引用本文： 楊博璐, 張帆, 孟蕊, 劉昭, 李雪, 王耀羚, 劉躍華, 趙琨. 終末期腎病患者血液透析與腹膜透析藥物經濟學的系統評價. 中國循證醫學雜志, 2021, 21(12): 1398-1406. doi: 10.7507/1672-2531.202105182 復制
全球范圍內，慢性腎病及其它慢性疾病（如糖尿病和高血壓）引起的腎衰竭發生率逐年上升，導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者人數持續增加[1]。透析治療是ESRD的主要替代治療方式，常用的透析方式包括血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）。HD主要通過透析器，讓血液與含機體濃度相似的電解質溶液（透析液）在空心纖維內外進行物質交換[2]。患者一般在醫院或專業的HD中心治療，需要每周往返醫療機構3～4次，成本較高，對患者生活影響較大。PD則是將事先配制好的透析液定時經導管灌注到患者腹膜腔，借助溶質濃度梯度差進行物質交換，達到有效清除體內代謝廢物、毒性物質和糾正水電解質紊亂的目的[3]。在進行相關操作培訓后，患者可在家自主進行PD，時間與費用相對減少，但容易因操作不規范發生感染。
在中國，HD治療在透析患者中仍占據多數。據中國醫療保險研究會數據顯示，中國有11 797例ESRD患者依賴透析維持生命，其中HD治療患者占90.96%[4]。但HD治療與PD相比，其成本-效果是否更佳尚不清楚，因此本文系統評價HD與PD治療ESRD的藥物經濟學價值，探索更具經濟性、合理性的透析方式，為相關政策制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBM）。
1.1.2 研究對象
接受HD或PD治療的ESRD患者。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組分別使用PD或HD治療。
1.1.4 結局指標
質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、效果、成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無主要結局指標；④ 比較方案包括除HD與PD之外的其他治療方案（如腎移植）；⑤ 目標人群患有其他嚴重合并癥；⑥ 僅成本分析或預算影響分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CRD、NICE、CADTH、HITAP、NECA、IWIQG、ISPOR、PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集比較血液透析及腹膜透析治療終末期腎病的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2020年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。未公開發表及正在進行的研究通過與其他專家討論以進行確認是否納入分析。中文檢索詞包括：腹膜透析、血液透析、經濟性評價、成本-效果分析等；英文檢索詞包括：peritoneal dialysis、hemodialysis、economic evaluation、cost-effectiveness analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。藥物經濟學研究的報告質量評價采用衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單[5,6]。
1.5 統計分析
對研究模型、藥物經濟學評價結果和敏感性分析等結果進行描述性分析和定性綜合。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 176篇，經逐層篩選，最終納入15個研究[7-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CRD（
2.2 納入研究的基本特征和報告質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 模型結構及假設
在模型特征方面，有9個研究[7,8,10,12,14,15,17,19,21]建立了Markov狀態轉移模型來模擬ESRD患者治療的長期成本和健康產出，各狀態間的轉移概率根據進行HD和PD的患者在治療時間內的平均透析變化率來估算。有6個研究[9,11,13,16,18,20]為觀察性研究，包含3個前瞻性隊列研究[9,16,18]及3個回顧性研究[11,13,20]。大多數研究的健康狀態均包含了HD、PD、腎移植和死亡這四種狀態，其中腎移植狀態和死亡狀態均為吸收態，不能轉換到其他狀態。所有研究時限均為終生，有些研究雖采用3年或5年的研究時限，但基于模型較高的初始年齡設定，且ESRD患者平均存活時間在33到42個月[8]，可認為研究時限相當于終生。15個研究中有1個研究[19]采用了1個月的循環周期，以更準確地反映由于治療方案變化而帶來的成本-效果估計值的變化。不同模型是否進行半循環校正、外部驗證及貼現見表2。
表2
納入研究的模型結構
在數據來源方面，10個研究[9,11-13,15-20]的療效數據使用了臨床病例數據庫及觀察性研究等真實世界證據，有4個研究[8,10,14,21]直接從文獻中獲取了有效性數據，模型效用值來源見表2。
在成本納入范圍這一項，醫保付費方角度的研究僅納入了直接醫療成本，而所有采用全社會角度進行的研究都將間接成本納入考量范圍內。特別要指出的是，Pike[8]在挪威進行的研究采用了有限制性的全社會角度，忽略了勞動力的損失，這是因為挪威接受治療的ESRD患者中老年患者所占比例高，同時透析患者隊列研究表明，患者基本都處于退休狀態或享受殘疾養恤金福利。Kunnskapssenteret在挪威進行的另1個研究[14]同樣采取這種限制性的社會角度，具體相關模型特征見表2。
2.4 經濟性結果評價
2.4.1 基礎分析結果
共有12個研究[7-9,12-19,21]的基本分析結果顯示，與HD相比，ESRD患者采用PD方案具有更好的成本-效果優勢，Lim[20]認為在HD中心進行的HD更具有成本-效果優勢，Hooi[11]認為CAPD與HD的成本-效果優勢基本相同。這可能是由于后兩個研究數據來源較早，且研究地（馬來西亞）護理人員勞動力價格低廉。加拿大Sinclair[10]將透析方式進一步細分并進行比較，如將透析地點為家庭的HD與PD進行比較，結果顯示家庭HD與PD在所有透析模式里最具經濟性，且兩者成本差異不大。所有研究都計算了HD和PD的相關成本，Salonen等[9]第一次采用了不同隨訪時間的結束點，以考慮透析方式改變與腎臟移植對成本-效果比（cost effectiveness ratio，CER）的影響，通過確定觀察的不同終點，對HD與PD進行效果評估的結果也有所不同。當模型構建忽略透析模式變化和腎臟移植的影響時，持續不臥床PD（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者的生存率優于HD患者（CAPD：0.72，HD：0.53，P=0.002 5）。然而，當考慮技術失敗并被當作隨訪時間的終點時，CAPD與HD之間的生存率沒有區別（CAPD：0.46，HD：0.53）。其他基礎分析結果見表3。
表3
納入研究的經濟性評價結果
2.4.2 敏感性分析結果
有12個研究[7,8,10-12,14,15,17-21]進行了單因素敏感性分析或/和概率敏感性分析。敏感性分析結果均驗證了基礎分析結果的穩健性，其中單因素敏感性分析顯示研究結果對于貼現率、治療方案成本和健康狀態效用值3個參數較為敏感。而概率敏感性分析結果顯示，PD在閾值明確的情況下是最具成本-效果優勢的方案。有5個研究[8,10,11,14,19]進行了情景模擬，大部分結果顯示PD在假設情景里都最具成本-效果優勢。其他敏感性及情景分析結果見表3。
3 討論
基于2015年我國城鎮基本醫療保險抽樣數據庫進行的研究[22]顯示，中國接受HD和PD治療患者人數僅占城鎮醫保人員的0.16%和0.02%，但消耗了整個醫保費用支出的2.08%和0.34%，費用放大效應分別為13.0倍和17.0倍，可見ESRD給患者個人、家庭和社會帶來了很大的經濟負擔。為探尋更加經濟適宜的治療方法，本研究對ESRD兩種主要替代治療方式的藥物經濟學研究進行系統評價，結果顯示，總體閾值明確的條件下，PD相比于HD在ESRD治療中更具成本-效果優勢。這主要因為PD相對醫療花費較低。在我國，進行HD治療患者的年人均中位醫療費用為8.71萬元，進行PD治療的患者為7.33萬元[22]。此外，PD作為可在家進行的透析治療方式，治療時間上較為靈活，一定程度上能夠改善患者生命質量，并降低間接醫療成本。通過敏感性分析可看出，研究結果對于貼現率、治療方案成本和健康狀態效用值這三類參數較為敏感，概率敏感性分析與情景模擬分析都驗證了結果的穩健性。
本研究的局限性：① 納入研究中來自中國的模型數據較少，而不同國家與地區針對ESRD患者人群采用的治療策略、透析手段存在差異，其經濟性分析也有一定的差異；② 不同研究具體HD及PD方式不同，PD主要以家庭自主進行透析的形式，而HD形式較多，包含以醫院為中心的HD、家庭HD等，在計算成本時交通費用、專業人員花費、娛樂時間損失計算方式不一致，可能對結果的準確性產生影響。
綜上所述，當前證據顯示，腹膜透析相對于血液透析在治療終末期腎病中具有一定的成本-效果優勢。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
全球范圍內，慢性腎病及其它慢性疾病（如糖尿病和高血壓）引起的腎衰竭發生率逐年上升，導致終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）患者人數持續增加[1]。透析治療是ESRD的主要替代治療方式，常用的透析方式包括血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）。HD主要通過透析器，讓血液與含機體濃度相似的電解質溶液（透析液）在空心纖維內外進行物質交換[2]。患者一般在醫院或專業的HD中心治療，需要每周往返醫療機構3～4次，成本較高，對患者生活影響較大。PD則是將事先配制好的透析液定時經導管灌注到患者腹膜腔，借助溶質濃度梯度差進行物質交換，達到有效清除體內代謝廢物、毒性物質和糾正水電解質紊亂的目的[3]。在進行相關操作培訓后，患者可在家自主進行PD，時間與費用相對減少，但容易因操作不規范發生感染。
在中國，HD治療在透析患者中仍占據多數。據中國醫療保險研究會數據顯示，中國有11 797例ESRD患者依賴透析維持生命，其中HD治療患者占90.96%[4]。但HD治療與PD相比，其成本-效果是否更佳尚不清楚，因此本文系統評價HD與PD治療ESRD的藥物經濟學價值，探索更具經濟性、合理性的透析方式，為相關政策制定提供參考。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
藥物經濟學評價研究，采用的分析方法包括最小成本分析（cost minimization analysis，CMA）、成本-效果分析（cost-effectiveness analysis，CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis，CUA）或成本-效益分析（cost benefit analysis，CBM）。
1.1.2 研究對象
接受HD或PD治療的ESRD患者。
1.1.3 干預措施
試驗組和對照組分別使用PD或HD治療。
1.1.4 結局指標
質量調整生命年（quality-adjusted life years，QALY）、效果、成本、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。
1.1.5 排除標準
① 非中英文文獻；② 重復發表的文獻；③ 無主要結局指標；④ 比較方案包括除HD與PD之外的其他治療方案（如腎移植）；⑤ 目標人群患有其他嚴重合并癥；⑥ 僅成本分析或預算影響分析。
1.2 文獻檢索策略
計算機檢索CRD、NICE、CADTH、HITAP、NECA、IWIQG、ISPOR、PubMed、EMbase、CNKI和WanFang Data數據庫，搜集比較血液透析及腹膜透析治療終末期腎病的藥物經濟學研究，檢索時限均為建庫至2020年12月。檢索采用主題詞與自由詞相結合的方式進行，并根據各數據庫特點進行調整。同時檢索納入研究的參考文獻，以補充獲取相關資料。未公開發表及正在進行的研究通過與其他專家討論以進行確認是否納入分析。中文檢索詞包括：腹膜透析、血液透析、經濟性評價、成本-效果分析等；英文檢索詞包括：peritoneal dialysis、hemodialysis、economic evaluation、cost-effectiveness analysis等。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1。
圖
1.3 文獻篩選與資料提取
由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對。如有分歧，則通過討論或與第三方協商解決。文獻篩選時首先閱讀文題，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀摘要和全文以確定是否納入。如有需要，通過郵件、電話聯系原始研究作者獲取未確定但對本研究非常重要的信息。資料提取內容包括：① 納入研究的基本信息：研究題目、第一作者、發表期刊等；② 研究對象的基線特征和干預措施；③ 偏倚風險評價的關鍵要素；④ 所關注的結局指標和結果測量數據。
1.4 納入研究的報告質量評價
由2名研究者獨立評價納入研究的報告質量，并交叉核對結果。藥物經濟學研究的報告質量評價采用衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）清單[5,6]。
1.5 統計分析
對研究模型、藥物經濟學評價結果和敏感性分析等結果進行描述性分析和定性綜合。
2 結果
2.1 文獻篩選流程及結果
初檢共獲得相關文獻1 176篇，經逐層篩選，最終納入15個研究[7-21]。文獻篩選流程及結果見圖1。
圖1
文獻篩選流程及結果
*所檢索的數據庫及檢出文獻數具體如下：CRD（
2.2 納入研究的基本特征和報告質量評價結果
表1
納入研究的基本特征
圖2
納入研究的偏倚風險評價結果
2.3 模型結構及假設
在模型特征方面，有9個研究[7,8,10,12,14,15,17,19,21]建立了Markov狀態轉移模型來模擬ESRD患者治療的長期成本和健康產出，各狀態間的轉移概率根據進行HD和PD的患者在治療時間內的平均透析變化率來估算。有6個研究[9,11,13,16,18,20]為觀察性研究，包含3個前瞻性隊列研究[9,16,18]及3個回顧性研究[11,13,20]。大多數研究的健康狀態均包含了HD、PD、腎移植和死亡這四種狀態，其中腎移植狀態和死亡狀態均為吸收態，不能轉換到其他狀態。所有研究時限均為終生，有些研究雖采用3年或5年的研究時限，但基于模型較高的初始年齡設定，且ESRD患者平均存活時間在33到42個月[8]，可認為研究時限相當于終生。15個研究中有1個研究[19]采用了1個月的循環周期，以更準確地反映由于治療方案變化而帶來的成本-效果估計值的變化。不同模型是否進行半循環校正、外部驗證及貼現見表2。
表2
納入研究的模型結構
在數據來源方面，10個研究[9,11-13,15-20]的療效數據使用了臨床病例數據庫及觀察性研究等真實世界證據，有4個研究[8,10,14,21]直接從文獻中獲取了有效性數據，模型效用值來源見表2。
在成本納入范圍這一項，醫保付費方角度的研究僅納入了直接醫療成本，而所有采用全社會角度進行的研究都將間接成本納入考量范圍內。特別要指出的是，Pike[8]在挪威進行的研究采用了有限制性的全社會角度，忽略了勞動力的損失，這是因為挪威接受治療的ESRD患者中老年患者所占比例高，同時透析患者隊列研究表明，患者基本都處于退休狀態或享受殘疾養恤金福利。Kunnskapssenteret在挪威進行的另1個研究[14]同樣采取這種限制性的社會角度，具體相關模型特征見表2。
2.4 經濟性結果評價
2.4.1 基礎分析結果
共有12個研究[7-9,12-19,21]的基本分析結果顯示，與HD相比，ESRD患者采用PD方案具有更好的成本-效果優勢，Lim[20]認為在HD中心進行的HD更具有成本-效果優勢，Hooi[11]認為CAPD與HD的成本-效果優勢基本相同。這可能是由于后兩個研究數據來源較早，且研究地（馬來西亞）護理人員勞動力價格低廉。加拿大Sinclair[10]將透析方式進一步細分并進行比較，如將透析地點為家庭的HD與PD進行比較，結果顯示家庭HD與PD在所有透析模式里最具經濟性，且兩者成本差異不大。所有研究都計算了HD和PD的相關成本，Salonen等[9]第一次采用了不同隨訪時間的結束點，以考慮透析方式改變與腎臟移植對成本-效果比（cost effectiveness ratio，CER）的影響，通過確定觀察的不同終點，對HD與PD進行效果評估的結果也有所不同。當模型構建忽略透析模式變化和腎臟移植的影響時，持續不臥床PD（continuous ambulatory peritoneal dialysis，CAPD）患者的生存率優于HD患者（CAPD：0.72，HD：0.53，P=0.002 5）。然而，當考慮技術失敗并被當作隨訪時間的終點時，CAPD與HD之間的生存率沒有區別（CAPD：0.46，HD：0.53）。其他基礎分析結果見表3。
表3
納入研究的經濟性評價結果
2.4.2 敏感性分析結果
有12個研究[7,8,10-12,14,15,17-21]進行了單因素敏感性分析或/和概率敏感性分析。敏感性分析結果均驗證了基礎分析結果的穩健性，其中單因素敏感性分析顯示研究結果對于貼現率、治療方案成本和健康狀態效用值3個參數較為敏感。而概率敏感性分析結果顯示，PD在閾值明確的情況下是最具成本-效果優勢的方案。有5個研究[8,10,11,14,19]進行了情景模擬，大部分結果顯示PD在假設情景里都最具成本-效果優勢。其他敏感性及情景分析結果見表3。
3 討論
基于2015年我國城鎮基本醫療保險抽樣數據庫進行的研究[22]顯示，中國接受HD和PD治療患者人數僅占城鎮醫保人員的0.16%和0.02%，但消耗了整個醫保費用支出的2.08%和0.34%，費用放大效應分別為13.0倍和17.0倍，可見ESRD給患者個人、家庭和社會帶來了很大的經濟負擔。為探尋更加經濟適宜的治療方法，本研究對ESRD兩種主要替代治療方式的藥物經濟學研究進行系統評價，結果顯示，總體閾值明確的條件下，PD相比于HD在ESRD治療中更具成本-效果優勢。這主要因為PD相對醫療花費較低。在我國，進行HD治療患者的年人均中位醫療費用為8.71萬元，進行PD治療的患者為7.33萬元[22]。此外，PD作為可在家進行的透析治療方式，治療時間上較為靈活，一定程度上能夠改善患者生命質量，并降低間接醫療成本。通過敏感性分析可看出，研究結果對于貼現率、治療方案成本和健康狀態效用值這三類參數較為敏感，概率敏感性分析與情景模擬分析都驗證了結果的穩健性。
本研究的局限性：① 納入研究中來自中國的模型數據較少，而不同國家與地區針對ESRD患者人群采用的治療策略、透析手段存在差異，其經濟性分析也有一定的差異；② 不同研究具體HD及PD方式不同，PD主要以家庭自主進行透析的形式，而HD形式較多，包含以醫院為中心的HD、家庭HD等，在計算成本時交通費用、專業人員花費、娛樂時間損失計算方式不一致，可能對結果的準確性產生影響。
綜上所述，當前證據顯示，腹膜透析相對于血液透析在治療終末期腎病中具有一定的成本-效果優勢。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。
