引用本文： 李雪, 李睿, 李美萱, 后亮瑛, 付甲妮, 張文豪, 趙琨, 楊克虎. 不同酪氨酸激酶抑制劑治療慢性髓系白血病有效性和安全性的網狀 Meta 分析. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(7): 816-824. doi: 10.7507/1672-2531.202101003 復制
慢性髓系白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）簡稱為慢粒，是一種骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的 15%[1]，全球年發病率為 1.6～2/10 萬[2]。CML 主要見于成人，隨年齡增長而發病增多，是老年人群白血病的主要病種。國內流行病學調查結果顯示 CML 的年發病率為 0.39～0.55/10 萬[3-5]。全球 CML 發病中位年齡為 67 歲[1]，但在我國，CML 發病中位年齡在 30～40 歲，且 20～30 歲患者的占比相當高[6]。
CML 慢性期初始治療首選酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），其治療目的是恢復正常外周血細胞計數和清除攜帶 BCR-ABL 融合基因的細胞。一代 TKIs 甲磺酸伊馬替尼能夠與靶標 BCR-ABL 酪氨酸激酶結合，抑制 BCR-ABL 的磷酸化作用，并通過抑制 BCR-ABL 的活性來抑制癌細胞增殖，從而誘導癌細胞凋亡。伊馬替尼作為一線治療藥物使 CML 患者的 10 年生存率達到 85%～90%[7]，但仍有約 30% 的患者出現耐藥或疾病進展。二代 TKIs 的問世為 CML 治療帶來了新希望。目前國內共有 3 種二代 TKIs，分別是達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼，在《中國慢性髓性白血病診療指南（2020 版）》中已被納入 CML 患者的一線治療[8]。已有研究[9-11]顯示，相較伊馬替尼，尼洛替尼、達沙替尼和氟馬替尼的 12 月主要分子學反應率（major molecular response，MMR）、12 月完全細胞遺傳學反應（complete cytogenetic response，CCyR）更高，且更少患者發生疾病進展。但遺憾的是，目前國際上缺乏二代 TKIs 之間頭對頭比較的臨床試驗結果。
網狀 Meta 分析可估算同一條件下多種干預措施相互比較的結果[12, 13]。目前，Signorovitch、Mealing 等[14, 15]已進行了達沙替尼、尼洛替尼和伊馬替尼比較的網狀 Meta 分析，但尚缺乏我國自主研發的氟馬替尼與尼洛替尼和達沙替尼之間的療效比較，因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法系統評價與比較多種 TKIs 治療 CML 的有效性及安全性，以期為臨床決策提供依據。
本研究根據系統評價和網狀 Meta 分析優先報告條目清單（Preferred reporting items for systematic reviews and network meta-analyses，PRISMA-NMA）進行報告[16]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象
確診為 CML 慢性期的患者。診斷標準：典型的臨床表現合并骨髓細胞遺傳學 Ph 染色體陽性和/或分子生物學檢測 BCR/ABL 融合基因陽性和/或 FISH 檢測陽性。無年齡、性別、種族和國籍的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組為氟馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼或伊馬替尼之間的比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：MMR 率；次要結局指標：CCyR 率、早期分子學反應（early molecular response，EMR）率、總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、疾病進展率、3～4 級不良反應發生率、總體停藥率及 CML 相關死亡率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 沒有全文且聯系作者無果的文獻；④ 分析數據不全或缺失，數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集氟馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和伊馬替尼治療 CML 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 8 月。同時手工檢索相關領域的雜志及指南，追查納入研究的參考文獻，以補充獲取所需資料。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：Nilotinib、Dasatinib、Flumatinib、Imatinib、chronic myeloid leukemia、randomized controlled trial、RCT、systematic review、Meta-analysis 等；中文檢索詞包括：尼洛替尼、達沙替尼、氟馬替尼、伊馬替尼、慢性髓性白血病、隨機對照試驗、系統評價和 Meta 分析等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[17]。
1.5 統計分析
采用 Stata 15.0 軟件 networkpot命令制作網狀 Meta 分析證據關系圖，采用 R 3.4.0 軟件gemtc程序包進行網狀 Meta 分析。二分類數據采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。對每個結局指標，起初均擬合固定效應和隨機效應兩個模型，每個模型采用 3 條馬爾可夫鏈進行初始值設定，預迭代次數設為 10 000 次，迭代運算次數設為 100 000 次[18]。對模型的擬合程度采用偏差信息準則（deviance information criterion，DIC）進行判斷。確定每個結局指標的最終模型進行后續分析，得到不同治療措施在各結局指標的相對治療效果和排序概率。計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）明確不同治療措施在各結局指標的排序情況[19]。SUCRA 的范圍為 0～1，數值越大有效性越高和不良反應發生率越低[18, 20]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 303 篇，經逐層篩選，最終納入文獻 14 篇[9, 10, 21-31]，包括 8 個 RCT，共 2 775 例 CML 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 證據網絡
4 種干預藥物的網狀關系見圖 2。在納入網狀分析的研究中，伊馬替尼出現頻率最高，其次是達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼。伊馬替尼 400 mg 和達沙替尼 100 mg 比較的頻率最高。
圖2
納入干預措施的網狀關系圖
2.3.2 有效性指標
2.3.2.1 MMR
氟馬替尼 600 mg、達沙替尼 100 mg 和尼洛替尼 300/400 mg 在 3、6、9 月 MMR 均優于伊馬替尼 400 mg，但它們彼此之間的差異沒有統計學意義。達沙替尼 100 mg、尼洛替尼 300 mg 和尼洛替尼 400 mg 在 12 月 MMR 均優于伊馬替尼 400 mg（表 3）。概率排序 SUCRA 值顯示，達沙替尼 100 mg 在 3 月和 6 月的 MMR 最高，有效性最好，而尼洛替尼 300 mg 在 9 月和 12 月的有效性最好（表 4）。
表3
不同治療措施有效性指標的比較結果［RR/HR（95%CI）］
表4
不同治療措施 SUCRA 值的比較結果
2.3.2.2 CCyR
氟馬替尼 600 mg、達沙替尼 100 mg 和尼洛替尼 300/400 mg 在 3、6、9 個月 CCyR 優于伊馬替尼 400 mg（表 3）。達沙替尼 100 mg 在 3 月和 12 月的 SUCRA 值最高，尼洛替尼 300 mg 在 6 月的 SUCRA 值最高，即有效性更好（表 4）。
2.3.2.3 EMR
氟馬替尼 600 mg 在 3 月 EMR 優于伊馬替尼 400 mg 和達沙替尼 100 mg（表 3），概率排序 SUCRA 結果也顯示氟馬替尼 600 mg 在 3 月 EMR 最高，效果更佳，其次是達沙替尼和伊馬替尼（表 4）。
2.3.2.4 PFS
網狀 Meta 分析結果顯示 4 種 TKIs 干預治療的兩兩比較在 PFS 方面的差異沒有統計學意義（表 3）。SUCRA 結果顯示氟馬替尼 600 mg 在 1 年 PFS 方面表現最佳，尼洛替尼 400 mg 在 3 年和 5 年 PFS 方面表現最佳（表 4）。
2.3.3 安全性指標
納入研究均報告了藥物的停用率，網狀分析結果顯示組間差異無統計學意義，相對排序為：尼洛替尼 300 mg>氟馬替尼 600 mg>達沙替尼 100 mg>伊馬替尼 600 mg>伊馬替尼 400 mg>尼洛替尼 400 mg（表 4、表 5）。
表5
不同治療措施安全性指標的比較結果［RR（95%CI）］
達沙替尼、尼洛替尼、伊馬替尼和氟馬替尼 3～4 級貧血和中性白細胞減少的差異無統計學意義（表 4）。概率排序結果顯示：尼洛替尼 300/400 mg 導致貧血和中性白細胞減少的可能性較低，其次是氟馬替尼 600 mg 和伊馬替尼 400 mg，達沙替尼 100 mg 導致貧血和中性白細胞減少的可能性較大（表 4）。
與達沙替尼相比，伊馬替尼血小板減少發生率更高，差異有統計學意義，而其他各干預措施在血小板減少方面的差異無統計學意義。在血小板減少發生率方面，概率排序為：伊馬替尼 400 mg>伊馬替尼 600 mg>氟馬替尼 600 mg>尼洛替尼 300 mg>尼洛替尼 400 mg>達沙替尼 100 mg（表 4）。
3 討論
氟馬替尼是我國自主研發的、對尼洛替尼分子結構優化之后的用于一線治療 CML 慢性期的二代 TKIs 抑制劑[32]，于 2019 月 11 月獲食品藥品監督管理局批準上市。目前國內上市的 3 種二代 TKIs 抑制劑（達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼）的臨床效果已被許多研究證明[9-11]。但是，由于缺乏直接比較的臨床研究，三者療效誰更優尚不清楚。因此，本文采用貝葉斯網狀 Meta 分析方法對這四種 TKIs 抑制劑在 CML 慢性期患者一線治療中的有效性和安全性進行比較。
基于現有證據的網狀 Meta 分析結果顯示，在腫瘤反應方面，與其他 TKIs 抑制劑相比，達沙替尼和尼洛替尼可獲得更佳的細胞遺傳學和分子學反應。氟馬替尼 3 個月 EMR 優于達沙替尼和伊馬替尼。盡快獲得 CCyR 以及更深的分子學反應是 CML 治療近期目標，但改善生活質量和功能性治愈是 CML 治療的長期目標[8]。在生存數據方面，盡管氟馬替尼目前缺乏長期生存獲益的相關數據，但其 1 年 PFS 顯著優于伊馬替尼和達沙替尼。這可能與氟馬替尼是一代 TKIs 的分子結構優化后產物，對 BCR-ABL 酪氨酸激酶具有更高的選擇性和作用效力有關。尼洛替尼在患者 3 年和 5 年 PFS 方面均有明顯優勢，因為尼洛替尼有較長的隨訪時間和充分的研究數據。另外，尼洛替尼對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強 30 倍[33]，不但可抑制對伊馬替尼耐藥的 BCR-ABL 突變的激酶活性，同時還能抑制 KIT 和 PDGFR 激酶活性，這也許是患者服用尼洛替尼長期生存獲益的原因之一。
安全性方面，良好的服藥依從性及嚴密不良反應監測對于獲得最佳臨床療效非常重要。尼洛替尼在藥物安全性方面有明顯優勢，而達沙替尼安全性較差，發生 3～4 級不良反應和停藥的可能性較高。可能與 TKIs 的脫靶效應有關[34]。
本研究的局限性：① 目前可獲得的直接比較證據有限，氟馬替尼與其他二代 TKIs 抑制劑在療效及安全性的比較更多來自于間接證據，且研究數目較少，結果與真實藥物療效可能存在偏倚；② 限于篇幅，本文沒有對安全性和有效性的其他結局指標做進一步分析，結論可能不全面；③ 研究數據中亞洲人群樣本量相對較少，對于亞洲人群的亞組數據支持不夠。
綜上所述，當前證據顯示，氟馬替尼治療 CML 優于伊馬替尼，與其他二代 TKIs 具有同等或近似效果。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
慢性髓系白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）簡稱為慢粒，是一種骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的 15%[1]，全球年發病率為 1.6～2/10 萬[2]。CML 主要見于成人，隨年齡增長而發病增多，是老年人群白血病的主要病種。國內流行病學調查結果顯示 CML 的年發病率為 0.39～0.55/10 萬[3-5]。全球 CML 發病中位年齡為 67 歲[1]，但在我國，CML 發病中位年齡在 30～40 歲，且 20～30 歲患者的占比相當高[6]。
CML 慢性期初始治療首選酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），其治療目的是恢復正常外周血細胞計數和清除攜帶 BCR-ABL 融合基因的細胞。一代 TKIs 甲磺酸伊馬替尼能夠與靶標 BCR-ABL 酪氨酸激酶結合，抑制 BCR-ABL 的磷酸化作用，并通過抑制 BCR-ABL 的活性來抑制癌細胞增殖，從而誘導癌細胞凋亡。伊馬替尼作為一線治療藥物使 CML 患者的 10 年生存率達到 85%～90%[7]，但仍有約 30% 的患者出現耐藥或疾病進展。二代 TKIs 的問世為 CML 治療帶來了新希望。目前國內共有 3 種二代 TKIs，分別是達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼，在《中國慢性髓性白血病診療指南（2020 版）》中已被納入 CML 患者的一線治療[8]。已有研究[9-11]顯示，相較伊馬替尼，尼洛替尼、達沙替尼和氟馬替尼的 12 月主要分子學反應率（major molecular response，MMR）、12 月完全細胞遺傳學反應（complete cytogenetic response，CCyR）更高，且更少患者發生疾病進展。但遺憾的是，目前國際上缺乏二代 TKIs 之間頭對頭比較的臨床試驗結果。
網狀 Meta 分析可估算同一條件下多種干預措施相互比較的結果[12, 13]。目前，Signorovitch、Mealing 等[14, 15]已進行了達沙替尼、尼洛替尼和伊馬替尼比較的網狀 Meta 分析，但尚缺乏我國自主研發的氟馬替尼與尼洛替尼和達沙替尼之間的療效比較，因此，本研究采用網狀 Meta 分析方法系統評價與比較多種 TKIs 治療 CML 的有效性及安全性，以期為臨床決策提供依據。
本研究根據系統評價和網狀 Meta 分析優先報告條目清單（Preferred reporting items for systematic reviews and network meta-analyses，PRISMA-NMA）進行報告[16]。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
1.1.1 研究類型
隨機對照試驗（randomized controlled trail，RCT）。
1.1.2 研究對象
確診為 CML 慢性期的患者。診斷標準：典型的臨床表現合并骨髓細胞遺傳學 Ph 染色體陽性和/或分子生物學檢測 BCR/ABL 融合基因陽性和/或 FISH 檢測陽性。無年齡、性別、種族和國籍的限制。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組為氟馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼或伊馬替尼之間的比較。
1.1.4 結局指標
主要結局指標：MMR 率；次要結局指標：CCyR 率、早期分子學反應（early molecular response，EMR）率、總生存期（overall survival，OS）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、疾病進展率、3～4 級不良反應發生率、總體停藥率及 CML 相關死亡率。
1.1.5 排除標準
① 重復發表的文獻；② 非中、英文文獻；③ 沒有全文且聯系作者無果的文獻；④ 分析數據不全或缺失，數據無法提取的文獻。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 CBM 數據庫，搜集氟馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和伊馬替尼治療 CML 的 RCT，檢索時限均從建庫至 2020 年 8 月。同時手工檢索相關領域的雜志及指南，追查納入研究的參考文獻，以補充獲取所需資料。檢索采用自由詞和主題詞相結合的方式進行，英文檢索詞包括：Nilotinib、Dasatinib、Flumatinib、Imatinib、chronic myeloid leukemia、randomized controlled trial、RCT、systematic review、Meta-analysis 等；中文檢索詞包括：尼洛替尼、達沙替尼、氟馬替尼、伊馬替尼、慢性髓性白血病、隨機對照試驗、系統評價和 Meta 分析等。以 PubMed 為例，其具體檢索策略見框 1。
圖1
1.3 文獻篩選與資料提取
由 2 名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表雜志等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的偏倚風險評價
由 2 名研究者獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對結果。偏倚風險評價采用 Cochrane 手冊 5.1.0 推薦的 RCT 偏倚風險評價工具[17]。
1.5 統計分析
采用 Stata 15.0 軟件 networkpot命令制作網狀 Meta 分析證據關系圖，采用 R 3.4.0 軟件gemtc程序包進行網狀 Meta 分析。二分類數據采用相對危險度（relative risk，RR）為效應分析統計量，各效應量均提供其 95%CI。對每個結局指標，起初均擬合固定效應和隨機效應兩個模型，每個模型采用 3 條馬爾可夫鏈進行初始值設定，預迭代次數設為 10 000 次，迭代運算次數設為 100 000 次[18]。對模型的擬合程度采用偏差信息準則（deviance information criterion，DIC）進行判斷。確定每個結局指標的最終模型進行后續分析，得到不同治療措施在各結局指標的相對治療效果和排序概率。計算累積排序曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）明確不同治療措施在各結局指標的排序情況[19]。SUCRA 的范圍為 0～1，數值越大有效性越高和不良反應發生率越低[18, 20]。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻 1 303 篇，經逐層篩選，最終納入文獻 14 篇[9, 10, 21-31]，包括 8 個 RCT，共 2 775 例 CML 患者。文獻篩選流程及結果見圖 1。
圖1
文獻篩選流程及結果
2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價結果
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 網狀 Meta 分析結果
2.3.1 證據網絡
4 種干預藥物的網狀關系見圖 2。在納入網狀分析的研究中，伊馬替尼出現頻率最高，其次是達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼。伊馬替尼 400 mg 和達沙替尼 100 mg 比較的頻率最高。
圖2
納入干預措施的網狀關系圖
2.3.2 有效性指標
2.3.2.1 MMR
氟馬替尼 600 mg、達沙替尼 100 mg 和尼洛替尼 300/400 mg 在 3、6、9 月 MMR 均優于伊馬替尼 400 mg，但它們彼此之間的差異沒有統計學意義。達沙替尼 100 mg、尼洛替尼 300 mg 和尼洛替尼 400 mg 在 12 月 MMR 均優于伊馬替尼 400 mg（表 3）。概率排序 SUCRA 值顯示，達沙替尼 100 mg 在 3 月和 6 月的 MMR 最高，有效性最好，而尼洛替尼 300 mg 在 9 月和 12 月的有效性最好（表 4）。
表3
不同治療措施有效性指標的比較結果［RR/HR（95%CI）］
表4
不同治療措施 SUCRA 值的比較結果
2.3.2.2 CCyR
氟馬替尼 600 mg、達沙替尼 100 mg 和尼洛替尼 300/400 mg 在 3、6、9 個月 CCyR 優于伊馬替尼 400 mg（表 3）。達沙替尼 100 mg 在 3 月和 12 月的 SUCRA 值最高，尼洛替尼 300 mg 在 6 月的 SUCRA 值最高，即有效性更好（表 4）。
2.3.2.3 EMR
氟馬替尼 600 mg 在 3 月 EMR 優于伊馬替尼 400 mg 和達沙替尼 100 mg（表 3），概率排序 SUCRA 結果也顯示氟馬替尼 600 mg 在 3 月 EMR 最高，效果更佳，其次是達沙替尼和伊馬替尼（表 4）。
2.3.2.4 PFS
網狀 Meta 分析結果顯示 4 種 TKIs 干預治療的兩兩比較在 PFS 方面的差異沒有統計學意義（表 3）。SUCRA 結果顯示氟馬替尼 600 mg 在 1 年 PFS 方面表現最佳，尼洛替尼 400 mg 在 3 年和 5 年 PFS 方面表現最佳（表 4）。
2.3.3 安全性指標
納入研究均報告了藥物的停用率，網狀分析結果顯示組間差異無統計學意義，相對排序為：尼洛替尼 300 mg>氟馬替尼 600 mg>達沙替尼 100 mg>伊馬替尼 600 mg>伊馬替尼 400 mg>尼洛替尼 400 mg（表 4、表 5）。
表5
不同治療措施安全性指標的比較結果［RR（95%CI）］
達沙替尼、尼洛替尼、伊馬替尼和氟馬替尼 3～4 級貧血和中性白細胞減少的差異無統計學意義（表 4）。概率排序結果顯示：尼洛替尼 300/400 mg 導致貧血和中性白細胞減少的可能性較低，其次是氟馬替尼 600 mg 和伊馬替尼 400 mg，達沙替尼 100 mg 導致貧血和中性白細胞減少的可能性較大（表 4）。
與達沙替尼相比，伊馬替尼血小板減少發生率更高，差異有統計學意義，而其他各干預措施在血小板減少方面的差異無統計學意義。在血小板減少發生率方面，概率排序為：伊馬替尼 400 mg>伊馬替尼 600 mg>氟馬替尼 600 mg>尼洛替尼 300 mg>尼洛替尼 400 mg>達沙替尼 100 mg（表 4）。
3 討論
氟馬替尼是我國自主研發的、對尼洛替尼分子結構優化之后的用于一線治療 CML 慢性期的二代 TKIs 抑制劑[32]，于 2019 月 11 月獲食品藥品監督管理局批準上市。目前國內上市的 3 種二代 TKIs 抑制劑（達沙替尼、尼洛替尼和氟馬替尼）的臨床效果已被許多研究證明[9-11]。但是，由于缺乏直接比較的臨床研究，三者療效誰更優尚不清楚。因此，本文采用貝葉斯網狀 Meta 分析方法對這四種 TKIs 抑制劑在 CML 慢性期患者一線治療中的有效性和安全性進行比較。
基于現有證據的網狀 Meta 分析結果顯示，在腫瘤反應方面，與其他 TKIs 抑制劑相比，達沙替尼和尼洛替尼可獲得更佳的細胞遺傳學和分子學反應。氟馬替尼 3 個月 EMR 優于達沙替尼和伊馬替尼。盡快獲得 CCyR 以及更深的分子學反應是 CML 治療近期目標，但改善生活質量和功能性治愈是 CML 治療的長期目標[8]。在生存數據方面，盡管氟馬替尼目前缺乏長期生存獲益的相關數據，但其 1 年 PFS 顯著優于伊馬替尼和達沙替尼。這可能與氟馬替尼是一代 TKIs 的分子結構優化后產物，對 BCR-ABL 酪氨酸激酶具有更高的選擇性和作用效力有關。尼洛替尼在患者 3 年和 5 年 PFS 方面均有明顯優勢，因為尼洛替尼有較長的隨訪時間和充分的研究數據。另外，尼洛替尼對酪氨酸激酶的抑制作用較伊馬替尼強 30 倍[33]，不但可抑制對伊馬替尼耐藥的 BCR-ABL 突變的激酶活性，同時還能抑制 KIT 和 PDGFR 激酶活性，這也許是患者服用尼洛替尼長期生存獲益的原因之一。
安全性方面，良好的服藥依從性及嚴密不良反應監測對于獲得最佳臨床療效非常重要。尼洛替尼在藥物安全性方面有明顯優勢，而達沙替尼安全性較差，發生 3～4 級不良反應和停藥的可能性較高。可能與 TKIs 的脫靶效應有關[34]。
本研究的局限性：① 目前可獲得的直接比較證據有限，氟馬替尼與其他二代 TKIs 抑制劑在療效及安全性的比較更多來自于間接證據，且研究數目較少，結果與真實藥物療效可能存在偏倚；② 限于篇幅，本文沒有對安全性和有效性的其他結局指標做進一步分析，結論可能不全面；③ 研究數據中亞洲人群樣本量相對較少，對于亞洲人群的亞組數據支持不夠。
綜上所述，當前證據顯示，氟馬替尼治療 CML 優于伊馬替尼，與其他二代 TKIs 具有同等或近似效果。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
