疫情期間，采用基于網絡的數據管理系統的臨床試驗顯示出一定優勢，數據管理人員可居家完成這些工作。但數據錄入、疑問處理和數據庫鎖定等則需要研究者、CRC 和中心實驗室等配合才能完成。若這些相關單位和人員受到疫情影響，數據錄入和疑問處理就會發生延誤或停滯。因監查員不能及時進行現場監查，CRC 不能及時回復數據疑問，數據庫鎖定將無法按時完成，進而影響后續數據統計分析和報告的進度。
疫情對項目管理和數據管理工作的影響主要是延緩項目計劃進度。只要疫情過后仍能不折不扣地落實和補救被疫情落下的工作，項目管理不會受到大的影響。疫情之下，采用基于網絡的數據管理系統的臨床研究在項目管理和數據管理方面具有明顯優勢。
3 應對疫情影響的建議
根據以上分析，綜合作者所在團隊的實際工作經驗，并參考國內外權威機構對疫情期間在研臨床試驗的管理指導意見，我們提出以下應對建議，供同行參考。
① 主要研究者和項目主管/經理應密切關注疫情動態，分析疫情對臨床試驗項目的可能影響，提出應對措施并及時通知到每一個臨床中心和研究者。必要時，應邀請統計專家和專家指導委員會等一起組成疫情應對小組，分析疫情潛在影響和提出應對措施。
② 疫情之下，要把參與臨床試驗的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位。不能因臨床試驗的進行而增加感染的風險。臨床試驗的一切工作安排都應以此為前提，必要時可暫停或終止部分試驗環節乃至整個試驗。
③ 分析疫情影響和提出應對措施時，應首先考慮對臨床試驗科學性（質量）的影響，其次考慮對進度的影響。疫情之下，可犧牲研究進度，但不應犧牲研究質量。凡是針對疫情導致方案違背/修改而提出的應對措施均應仔細評估。
④ 疫情期間，一般不建議入組新的受試者，除非是隨訪觀察期極短（如<1 周）的臨床試驗。
⑤ 改變納入排除標準、干預措施和主要終點均會嚴重影響試驗結果的科學性，不應作為應對疫情的辦法。干預措施的實施方式和主要終點的隨訪或許可以有替代辦法，但需在謹慎評估后進行。
⑥ 若常規訪視被迫停止，需及時評估受試者因停藥或延遲訪視帶來的安全性風險，并安排補救性的安全性隨訪方案。
⑦ 若發生不可避免的方案違背（如干預中斷、隨訪超窗等），應及時評估其對科學性的影響。如果因方案違背所致作廢病例過多，超出了設計允許的脫落數量，應早做計劃，在疫情過后及時補充入組。
⑧ 若發生必要的方案修訂，如改變隨訪方法，應及時上報倫理委員會和監管部門，獲得批準后方可進行。
⑨ 疫情期間，項目管理的現場工作會減少，但溝通協調工作應當加強。同時，做好各類溝通記錄、會議記錄、問題日志等文檔管理，才能輔助主要研究者和決策者制定恰當的應對方案。
⑩ 項目管理者應及時掌握疫情動態和變化范圍，及時協調所有資源，既要積極配合疫情防控，減少不必要的工作安排，保護受試者和研究人員不受感染，又要在疫情控制后能夠及時、有序恢復各項工作，最大限度減少疫情對臨床試驗的影響。
新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease，COVID-19）是目前全球面臨的重大公共衛生事件。截至 2020 年 4 月 22 日，全球已有 211 個國家出現感染病例，累計病例數超過 243 萬例[1]。此次疫情對中國社會各領域各行業均產生了較大影響，也包括臨床研究領域。因臨床試驗的場地主要在醫療機構，研究者也主要是臨床醫生，疫情將不可避免地對正在開展的大量臨床試驗造成巨大影響。
近年來我國臨床試驗的數量逐年遞增。各級政府部門及各大研究型醫院自身均加大了對研究者發起的臨床研究的資助力度。2019 年底的數據顯示，僅在美國 Clinicaltrials.gov 平臺上登記的中國在研臨床研究數量已達 5 190 項[2]；在中國國家藥品監督管理局“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”登記的在研藥物臨床試驗數量為 1 991 項[3]。在全國積極抗疫的大背景下，臨床研究人員如何有效應對疫情，減少疫情對在研臨床試驗的影響具有重要的現實意義。針對此次疫情，科技部通知原計劃 2020 年結題的國家重點研發計劃項目延期 6 個月[4]。北京市科委等地方部門也推遲了 2020 年臨床研究項目的結題驗收時限[5]。美國食品藥品監督管理局、歐洲藥品管理局、英國藥品和健康產品管理局等陸續出臺了新冠肺炎期間臨床試驗的指導原則[6-8]。中國臨床研究能力提升與受試者保護高峰論壇組委會等組織也發布了《臨床試驗管理共識和指導意見》[9,10]。國內科技管理部門雖意識到疫情對項目進度的影響，但缺乏詳細指導意見供研究者參考。國外監管部門和國內行業組織提出的指導性文件則偏重于對以上市為目的的臨床試驗提供宏觀指導，尚不夠系統和具體，對研究者發起的臨床研究項目尚未涉及。
本文旨在深入探討新發突發重大傳染病疫情對在研臨床試驗（不包括針對 COVID-19 診治開展的臨床試驗）可能產生的影響，以及在新發突發重大傳染病疫情來臨時臨床試驗人員應如何迅速科學評估疫情影響并做出正確應對。主要內容包括：① 從疫情對全社會運轉產生的必然影響入手，討論疫情會波及臨床試驗的哪些方面；② 從臨床試驗的各個主要環節入手，討論疫情對在研臨床試驗的具體影響及可能的應對措施；③ 在上述討論基礎上，提出合理建議，幫助相關從業人員積極應對，減少疫情對臨床研究的不利影響。
1 疫情對社會運轉的影響
一個新發突發重大傳染病引發的公共衛生問題對臨床試驗造成的影響主要是間接的，較少是直接的。其主要影響因臨床試驗的運行環境和條件受到疫情影響而紊亂，甚至破壞所致。
1.1 疫情對醫院和醫療體系的影響
醫院是抗擊疫情的第一線，也是疫病聚集和傳播的高危場所。重大疫情之下，疫情防控是首要任務，這導致醫院的就診流程、服務對象、主要任務、內部分工等都可能發生巨大變化[11-13]。當然，這取決于疫情的嚴重程度和影響范圍。如為減少和避免因收治具有潛在傳染性的患者對常規住院和門診患者的影響，醫院會開設發熱門診，同時盡可能減少不必要的門診和住院。為增加對已染疫病患者的救治能力同時控制疫病的擴散和傳播，一些醫院可能成為傳染病收治定點醫院。在疫病救治專業力量不足的情況下，非傳染病專業的醫護人員也會被臨時要求投入抗疫的一線醫療工作。處于疫區的非定點醫院，在疫情嚴重時，除急診外的常規門診和住院工作也完全可能暫停。即使是無疫情或疫情不嚴重地區的醫院也可能需要派出醫護力量援助疫區的醫療救治工作。因此必然會對醫院的常規診療活動帶來較大影響。以北京為例：公開數據顯示 3 月初北京多家醫院門診量僅為疫情前的兩至三成。部分醫院在疫情最嚴重時，除急診、發熱門診外，僅開放少量門診，病房還曾一度暫停收治住院患者，不安排一般手術，將危重患者轉由急診救治。截至 2020 年 3 月 20 日，全國醫療服務總量與去年同期相比僅恢復了約 60%[14]。
為減輕疫情對慢性病患者長期用藥的影響，本次疫情期間政府還出臺了“長處方”政策，將慢性病患者處方用藥量由疫情前的 1 個月放寬至 3 個月。為應對新冠疫情，各地許多醫院推出了在線診療平臺，主動控制門診和住院人數以降低人群聚集性。
以上可見，疫情對臨床試驗產生如下負面影響：① 醫護人員用于開展臨床試驗的時間和精力將減少甚至消失；② 臨床試驗所需的團隊協作將變得難以進行（如影像檢查資源被占用）；③ 受試者因無法進入醫療機構，使受試者接受干預和隨訪變得困難；④ 常規醫療服務大幅度減少使得臨床試驗招募變得困難；⑤ 臨床試驗監查人員無法開展現場訪視等。
臨床研究受影響的程度從場所看，依次為疫區的定點醫院、疫區非定點醫院的重點科室（如呼吸科、重癥監護病房、院內感染科等）、疫區非定點醫院的其他科室、非疫區定點醫院、非疫區非定點醫院的重點科室及非疫區非定點醫院的其他科室。同時也可以看到，應用遠程醫療和信息技術不僅能夠幫助有效應對疫情，也為減少疫情對臨床試驗的影響帶來了新的思路和技術手段，如遠程監查和在線數據管理等。
1.2 疫情對人員出行、交通運輸及物流體系的影響
隔離是應對新發突發傳染病最為快速有效的措施，可同時起到切斷傳播途徑和保護易感人群的作用。為做到有效隔離，限制人員流動，必須減少甚至阻斷公共交通和運輸，乃至“封城”。除保障抗疫物資和人民生活必需品之外，其他物資物流都可能受到影響。本次疫情中國采取了歷史上最為嚴格的隔離、封閉等管理措施，最終使疫情得到有效控制。從這個角度看，疫情對在研臨床試驗可能產生的負面影響包括：① 受試者無法按期到醫療機構接受訪視；② 臨床試驗所需物資（如藥品、器械、檢測試劑和樣本等）的運輸可能受到影響；③ 臨床試驗監查人員旅行受限等。
1.3 疫情對物資生產與保障體系的影響
疫情期間，會加強醫用物資和生活物資的生產和市場供應，其他非必需的生活物資生產在疫情爆發期基本處于停滯狀態，疫情后期逐步開始分階段復工復產。這方面的變化對臨床試驗的影響相對較小。
1.4 疫情對人們生活的影響
疫情期間，全國居民均不同程度地實施居家隔離，學校普遍延長假期、推遲返校，單位采取居家辦公或彈性工作制，工廠在疫情穩定后采取有序復工。為減少疫情影響，網上購物、在線學習等新的生活方式被迅速推廣。居民的生活方式、辦公方式等都發生了很大改變。疫情期間，運動和戶外活動大幅減少甚至被禁止，聚會和集會被取消，面對面的交流和溝通變得困難。因擔心疫情和生活影響，抑郁、焦慮等心理問題增多。為規避感染風險，許多人即使得病也不去醫院就診，忍耐、網上問診和自我診治增多。
居民生活方式變化給在研臨床試驗可能帶來的負面影響包括：① 招募新的受試者困難；② 針對一些特殊干預措施評價開展的臨床試驗變得無法進行，如室外運動鍛煉、小組心理咨詢等；③ 面對面的隨訪，甚至是家訪也變得不可能。
2 疫情對臨床試驗的影響分析
臨床試驗的實施是一項復雜的系統工程，其中關鍵環節的實施和關鍵數據的質量會較大地影響臨床試驗最終的結論[15]。
2.1 受試者入組
新冠疫情發生以后，絕大部分臨床試驗受試者的篩選入組受到了較大影響。疫區醫院工作重心調整導致非抗疫治療相關的臨床試驗患者入組基本停滯。非疫區的醫院也都受到不同程度的影響，呼吸科、傳染科及重癥監護病房等科室的醫護資源基本都投入到了疫情防控一線，部分醫院改為新冠肺炎定點醫院，導致這些科室或醫院的在研臨床試驗入組基本停滯；其余科室在疫情初期和爆發期，由于交通管制、居家隔離政策、患者恐慌及醫院防控政策等影響，也導致患者就醫大幅減少，受試者入組受到很大影響。為避免院內感染，許多醫院都停止了非急重癥患者的住院治療，需要入組住院患者的臨床試驗較入組門診患者的臨床試驗受到的影響更大。
臨床試驗的管理團隊、研究者和申辦方需及時討論是否有必要暫停整個研究或暫停某些臨床試驗中心的入組，并將決議及時下發到分中心及其他研究相關方。在以下情況下，入組工作將不得不暫停：① 所在城市或地區封閉、交通中斷；② 所在醫院成為定點醫院；③ 所在醫院常規醫療暫停；④ 研究者接受了抗疫任務（如收治疫病患者、參加援救醫療隊等）。
暫停入組對在研臨床試驗的影響主要是研究整體進度受阻，預期完成時間會延長，但一般不會影響研究結果的科學性。對進度影響的大小主要取決于疫情的范圍和持續的長短。在疫情較輕的情況下，研究進度可以通過疫情過后的加速入組得到保持。但多數情況下，研究進度不得不做出相應的調整。
若經仔細評估后，某些臨床試驗可繼續篩選和入組受試者，仍需注意不能因為疫情期間對受試者的嚴格評估或實驗室檢測有困難而降低對納入排除標準的要求，否則研究人群的代表性會受到質疑，從而影響研究的科學性。如果受試者的納入標準中需要中心實驗室的檢測指標（如抗體檢測），可能會因疫情影響導致標本運輸或檢測困難。若改由當地醫院檢測標本，須對當地醫院的檢測儀器、方法及實驗室質控情況進行評估，否則輕易改變有可能影響結果的科學性。
2.2 隨機分配
隨機對照臨床試驗中，常見的針對干預措施進行隨機分配的方式有：基于網絡或電話的中央隨機系統和隨機信封等。不管試驗采取何種隨機方式，都是事先已經確定和準備好了的。疫情期間，只要受試者能夠入組，一般來說都可以按原方案完成隨機分配。若負責隨機分配的研究人員因疫情而發生工作崗位和職責變動，研究團隊可及時調整分工，更新授權分工表，對新人員進行必要培訓而避免隨機分配環節受到影響。
2.3 盲法
臨床試驗為更客觀評價療效，避免主觀因素對結果的影響常采取盲法。因盲法（如安慰劑、受試者分組編號等）均是事先設計并制作好的，在研臨床試驗的盲法執行基本不會受疫情影響。若因疫情隔離等因素導致受試者提前退出試驗也不需要破盲。
疫情期間，受試者可能不幸感染疫病而出現嚴重不良反應或其他需要搶救的緊急狀況。醫生出于救治需要此時可能申請緊急破盲。研究團隊和申辦方對此應有所準備。其破盲程序應與臨床試驗常規破盲程序相同。
2.4 干預措施和實施方式
干預措施是臨床試驗的評價對象。干預措施或干預措施的實施若受到疫情影響，對臨床試驗結果和結論的影響重大。干預措施可分為藥物、器械、生物制劑、手術、輻射治療、心理治療、物理治療、健康行為干預及其他干預（如細胞移植、針灸、推拿等）等，其中藥物干預最常見。因干預措施的性質不同，實施方式不同，受到疫情影響的大小也不同。我們按照干預實施的場所不同分開闡述。
2.4.1 需住院實施的干預措施
需受試者住院的干預措施常見為手術、靜脈注射類的藥物及需通過Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗嚴密觀察安全性的口服和皮下注射的藥物。這類干預措施的實施因離不開醫療場所和醫護條件支持，故相關臨床試驗受疫情影響也最嚴重。如本次疫情期間，武漢地區采取了最嚴格的隔離措施，除針對新冠肺炎診治開展的臨床試驗外，其他臨床試驗基本全部中斷。其他地區的情況好于武漢，但對臨床試驗的影響也不小。疫情期間，住院部因主要收治危重患者，故首先被嚴格管控，甚至停止收治新患者。有些醫院Ⅰ期病房被征用于收治新冠肺炎患者。
疫情對這類臨床研究造成的影響不僅是干預措施中斷，受試者入組也必須暫停。之前入組的受試者因干預措施中斷也造成了嚴重的方案違背，從而可能成為無效病例；其對隨機方案和樣本量的影響也需要謹慎評估。干預措施停滯也會造成隨訪這些受試者失去意義，是否繼續隨訪及如何隨訪這些受試者也需要認真考慮。
針對此類研究，出于安全性和受試者保護的考慮，研究團隊需及時評估因干預措施中斷對受試者有無安全性風險。若有安全性風險，則需考慮替代或補救措施，如推薦受試者異地接受治療，靜脈注射改為口服藥替代方案等。對安全性考慮不限于干預措施實施期間，即使干預措施因疫情而中斷，對安全性的隨訪仍可能是必須的。即使不存在安全性擔憂，疫情導致干預措施中斷也可能使得受試者權益受損，尤其對那些干預措施適應癥為嚴重威脅生命的疾病的受試者，如癌癥患者。無論如何，針對干預措施中斷所制定的替代治療方案，研究團隊應及時與倫理委員會、監管部門和受試者進行充分溝通，并做好方案違背和溝通記錄，為研究結束后數據集劃分和敏感性分析提供依據。
2.4.2 需門、急診實施的干預措施
需門、急診實施的干預措施常見為口服、注射或靜脈給藥的藥品、生物制劑、康復干預措施、小手術、心理治療、理療、針灸和推拿等。疫情期間，門急診常規工作也同樣會受到影響。疫情較輕時，可能只是門急診量下降，對臨床試驗的影響較小，可能僅是入組進度減緩。但隨著疫情加重，醫院門診改為預約就醫制，非急重癥患者將難以就醫。若疫情大面積爆發，常規門急診將無法正常開展。此時，在門急診開展的臨床試驗與在住院患者中開展的臨床試驗一樣，也將不得不中斷。
這種情況下，對干預措施是口服藥物的臨床試驗，可考慮減少發藥頻次、增加單次發藥量，或采取醫生線上訪視結合線下經物流配送藥品至患者家中等辦法來代替門診訪視。但不推薦將患者轉到當地醫院繼續治療和訪視，除非所使用的研究藥物不變且當地醫生事先接受了研究方案和《藥物臨床試驗質量管理規范》培訓。
臨床試驗干預措施的實施不僅僅是一個醫療操作問題。除口服藥物外，門急診開展的其他干預措施均需要專業醫務人員操作，疫情對這類臨床試驗的影響與在住院患者中開展的臨床試驗無異，可參考上節所述進行評估和應對。
2.4.3 在社區開展的干預措施
常見的適合在社區開展的干預措施包括運動鍛煉、健康宣教、行為矯治、衛生政策推廣等。疫情爆發期間，受影響社區均采取了較嚴格的出入管理措施，也嚴禁舉行聚集性活動。臨床試驗的干預措施如是群體干預，需考慮暫停開展；如干預措施為個體行為干預，受試者居家即可實施，則研究受疫情影響會相對較小，研究者一般也會在受試者入選時對受試者進行干預措施實施的流程和相關知識培訓，指導患者在社區實施相關干預。
2.4.4 適合線上開展的干預措施
適合采取線上開展的干預措施有心理干預、健康教育、運動指導和遠程醫療等。此類干預措施相對其他干預受疫情影響最小。研究者可按照原研究方案或修訂后的方案繼續進行。
2.5 主要終點隨訪
不同疾病領域、不同研究目的或不同分期的臨床試驗，其研究終點數量和隨訪時間差異較大，但每個臨床試驗的研究終點都有主次之分。及時準確采集主要終點數據決定著研究的成敗。臨床試驗的終點需要通過定期隨訪來實現。疫情期間，若主要終點的隨訪時間和隨訪方法仍能夠得到保障，對臨床研究的影響則較小。否則，受到影響的病例將因無法提供有價值的信息而作廢，對臨床研究產生較大影響。故疫情到來時，即使在入組和干預都中斷的情況下也應盡可能保障主要終點的隨訪。但這仍取決于疫情的程度。
研究終點隨訪受疫情影響程度因終點類型和隨訪方法不同而不同。
2.5.1 死亡與死因
死亡通常由研究者定期通過電話、微信、網絡等溝通方式獲得，也可通過死亡登記信息獲得，其受疫情影響不大。但不同的臨床試驗方案對死因信息的準確性要求不同。疫情期間，處于疫區的受試者可能死前沒有就醫，無法提供死前就醫記錄和相關診斷記錄，造成死因診斷的信息缺失。此時，研究者可考慮是否采用其他方法替代。
2.5.2 疾病或并發癥的新發和復發
這類終點主要有發病（生）、復發、無病生存（disease-free survival，DFS）、疾病無進展生存（progression free survival，PFS）等，絕大多數都需要醫生做出專業判斷。加之臨床試驗對科學性的較高要求，很多情況下還會要求醫生提供輔助診斷的客觀依據。要達到這些判斷要求，受試者必須回到醫院接受計劃中的訪視安排。對于 DFS、PFS 這一類的終點指標還要求受試者及時完成隨訪，否則其對應的生存時間的判定就會出現較大誤差。總之，患者就醫困難使這類終點指標的隨訪受影響較大。
2.5.3 生理和病理改變
這類終點類型眾多，如血壓、體溫、體重、細菌數目、病毒載量、斑塊大小、腫瘤體積等，但都需要客觀檢查才能測量。臨床試驗中，若采用這些指標作為主要終點時，為了保障檢測結果的一致性、準確性、可靠性，常設立中心實驗室負責主要終點的測量。無論是否設立中心實驗室，對這些指標的測量都會有高于日常醫療對這些指標測量的要求。若中心實驗室設在疫區，疫情期間終點指標測量可能受到較大影響。但若標本或圖像采集不受影響，則可考慮妥善保存，待疫情過后再行補測。但若臨床中心在疫區，臨床隨訪可能無法進行，標本或圖像不能及時采集，方案違背將會發生。此時不僅需如實記錄方案違背的情況和原因，還需要綜合干預措施是否中斷、研究終點對標本和圖像采集時間的敏感性等情況綜合判斷其對研究科學性的影響，以便決定應對措施。若對科學性影響不大，可考慮待疫情緩解后再進行補充隨訪。若影響較大，除安全性指標的隨訪外，相關病例的其他資料應予作廢；需在疫情過后補充入組新的受試者。
2.5.4 心理、行為、癥狀和生活質量改變
這類終點也有很多，但均缺乏客觀測評方法，評估均采用量表或問卷進行，有較大的主觀性。問卷通常由經過嚴格培訓的研究者對受試者進行詢問填寫。量表又分兩種，一種是自評量表，另一種是他評量表。自評量表一般無需培訓，由受試者自己獨立完成，但需要受試者具有一定的文化程度。他評量表與問卷相同，需要由經過嚴格培訓的研究者對受試者進行詢問填寫。臨床試驗中，為了保證研究質量，較少采用病人自我報告數據作為主要終點。通常會采用他評量表或問卷的方法收集此類終點信息，同時對終點指標評估者設盲。疫情期間，研究者和評估者若無法與受試者見面，此類終點指標評價可考慮通過視頻或電話方式及時完成隨訪，減少數據缺失。對于自評量表，則可考慮將量表寄給受試者，由其獨立完成寄回。需要注意的是，受試者所處環境對量表信息的準確性會產生影響。無論線下還是線上，他評還是自評，受試者均應在獨立安靜的環境中進行。
本次疫情恰遇農歷春節，不少人恰在封鎖隔離前離開疫區，也有不少人恰在此前進入疫區。無論前者還是后者，只要是臨床試驗的受試者，封鎖隔離政策均導致其無法按期返回原地接受常規訪視。如遇此種情況，研究團隊需要根據終點指標類型、質量要求、有無替代隨訪方法等進行綜合判斷。若主要終點指標是心理、行為、生活質量或死亡，則可通過上述推薦方法進行隨訪；否則將難以進行。一般不推薦受試者在異地醫院接受醫療隨訪。患者如因安全性和疾病治療需要在異地醫院進行影像檢查，建議患者與當地醫院溝通盡量獲得相關電子影像資料，如刻盤數據。疫情導致隨訪方案發生改變時，無論是否對研究結果和結論造成影響，均應及時上報倫理委員會，申請批準。
2.6 安全性監測
臨床試驗過程中需定期對受試者進行必要的安全性監測。安全性監測指標、類型及受疫情影響的程度可參照上面關于主要終點指標的討論。與療效指標不同的是，疫情期間即使不能見面，研究者亦應加強與受試者的電話溝通，及時了解患者癥狀和體征的變化。如出現癥狀和體征不能反映且變化迅速的重要安全性指標變化，研究者應盡可能安排患者到院隨訪。因隔離措施不能返回原地的，也應設法讓受試者到就近醫院進行必要檢查后將檢查結果拍照發送研究者。疫情期間的隨訪，除了解方案規定的隨訪內容外，還應了解受試者是否感染疫病、是否到訪疫區及是否與感染者、密切接觸者和疫區人員接觸等情況。
2.7 項目管理
項目管理工作可分為辦公室工作和臨床研究現場工作。辦公室工作主要包括項目協調與溝通、研究資料準備、研究進展和問題數據匯總、數據庫構建測試、報告撰寫等。現場工作主要包括研究者會議、研究中心啟動及現場監查等。疫情期間辦公室工作可改為居家辦公來解決，但現場工作因疫情影響，許多不能按計劃進行。影響較大的為研究中心啟動和現場監查。現場監查的一項重要工作內容是對數據真實性和準確性進行溯源，需要查閱受試者病歷或登錄醫院信息系統才可完成。此項工作雖然重要但不涉及原始數據記錄過程，疫情期間因醫院和醫生忙于應對疫情，完全可暫停或延后。對使用電子數據采集系統的臨床試驗項目，監查員仍可開展遠程監查，利用電子數據庫數據及時發現問題，匯總各中心的進度，抽查數據質量，評估重要數據點的異常趨勢等。
近年，國內新藥臨床試驗聘用臨床機構管理組織（site management organization，SMO）的比例增多。疫情期間，臨床醫護人員本就緊張，加之防疫政策的限制可能導致 SMO 派出的研究協調員（clinical research coordinator，CRC）不能出入醫院，使得臨床試驗的人手雪上加霜，更為緊缺。由此造成對臨床試驗的影響也應做出相應評估和應對。
數據管理方面，數據庫建立、數據核查和數據質疑，均屬于數據管理團隊自己可獨立完成的工作，影響相對較小。疫情期間，采用基于網絡的數據管理系統的臨床試驗顯示出一定優勢，數據管理人員可居家完成這些工作。但數據錄入、疑問處理和數據庫鎖定等則需要研究者、CRC 和中心實驗室等配合才能完成。若這些相關單位和人員受到疫情影響，數據錄入和疑問處理就會發生延誤或停滯。因監查員不能及時進行現場監查，CRC 不能及時回復數據疑問，數據庫鎖定將無法按時完成，進而影響后續數據統計分析和報告的進度。
疫情對項目管理和數據管理工作的影響主要是延緩項目計劃進度。只要疫情過后仍能不折不扣地落實和補救被疫情落下的工作，項目管理不會受到大的影響。疫情之下，采用基于網絡的數據管理系統的臨床研究在項目管理和數據管理方面具有明顯優勢。
3 應對疫情影響的建議
根據以上分析，綜合作者所在團隊的實際工作經驗，并參考國內外權威機構對疫情期間在研臨床試驗的管理指導意見，我們提出以下應對建議，供同行參考。
① 主要研究者和項目主管/經理應密切關注疫情動態，分析疫情對臨床試驗項目的可能影響，提出應對措施并及時通知到每一個臨床中心和研究者。必要時，應邀請統計專家和專家指導委員會等一起組成疫情應對小組，分析疫情潛在影響和提出應對措施。
② 疫情之下，要把參與臨床試驗的受試者、研究者及其他人員的安全放在首位。不能因臨床試驗的進行而增加感染的風險。臨床試驗的一切工作安排都應以此為前提，必要時可暫停或終止部分試驗環節乃至整個試驗。
③ 分析疫情影響和提出應對措施時，應首先考慮對臨床試驗科學性（質量）的影響，其次考慮對進度的影響。疫情之下，可犧牲研究進度，但不應犧牲研究質量。凡是針對疫情導致方案違背/修改而提出的應對措施均應仔細評估。
④ 疫情期間，一般不建議入組新的受試者，除非是隨訪觀察期極短（如<1 周）的臨床試驗。
⑤ 改變納入排除標準、干預措施和主要終點均會嚴重影響試驗結果的科學性，不應作為應對疫情的辦法。干預措施的實施方式和主要終點的隨訪或許可以有替代辦法，但需在謹慎評估后進行。
⑥ 若常規訪視被迫停止，需及時評估受試者因停藥或延遲訪視帶來的安全性風險，并安排補救性的安全性隨訪方案。
⑦ 若發生不可避免的方案違背（如干預中斷、隨訪超窗等），應及時評估其對科學性的影響。如果因方案違背所致作廢病例過多，超出了設計允許的脫落數量，應早做計劃，在疫情過后及時補充入組。
⑧ 若發生必要的方案修訂，如改變隨訪方法，應及時上報倫理委員會和監管部門，獲得批準后方可進行。
⑨ 疫情期間，項目管理的現場工作會減少，但溝通協調工作應當加強。同時，做好各類溝通記錄、會議記錄、問題日志等文檔管理，才能輔助主要研究者和決策者制定恰當的應對方案。
⑩ 項目管理者應及時掌握疫情動態和變化范圍，及時協調所有資源，既要積極配合疫情防控，減少不必要的工作安排，保護受試者和研究人員不受感染，又要在疫情控制后能夠及時、有序恢復各項工作，最大限度減少疫情對臨床試驗的影響。
